Устойчивый рост частоты нарушений углеводного обмена с возрастом отмечается в многочисленных работах российских и зарубежных исследователей. Поскольку Российская Федерация относится к когорте стран со стареющим населением, и доля лиц пожилого возраста в структуре населения растет, в ближайшие годы среди россиян будет увеличиваться число людей с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [1–4].

СД2 считается независимым фактором риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [5], повышая вероятность ее развития на 40% [6]. По данным международного регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), включавшего 45 227 пациентов с установленным атеросклерозом или факторами риска его развития, СД в течение 4 лет наблюдения повышал риск госпитализации по поводу ХСН на 33% (9,4 против 5,9% у больных без СД, р<0,001) [7]. По данным 10 регистров больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), охватывающим 6 регионов Российской Федерации, было выявлено, что в реальной клинической практике доля лиц с сопутствующим СД2 составила в среднем 19% [8]. Для данной подгруппы мультиморбидных пациентов риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений наиболее высок, и они имеют наибольшее число показаний для назначения лекарственных препаратов, влияющих на прогноз за счет воздействия как на ССЗ, так и на СД.

В последнее десятилетие был радикально изменен подход к терапии СД2, акцент был смещен с интенсивного контроля гликемии на сердечно-сосудистую безопасность и улучшение сердечно-сосудистых и почечных исходов. Это связано в том числе и с тем, что на лидирующие позиции в качестве раннего и частого осложнения СД2 вышла ХСН [9–11][12]. Данные о кардиопротективных эффектах были получены для двух классов «сахароснижающих» препаратов: агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) и ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2), однако только последние продемонстрировали способность влиять на прогрессирование ХСН у пациентов с СД2 и сопутствующими ССЗ либо факторами их риска. Поэтому последние международные и отечественные клинические рекомендации по лечению ХСН отражают новый подход — «квадротерапию» для пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ): иНГЛТ2, бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Для пациентов с ХСН с несколько сниженной ФВ иНГЛТ2 имеют класс рекомендаций IIa, все остальные вышеперечисленные препараты — IIb с максимально ранним назначением иНГЛТ2 [2][3][11][12].

Отметим, что иНГЛТ2 прочно занимают свое место в лечении пациентов с ХСН со сниженной ФВЛЖ (менее 40%), поскольку уменьшают риск госпитализации в связи с ХСН и смерти от всех причин. Однако при рассмотрении результатов влияния исследуемой терапии на отдельные компоненты первичной конечной точки в крупных международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РКИ) видны различия между представителями класса иНГЛТ2: в EMPEROR-1reduced в группе эмпаглифлозина показано количественное снижение риска смерти от сердечно-сосудистых (ССС) причин по сравнению с плацебо на 8% при отсутствии статистической значимости (HR=0,92; 95% ДИ 0,75–1,12 [13], в то время как в исследовании DAPA-HF в группе дапаглифлозина показано снижение риска ССС на 18% по сравнению с плацебо (HR=0,782; 95% ДИ 0,69–0,98)] [14]. Согласно результатам РКИ иНГЛТ2 эмпаглифлозина и дапаглифлозина с участием пациентов с сохранной ФВЛЖ или ее начальным снижением EMPEROR-preserved и DELIVER, риск событий комбинированной первичной конечной точки (госпитализация или обращение за неотложной помощью по поводу ХСН или ССС) был ниже в группе иНГЛТ2, чем в группе плацебо. Однако у эмпаглифлозина большая эффективность отмечалась у пациентов с более низкими значениями ФВЛЖ, в то время как у дапаглифлозина эффект препарата сохранялся во всех основных подгруппах, в том числе у пациентов с ФВЛЖ выше и ниже 60% [13][14].

Таким образом, представляется целесообразным оценивать с позиций фармакоэкономики применение терапии, эффективной для более широкого круга пациентов.

Цель настоящего исследования — оценить экономическую целесообразность применения дапаглифлозина в дополнение к стандартной терапии коморбидных пациентов с ХСН и СД2.

