Оценка влияния терапии препаратом трансдермального тестостерона на гликемический контроль и качество жизни у мужчин с гипогонадизмом и СД2.

Проспективное, сравнительное (в сравнении с отсутствием конкурентного вмешательства), исследование. В исследование включено 300 мужчин в возрасте 55 [ 49; 61] лет, которые были распределены в 2 группы путем подбора пар. Критерии подбора пар: уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) (допустимая разница ± 0,5%), окружность талии (ОТ) (допустимая разница ± 2 см), вид ССТ (идентичные группы сахароснижающих препаратов). Таким образом, была сформирована первая группа исследования — мужчины, получающие как ССТ, так и препарат трансдермального тестостерона (Андрогель® гель для наружного применения 1%), и вторая группа исследования — пациенты, получающие только ССТ. Исследование завершили 147 пациентов из первой группы (трое выбыли в связи с нежелательными явлениями) и 142 мужчины из второй группы (восемь выбыли по причинам, связанным с невозможностью дальнейшего участия в исследовании, нарушением протокола, необходимостью инициации инсулинотерапии).

Критерии включения: мужской пол, возраст — 40–65 лет, установленный диагноз «СД2», установленный диагноз гипогонадизма в соответствии с клиническими рекомендациями [5][17].

Критерии невключения: гипергонадотропный или гипогонадотропный типы гипогонадизма, патогенез которых не связан с СД2; нарушения пола и развития, крипторхизм; отсутствие хотя бы одного из яичек, травмы и/или хирургические вмешательства на половых органах; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов в момент исследования или в анамнезе; алкоголизм или наркомания; противопоказания к назначению препарата трансдермального тестостерона; инсулинотерапия как в виде монотерапии, так и в комбинации с иными сахароснижающими препаратами.

Критерии исключения: нарушения протокола исследования, отказ от участия в продолжении исследования, развитие противопоказаний к продолжению терапии препаратом тестостерона, увеличение уровня HbA1c, требующее инициации инсулинотерапии.

В исследование были включены мужчины с СД2, обратившиеся за медицинской помощью в ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ. Всеми пациентами было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Период сбора материала с октября 2021 по декабрь 2023 гг. Период наблюдения — 12 месяцев.

Проводился забор крови из локтевой вены в утреннее время натощак. Проводилась коррекция ССТ мужчинам обеих групп на момент включения в исследование. Пациентам первой группы назначался трансдермальный препарат тестостерона Андрогель® (Безен Хелскеа РУС (Besins Healthcare RUS)) по 5 г (1 саше) ежедневно в утреннее время. Оценка адекватности дозы препарата проводилась путем определения уровня общего тестостерона в крови в утреннее время натощак в интервале от 2 до 4 часов с момента нанесения на кожу живота.

Оценка величины изменения HbA1c у мужчин с СД2 и гипогонадизмом на фоне применения ТЗТ в сравнении с отсутствием андрогенной терапии.

Выявление факторов, влияющих на восстановление эндогенной продукции тестостерона у мужчин с СД2 и гипогонадизмом на фоне ССТ.

Ретроспективное сравнение подгрупп пациентов второй исследовательской группы в зависимости от устранения или персистенции гипогонадизма.

Наряду с опросом и сбором анамнеза проводился анализ данных электронной карты МИС qMS (медицинская информационная системы ГНЦ ФГБУ НМИЦ эндокринологии) включенных в исследование пациентов. Проводилось анкетирование с помощью опросника симптомов андрогенного дефицита (AMS). При физикальном обследовании оценивалось состояние полового оволосения, грудных желез и наружных половых органов. Ультразвуковое исследование предстательной железы проводилось на аппарате Pro Focus 2202 (B-K Medical ApS, Denmark). Определение общего тестостерона выполнялось с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) на хроматографе Waters I-Class и масс-спектрометре Waters Xevo TQ-XS (Waters Corp., Milford, USA). Определение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) выполнялось методом иммунохемилюминисцентного анализа (ИХЛА) на автоматическом анализаторе Vitros ECi 3600 (Ortho-Clinical Diagnostics); уровня общего простатического специфического антигена (ПСА) методом ИХЛА — на автоматическом анализаторе ARCHITECT i2000 (Abbott); уровня HbA1c — методом ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на автоматическом анализаторе BIO-RAD D10; общеклинический анализ крови выполнялся на анализаторе Sysmex XN-1000 (Sysmex Corp., Япония).

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в рамках научной темы «Масс-спектрометрическая диагностика и персонализация лечения синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа» (протокол №21 от 13.10.2021), в соответствии с приказом №311 об утверждении регламента прав доступа и работы с интеллектуальной собственностью — базами данных эндокринопатий и/или со сведениями, выгружаемыми из баз данных эндокринопатий, принадлежащих ФГБУ НМИЦ эндокринологии МЗ РФ, от 12 августа 2021 г.

Принципы расчета размера выборки

Для расчета объема выборки применялся двусторонний тест. Объем выборки рассчитывался следующим образом:

Формула для расчета размера выборки:

n=2х[A+B]²/(d/SD)²,

где n — размер выборки для каждой группы, SD — стандартное отклонение, d — клинически значимый эффект, А — при уровне значимости 5% — 1,96, В — для мощности 80% — 0,84, n = 2х[ 1,96+0,84]²/(d/SD)² .

Итого, не менее 141 человека в каждой из групп. С учетом потенциального выбывания пациентов из исследования всего было включено 300 пациентов, по 150 в каждую группу.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 8.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, качественные — в виде процентов; сравнение независимых групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом χ² с поправкой Йетса или с использованием двустороннего точного критерия Фишера, а по количественным признакам — U-критерия Манна-Уитни. Сравнение зависимых групп по количественным признакам осуществлялось критерием Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При проведении множественных сравнений проводился перерасчет критерия значимости с применением поправки Бонферрони.

Исходные данные обследования пациентов представлены в табл. 1. На момент включения в исследование группы были сопоставимы по метаболическим показателям, уровню тестостерона, общего ПСА, объему простаты, гематологическим параметрам, получаемой ССТ и осложнениям СД2.

Результаты обследования пациентов в динамике представлены в табл. 2.

Как в первой, так и во второй группе изменения большинства изучаемых параметров являлись статистически значимыми, за исключением уровней ПСА, гематокрита, гемоглобина и объема предстательной железы во второй группе. При сравнении достигнутых результатов между исследуемыми группами было установлено, что пациенты, получавшие ТЗТ в сочетании с ССТ, как через 6, так и через 12 месяцев с момента включения в исследование, имели статистически значимо больший уровень общего тестостерона и меньшую выраженность симптомов андрогенного дефицита (баллы AMS). При этом уровни общего ПСА, объема предстательной железы, гематокрита и гемоглобина в первой группе являлись статистически значимо более высокими, нежели у пациентов второй группы на момент окончания исследования.

В группе мужчин, получавших только ССТ, через 12 месяцев от начала исследования у 29 (20,4%) человек отмечалось устранение гипогонадизма. При этом у большинства из них (24 человека) нормализация уровня общего тестостерона произошла в течение 6 месяцев. Результаты сравнения данных обследования пациентов в зависимости от исхода представлены в табл. 4.

Для пациентов с нормализацией выработки тестостерона была характерна статистически значимо меньшая длительность СД2, большая величина снижения ИМТ, ОТ и процента снижения массы тела от исходного по сравнению с пациентами с персистенцией гипогонадизма. При этом исходные значения ИМТ и ОТ не различались. Кроме того, пациенты с эугонадизмом характеризовались лучшими показателями гликемического контроля в динамике при отсутствии статистически значимых различий в их исходных значениях.