Определение характеристик и численности целевой популяции пациентов

В качестве целевой популяции рассматривались все взрослые российские пациенты с ХСН и сопутствующим СД2, которым терапия дапаглифлозином могла бы принести пользу и показана в соответствии с показаниями к медицинскому применению и клиническими рекомендациями. Согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества, пациентам с ХСН и сопутствующим СД2 и сохраняющимися симптомами СН — несмотря на терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокаторами и АМКР — рекомендован дапаглифлозин для снижения риска ССС и госпитализаций по поводу ХСН [3]. Поэтому в рамках данного исследования рассматривается применение лекарственного препарата дапаглифлозин в дополнение к стандартной терапии в соответствии с инструкциями по медицинскому применению (10 мг 1 раз в сутки) [15].

На основании данных о численности населения на 1 января 2023 г. [16] и распространенности ХСН, составляющей в РФ 7%, согласно данным исследования ЭПОХА-Госпиталь-ХСН [17], была рассчитана популяция пациентов с ХСН в РФ, составляющая 10,25 млн пациентов. В свою очередь согласно проанализированным данным 10 регистров РЕКВАЗА и РЕГИОН, среди пациентов с ХСН средняя доля пациентов с сопутствующим СД2 составила 24% [8][18–21]. Таким образом, популяция российских пациентов с ХСН и СД2, которым показана терапия дапаглифлозином, составляет 2,46 млн человек. Расчет целевой популяции представлен в табл. 1. Из целевой популяции, согласно исследованиям [23–25], были исключены 2% пациентов с СД 1 типа (СД1) и 12% пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2. Кроме того, были исключены пациенты с функциональным классом «Нью-йоркская ассоциация сердца» (ФК NYHA I), т.к. все эти пациенты не соответствовали критериям включения в клинические исследования, доля которых, согласно данным исследования ЭПОХА-Госпиталь-ХСН, составила 22,8% [17]. Таким образом, популяция пациентов с ХСН и сопутствующим СД2, которым показана терапия дапаглифлозином, составляет 1 555 тыс. человек. Расчет целевой популяции представлен в табл. 1.

Материалы и методы

На основе объединенных данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) DAPA-HF и DELIVER была разработана модель, аналогичная Booth D и соавт. [26], позволяющая провести анализ «затраты-эффективность» при применении дапаглифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией для терапии коморбидных пациентов с ХСН и СД2 во всем спектре ФВЛЖ. Перед объединением РКИ DAPA-HF и DELIVER была проверена гетерогенность между исследованиями, чтобы убедиться в целесообразности объединения без необходимости дополнительной статистической корректировки. В рамках анализа, проведенного Jhund PS и соавт., было показано небольшое влияние гетерогенности на основной результат исследований, то есть смерть от ССС (Q=0,47; p=0,50, I2=0%) [13]. На этом основании был сделан вывод о допустимости моделирования ХСН посредством объединения клинических исследований DAPA-HF и DELIVER.

Анализ «затраты-эффективность» проводился в соответствии с Методическими рекомендациями ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата [27]. В настоящем анализе учитывались только прямые медицинские затраты, такие как затраты на лекарственную терапию, затраты на госпитализацию и обращение за неотложной медицинской помощью.

Была разработана когортная модель Маркова, в рамках которой пациент может находиться в одном из четырех состояний (Q1–Q4) в соответствии с оценкой Канзасского опросника для больных кардиомиопатией (KCCQ TSS), а также переходить в промежуточные состояния «госпитализация по причине ХСН» и «неотложное обращение за медицинской помощью по причине ХСН», либо переходить в состояния «сердечно-сосудистая смерть» и «Смерть по иным причинам» (рис. 1).