У трех пациентов из группы ТЗТ наблюдалось патологическое повышение уровня общего ПСА крови (более 4,0 нг/мл), в связи с чем ТЗТ была прекращена, пациенты исключены из исследования и направлены к онкоурологу. В ходе дообследования данных за рак предстательной железы ни у кого получено не было. У 11,3% мужчин на ТЗТ и 6% пациентов без терапии гипогонадизма отмечалось повышение гематокрита выше референса (>51%), р=0,151 (χ² с поправкой Йетса). Повышение гемоглобина выше референсного значения (>172 г/л) было выявлено у 8 и 1,3% мужчин на ТЗТ и без коррекции гипогонадизма соответственно, р=0,011 (двусторонний точный критерий Фишера). Повышений гематокрита и гемоглобина более 54% и 180 г/л, соответственно, не отмечено.

Для пациентов, получавших ТЗТ в сочетании с ССТ, было характерно статистически значимо более выраженное снижение уровня HbA1c (средняя разница — 0,3%), уменьшение ОТ, а также выраженности симптомов андрогенного дефицита по сравнению с ССТ без андрогенной терапии. Устранение гипогонадизма на фоне только ССТ произошло у 20,4% (95% ДИ 13,8–27,0) пациентов со статистически значимо меньшей длительностью СД2, большим снижением жировой массы тела и достижением лучшего гликемического контроля независимо от исходных значений ИМТ, ОТ, HbA1c и применяемой ССТ.

Полученные в нашем исследовании данные о статистически значимом положительном влиянии ТЗТ гипогонадизма на показатели гликемического контроля у мужчин с СД2 (величины изменения HbA1c за период наблюдения составили -1,2 [ -1,7; -0,8] и -0,9 [ -1,7; 0,1]% для пациентов на ТЗТ и контрольной группы соответственно, р<0,001) согласуются с результатами ряда наиболее крупных исследований и метаанализов, опубликованных за последнее время [2][10][13]. По данным оценки трех метаанализов, проведенной Corona G. и соавт. (2023 г.), средняя разница итоговых уровней HbA1c на фоне ТЗТ по сравнению с контрольными группами составила -0,87 [ -1,32; -0,42], -0,45 [ -0,73; -0,16] и -0,27 [ -0,474; -0,08]% (р<0,05) на выборках в 124, 596 и 889 человек соответственно [2]. В последнем метаанализе, объединившем 11 рандомизированных клинических исследований и 2 обсервационных с выборкой 2817 человек, величины изменения HbA1c составили -0,73 [ -1,07; -0,40] в группе ТЗТ и 0,16 [ -0,29; 0,60] в контрольной группе (р<0,05) со средней разницей величин изменения HbA1c -0,29 [ -0,57; -0,02] [13]. Таким образом, в наиболее крупных работах было отмечено статистически значимое положительное влияние ТЗТ на гликемический контроль. При этом в некоторых работах авторы указывают на отсутствие значимого положительного эффекта [11][12]. Так в метаанализе 2021 г., включившем объединенную выборку 345 мужчин (170 человек на ТЗТ, 175 — в контрольной группе), средняя разница итоговых уровней HbA1c между группами составила -0,27 [ -1,02; 0,48], р=0,48 [11]. Однако недостатком этого метаанализа является то, что оказавшая наибольшее влияние на полученный результат выборка из работы Hackett G. и соавт. (2014 г.) включала мужчин с исходно целевым или околоцелевым значением HbA1c [12]. При этом, по данным проведенного самими же авторами анализа в подгруппе пациентов с исходным HbA1c более 7,5%, статистически значимый положительный эффект ТЗТ на обмен углеводов был получен через 52 недели терапии [12]. Во многих публикациях исходно пациенты имели близкий к нормальному или нормальный уровень HbA1c, что ставит под сомнение возможность улучшения гликемического контроля на фоне ТЗТ [11][20][22]. Кроме того, представлены данные о том, что для достижения максимального воздействия ТЗТ на гликемический контроль необходима длительность терапии не менее 12 месяцев, в то время как в ряде работ продолжительность наблюдения составляет не более 9 месяцев [9][20][21]. Таким образом, противоречивость данных может быть связана с различными причинами, в частности с высокой гетерогенностью включенных групп пациентов (по возрасту, массе тела, продолжительности СД2, уровню НbА1с, наличию осложнений СД2, виду ТЗТ), коротким периодом наблюдения, малой статистической мощностью исследований, а также различными подходами к ССТ, оказывающей ключевое влияние на конечный результат гликемического контроля [9][21][23–25]. В нашем исследовании эти недостатки были устранены, однако статистически значимая разница величин изменения НbА1с в 0,3% между группами не достигла предполагаемой клинической значимости в 0,5%, что, скорее всего, обусловлено годичной длительностью исследования, возможно, при большей длительности воздействия ТЗТ разница была бы большей.

Объяснением положительного воздействия ТЗТ на гликемический контроль является то, что тестостерон оказывает двунаправленное действие на углеводный обмен, стимулируя выработку инсулина β-клетками через повышение чувствительности к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1), а также повышая экспрессию четырех компонентов передачи сигнала через инсулиновый рецептор (β-субъединица инсулинового рецептора (IR-β), субстрат инсулинового рецептора 1 (IRS-1), протеинкиназу B (PKB, ген AKT-2), транспортер глюкозы 4 типа (GLUT4)) в мышцах, печени и жировой ткани [8]. Кроме того, при оценке механизмов влияния тестостерона на метаболические показатели неоднократно сообщалось о его положительном влиянии на состав тела с повышением тощей массы за счет активации сателлитных клеток скелетных мышц, фактора роста фибробластов 2, снижения экспрессии супрессоров мышечного роста, миостатина, миогенного регуляторного фактора 4; липолитическим действием с уменьшением свободных жирных кислот, маркеров асептического воспаления (СРБ, ФНО-α, интерлейкин-1β) [8][24][26]. Так, по данным наиболее крупных исследований мужчин как с возрастным андрогенным дефицитом, так и с гипогонадизмом на фоне ожирения и/или СД2, ТЗТ была связана со значимым снижением содержания жира и увеличением либо сохранением мышечной массы, а также со снижением гликемии натощак и резистентности к инсулину [27][28][29]. Вышеизложенные данные литературы согласуются с полученными нами результатами о статистически значимо большем снижении ОТ, но не ИМТ, на фоне ТЗТ по сравнению с контрольной группой, что косвенно отражает потерю висцеральной жировой ткани при сохранении мышечной массы.

Еще одним преимуществом ТЗТ являлось статистически значимое уменьшение симптомов дефицита андрогенов, что сопровождалось улучшением качества жизни и в целом согласуется с результатами работ других авторов [13][30].

При оценке безопасности ТЗТ не было получено данных об объемных образованиях простаты и грудных желез, а также патологической гипергемоглобинемии, что согласуется с результатами опубликованных ранее многочисленных исследований [31–33].

Таким образом, полученные нами результаты согласуются с подавляющим большинством данных других авторов и свидетельствуют о положительном влиянии ТЗТ на выраженность висцерального ожирения и контроль гликемии без значимого повышения рисков со стороны предстательной и грудных желез, а также гемопоэза.

Несмотря на актуальность изучения влияния коррекции метаболического синдрома, в частности показателей углеводного обмена и массы тела на эндогенную продукцию тестостерона у мужчин с СД2 и ассоциированным с ним функциональным гипогонадизмом, в литературе встречается крайне ограниченное число работ, посвященных данному вопросу [15][16][34][35].

По данным нашего исследования, эффективность ССТ в отношении устранения гипогонадизма составила 20,4% (95% ДИ 13,8–27,0) через 12 месяцев лечения. Таким образом, лишь пятая часть пациентов достигла эугонадизма на фоне активной лечебной тактики и коррекции образа жизни. Это было обусловлено небольшой длительностью СД2, более выраженным снижением жировой массы тела, а также достижением лучшего контроля гликемии независимо от исходных значений ИМТ, ОТ и НbА1с, что согласуется с данными литературы. Так, по данным опубликованного ранее исследования на меньшей выборке пациентов — 71 мужчина в возрасте 50,3±3,3 лет с СД2 (HbA1c 7,7±0,6%), ожирением (ИМТ 33,7±1,7 кг/м²) и нормогонадотропным гипогонадизмом, — эффективность ССТ в отношении достижения нормального уровня общего тестостерона составила 34% через 1 год и была ассоциирована со значимым снижением массы тела [15]. Стоит отметить, что в данной работе авторы указывали на отсутствие влияния улучшения гликемического контроля самого по себе в отношении повышения эндогенной продукции тестостерона и не проводили оценку иных, потенциально ассоциированных с восстановлением эугонадизма или персистенцией гипогонадизма факторов [15].