Нахождение в определенном состоянии здоровья определяется временем и вероятностями перехода между квартилями KCCQ-TSS. Переходы между различными состояниями имеют полиномиальную вероятность, которая подчиняется плоскому априорному распределению Дирихле, с использованием выборки Гиббса. В модели учитывался разный профиль, а именно более высокий риск прогрессирования заболевания у пациентов в раннем периоде лечения (первые 4 месяца) по сравнению с последующим. Исходные характеристики пациентов в модели соответствовали усредненным значениям в РКИ DAPA-HF и DELIVER. Предполагалось, что они являются репрезентативными для российской популяции. Данные исходные характеристики определяют начальное распределение состояния здоровья когорты по квартилям KCCQ-TSS, а также служат основой для скорректированных уравнений риска и уравнений выживания. При этом в модели были использованы таблицы дожития в РФ [27], в которых не учитывалась ССС. В дальнейшем на основании обобщенных линейных уравнений моделировалось наступление переходных состояний «госпитализация по причине XСН» и «неотложное обращение за медицинской помощью по причине XСН».

Моделирование смертности (как от всех причин, так и по причине ССЗ) выполнялось с применением параметрических уравнений, рассчитанных на основании экстраполяции данных скорректированных кривых выживаемости. При параметризации использовалось обобщенное гамма-распределение, которое показало наиболее достоверные результаты при оценке долгосрочной выживаемости на основе алгоритма выбора переменных с целью минимизации информационного критерия Акаике (AIC) в соответствии с рекомендациями NICE DSU TSD14 [8].

В настоящей модели рассматривались осложнения, связанные с лечением, частота которых превышала 1% от исследуемой популяции, или представляющие особый клинический интерес, а именно: острое повреждение почек (ОПП), переломы, инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и дегидратация. Дополнительно рассматривалась ампутация из-за исторически предполагаемой связи между иНГЛТ-2 и повышенным риском ампутации, хотя согласно метаанализам не зафиксировано статистически значимого увеличения риска [29]. Расчетные вероятности наступления осложнений, стратифицированные по группам лечения, представлены в табл. 2.

Расчет качества жизни целевой популяции пациентов

Количество лет качественной жизни в модели было рассчитано исходя из времени, проведенного в квартилях состояния здоровья согласно опроснику KCCQ-TSS. Для каждого цикла, в течение которого пациенты находятся в соответствующем состоянии здоровья, им присваивался весовой коэффициент полезности. Коэффициенты качества жизни для состояния здоровья были получены на основе модели линейной регрессии со смешанными эффектами с использованием ответов на анкеты EQ-5D-5L в объединенных опросниках РКИ DAPA-HF и DELIVER [26]. Аналогично были рассчитаны понижающие коэффициенты при наступлении переходного состояния (табл. 3).

При возникновении осложнения разово вычиталось значение, отражающее потерю качества жизни. Коэффициенты снижения качества жизни также брались на основе данных РКИ DAPA-HF, DELIVER [14], а также исследований Beaudet и соавт., Barry и соавт. [39][40] (табл. 4).

Расчет прямых медицинских затрат

Расчет затрат проводился в соответствии с Методическими рекомендациями по расчету затрат при проведении клинико-экономических исследований лекарственных препаратов ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России [27].

Прямые медицинские затраты рассчитывались как сумма затрат на лекарственную терапию ХСН, затрат на терапию нежелательных явлений (НЯ) и затрат на госпитализацию, а также ведение пациентов. Расчет затрат на стандартную лекарственную терапию основывался на данных регистров [18–21] о частоте назначения групп препаратов в зависимости от ФВЛЖ (табл. 5).

Основываясь на текущих клинических рекомендациях, для терапии ХСН [2] были выбраны все применяемые на данный момент препараты. Для определения курсовой стоимости лечения препаратами, зарегистрированными в Государственном реестре лекарственных средств (ГРЛС) [30], выгружались данные о предельной отпускной стоимости всех препаратов с применяемым согласно клиническим рекомендациям международным непатентованным названием (МНН) и соответствующей формой выпуска. Далее рассчитывалась медианная стоимость одной единицы действующего вещества. Исходя из наиболее распространенного, согласно данным ГРЛС, количества единиц действующего вещества в одной упаковке, рассчитывалась стоимость одной упаковки, после чего была рассчитана курсовая стоимость терапии. В случае отсутствия зарегистрированной предельной отпускной стоимости препарата аналогичные действия были проведены на основании данных продаж на сайте Аптекамос [31]. Для возможности сопоставления стоимости препаратов из цен, полученных с сайта Аптекамос, была исключена розничная надбавка согласно данным Федеральной антимонопольной службы [32] и НДС 10% (табл. 6). Препарат хинаприл был исключен из расчета, поскольку на него не удалось установить цену.