По данным нашего исследования, не было получено статистически значимых различий в применяемой ССТ между группами пациентов с устранением или персистенцией гипогонадизма. Оценке влияния различных групп ССТ в отношении выработки тестостерона посвящено небольшое число работ (14 исследований), объединенных в систематической обзор [14]. Выводы данного обзора согласуются с нашими результатами и говорят об отсутствии значимого влияния классических сахароснижающих препаратов на выработку тестостерона, однако указывают на некоторые преимущества новых групп препаратов, в частности агонистов рецептора ГПП-1 (арГПП-1). Вероятно, за счет дополнительного влияния на массу тела, а также прямого воздействия на тестикулярные рецепторы к ГПП-1 и/или снижения уровня антиоксидантов в яичках, но данная гипотеза нуждается в дальнейшем подтверждении [36][37]. Среди наших пациентов с выраженным нарушением контроля углеводного обмена, длительным течением заболевания и множественными осложнениями СД2 эффективность ССТ в отношении нормализации уровня тестостерона оказалась низкой, что может быть связано с развитием у этих мужчин органического смешанного необратимого гипогонадизма.

Таким образом, на текущий момент мы можем говорить о том, что в отношении восстановления эугонадизма имеет значение не столько группа сахароснижающих препаратов, сколько факт значимого снижения жировой массы тела и достижения гликемического контроля независимо от их исходных значений и применяемой схемы ССТ.

Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, результативность как ССТ, так и ТЗТ в общей популяции мужчин с СД2 и гипогонадизмом может отличаться. Учитывая ассоциацию между снижением массы тела и перспективами восстановления уровня тестостерона, этот фактор будет влиять на результат лечения в других выборках в зависимости от его степени выраженности.

Комбинация трансдермальной ТЗТ и ССТ оказывает положительное влияние на гликемический контроль, что проявляется уменьшением HbA1c в большей мере, нежели при использовании только ССТ. Кроме того, нормализация уровня тестостерона приводит к уменьшению симптомов андрогенного дефицита, что сопровождается улучшением качества жизни. Устранение гипогонадизма только на фоне ССТ возможно в небольшом числе случаев (20,4% (95% ДИ 13,8–27,0)) при условии малой длительности СД2, снижения жировой массы тела и достижении целевого гликемического контроля.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Безен Хелскеа РУС (Besins Healthcare RUS).

Конфликт интересов. Р.В. Роживанов — выплата гонораров от Безен Хелскеа РУС (Besins Healthcare RUS) в 2017–2023 г. за чтение образовательных лекций, М.О. Чернова — конфликт интересов отсутствует, В.А. Иоутси — конфликт интересов отсутствует, Г.А. Мельниченко — выплата гонораров от Безен Хелскеа РУС (Besins Healthcare RUS) в 2017–2023 г. за чтение образовательных лекций, М.В. Шестакова — конфликт интересов отсутствует, Е.Р. Роживанова — конфликт интересов отсутствует, Е.Н. Андреева — конфликт интересов отсутствует, Н.Г. Мокрышева — конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов. Р.В. Роживанов — разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста; М.О. Чернова — сбор и обработка научного материала, написание текста, В.А. Иоутси — лабораторные исследования, Г.А. Мельниченко — разработка концепции исследования, редактирование текста, М.В. Шестакова — разработка концепции исследования, редактирование текста, Е.Р. Роживанова — сбор литературного материала, Е.Н. Андреева — редактирование текста, Н. Г. Мокрышева — редактирование текста.

Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.