Расчет затрат проводился исходя из суточного потребления целевой дозы согласно клиническим рекомендациям. Исходя из вероятности назначения класса препаратов для терапии ХСН независимо от ФВЛЖ (табл. 6), средней стоимости года терапии, в рамках каждого класса были рассчитаны затраты на стандартную терапию, составившие 8 844,18 руб. в год, включая НДС, затраты на дапаглифлозин составили 29 028,38 руб. с НДС в год.

Расчет затрат на госпитализацию по поводу ХСН, а также купирование осложнений проводился исходя из средних нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи согласно Постановлению Правительства РФ от 29 декабря 2023 г. №2497 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2024 г. и на плановый период 2025 и 2026 гг.» [33]. В силу отсутствия данных о долях пациентов, получивших помощь в рамках определенной клинико-статистической группы (КСГ), как в дневном стационаре так и круглосуточном, в настоящем исследовании частота назначения различных КСГ в рамках одного события принималась равной (при расчете также применялись корректирующие коэффициенты 0,65 и 0,6, отражающие минимальное возможное значение базовой ставки в субъектах РФ) [33][34] (табл. 7).

Для оценки результата исследования использовалось понятие «порог готовности платить» (ПГП), которое показывает, сколько общество готово заплатить за один год сохраненной жизни с поправкой на качество. Согласно рекомендациям комиссии ВОЗ, показатель ПГП считался равным трем размерам валового внутреннего продукта (ВВП) в пересчете на душу населения [35–36]. Таким образом, порог готовности общества платить за медицинскую технологию в РФ в 2023 г. равнялся 3,14 млн руб. [36].

Дополнительно, исходя из вероятности нахождения в каждом из квартилей KCCQ-TSS, в настоящей работе было оценено на когорте в 1000 пациентов количество предотвращенных экстренных обращений по причине ХСН, госпитализаций, случаев ССС, а также случаев смерти от любой причины.

Анализ применения дапаглифлозина в дополнение к стандартной терапии пациентов с ХСН и сопутствующим СД2 независимо от ФВЛЖ по сравнению со стандартной терапией показал, что такое лечение имеет накопительный эффект: так, количество дополнительно сохраненных лет в первый год составило 0,005 года, к третьему году — 0,038, в то время как к 10-му — уже 0,193, а кроме того, применение дапаглифлозина оказывает существенное влияние на качество жизни (табл. 8).

Таким образом, были рассчитаны необходимые затраты на один сохраненный год с поправкой на качество в зависимости от продолжительности терапии (табл. 9).

Затраты на 1 сохраненный год жизни с поправкой на качество оказалась ниже ПГП, и чем длительнее была терапия, тем ниже данный показатель, что свидетельствует о клинико-экономической целесообразности назначения дапаглифлозина в составе стандартной терапии пациентов с ХСН и сопутствующим СД2 во всем спектре ФВЛЖ.

Количество предотвращенных экстренных обращений по причине ХСН, госпитализаций, случаев ССС, а также случаев смерти от любой причины в расчете на 1000 пациентов представлено в табл. 10.

Согласно Постановлению Правительства от №890, пациенты с СД обеспечиваются всеми необходимыми лекарственными препаратами в амбулаторных условиях бесплатно. Таким образом, пациентам с ХСН и сопутствующим СД2 возможно назначение дапаглифлозина в рамках льготного лекарственного обеспечения, что, исходя из ранее рассчитанной популяции в 1 554 920 пациентов (табл. 1), позволит предотвратить за 1, 3 и 10 лет 14,0 тыс., 29,5 тыс. и 38,9 тыс. случаев от СС смерти и 23,3, 59,0 и 113, 5 тыс. случаев госпитализации соответственно.

В настоящей работе проведено моделирование влияния применения дапаглифлозина дополнительно к стандартной терапии пациентов с ХСН и сопутствующим СД2 на показатели ССС, смерти от любой причины, госпитализации по причине ХСН, экстренного обращение по причине ХСН, а также проведена клинико-экономическая оценка применения данной технологии. Выполненный анализ показал, что применение дапаглифлозина в дополнение к стандартной терапии сопряжено с увеличением затрат, при этом терапия дапаглифлозином в сочетании со стандартной терапией улучшает исходы заболевания, повышая качество жизни пациентов и ее продолжительность, при этом затраты на год дополнительно сохраненной жизни с поправкой на ее качество уменьшаются с длительностью терапии.

Так, в течение первого года терапии дапаглифлозином в сочетании со стандартной терапией дополнительные затраты на 1 добавленный год жизни с поправкой на качество составили 1 923 509 руб. В то время как к 10-му году 1 дополнительно сохраненный год жизни с поправкой на качество при терапии дапаглифлозином в сочетании со стандартной терапией потребовал дополнительных затрат в размере 560 841 руб., что ниже порога готовности платить, равного трехкратному ВВП на душу населения согласно рекомендациям ВОЗ [35] и составляющему в 2023 г. 3,14 млн руб. Таким образом, применение данной технологии экономически целесообразно у пациентов с СД2 и сопутствующей ХСН.

Следует отметить, что хотя дапаглифлозин и указан в стандарте оказания медицинской помощи при ХСН [37] с достаточно высоким усредненным показателем частоты предоставления — 0,31, а также пациенты с СД2 имеют право на льготное лекарственное обеспечение [38], доступность данной терапии во многих регионах РФ является недостаточной. Обеспечение пациентов с СД2 и сопутствующей ХСН во всем спектре ФВ ЛЖ за счет средств Регионального Лекарственного Обеспечения позволит оказать существенное влияние на снижение смертности, госпитализаций и экстренных обращений по поводу ХСН, оказывая положительное влияние на достижение целевых показателей Федерального Проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями».

Результаты настоящего исследования продемонстрировали значительный потенциал применения дапаглифлозина в дополнение к стандартной терапии пациентов с ХСН и сопутствующим СД2 независимо от ФВЛЖ с целью снижения риска смерти и ухудшения течения заболевания и экономическую целесообразность применения дапаглифлозина в условиях российской системы здравоохранения. Таким образом, может быть рекомендовано более широкое применение дапаглифлозина у пациентов с сопутствующим ХСН и СД2.

Ограничения исследования

Настоящая работа имеет ряд ограничений.

Так, в работе использовались данные РКИ, которые в силу ограничений популяции, определяемых критериями включения, могут отличаться от популяции в реальной клинической практике, несмотря на проведенную адаптацию части характеристик пациентов, что в итоге может привести к некоторому смещению полученных результатов.

Некоторые результаты были получены на основании валидированной модели, аппроксимирующей данные на более коротких временных промежутках, что также может привести к различиям в полученных результатах относительно реальной клинической практики.

В исследовании были учтены только наиболее значимые затраты, такие как затраты на лекарственные препараты для терапии ХСН, затраты на купирование основных осложнений, затраты на ведение пациентов, в то время как в силу отсутствия данных не были учтены затраты на купирование ряда менее часто встречающихся осложнений, что, однако, не должно существенно повлиять на основные результаты исследования.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования, публикуется при поддержке компании ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Журавлева М.В. — концепция и дизайн исследования, написание статьи, внесение в рукопись правки с целью повышения научной ценности статьи; Марин Т.В. — дизайн исследования, анализ данных и интерпретация результатов; написание статьи и внесение в рукопись правки; Гагарина Ю.В. — дизайн исследования; анализ данных и интерпретация результатов, написание статьи и внесение в рукопись правки.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.