С момента первого описания клинической картины (СД) (согласно историческим документам, в 1552 г. до н.э.) прошло более трех тысяч лет до осознания пагубного воздействия хронической глюкозурии на функцию почек и описания осложнений «сахарного мочеизнурения». На сегодняшний день не вызывает сомнения, что СД неизбежно приводит к прогрессирующему повреждению почечной паренхимы и развитию хронической болезни почек (ХБП), а диабетическая нефропатия является ведущей причиной развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) [1][2]. Данные проспективных наблюдательных исследований позволяют предположить, что развитие хронического повреждения почек в условиях гипергликемии начинается существенно раньше, чем пациенту диагностируется СД 2 типа (СД2) с неуклонным прогрессированием патологического процесса. Так, в момент постановки диагноза СД2 у 20% пациентов уже имеются признаки ХБП, через 15 лет наблюдения альбуминурия диагностируется уже у половины (52%) пациентов, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² выявляется почти у трети пациентов (28%) [3]. Распространенность ХБП при СД2 зависит от уровня диагностики и может превышать 56% [4][5]. Согласно отечественным данным, в ходе активного скрининга ХБП выявляется у 40% пациентов с СД2 [6][7]. Поскольку ХБП при СД2 ассоциирована с повышением кардиоренальных рисков и высоким уровнем смертности, не вызывает сомнений необходимость ежегодного рутинного скрининга ХБП (оценка альбуминурии и рСКФ) [8]. ХБП, особенно ее терминальная стадия, представляет собой социально-экономическое бремя для пациентов и системы здравоохранения. В связи с этим меры, направленные на профилактику, своевременное выявление и предотвращение прогрессирования этого заболевания, приобретают особую актуальность [9].

Лечение ХБП у пациентов с СД2 основано на модификации образа жизни (в частности снижении массы тела до оптимальных значений), достижении целевых значений липидного спектра и глюкозы плазмы, а также поддержании целевого артериального давления (АД). В качестве фармакологических агентов традиционно используются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА). Кроме того, в последние годы стали известны благоприятные эффекты ингибиторов натрий-глюкозных ко-транспортеров 2 типа (иНГЛТ-2), что также способствует снижению кардиоренального риска у пациентов с СД2 [10][11]. Тем не менее, остаточный риск прогрессирования ХБП и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у лиц с СД2 остается достаточно высоким, что делает необходимым поиск новых терапевтических подходов, направленных на коррекцию не задействованных ранее патофизиологических путей прогрессирования ХБП [11]. Так, известно, что у пациентов с СД2 процессы воспаления и фиброзирования в почках и сердце во многом обусловлены гиперактивацией минералкортикоидных рецепторов (МКР), что послужило основой для разработки нового класса препаратов — нестероидных антагонистов МКР (нсАМКР) [12]. В настоящее время финеренон является основным препаратом данной группы, достоверно способствующим замедлению темпов прогрессирования ХБП и снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2 за счет своего противовоспалительного и антифибротического действия. Благоприятные профили эффективности и безопасности в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) FIDELIO, FIGARO и объединенном анализе FIDELITY стали основанием для одобрения его применения с целью кардионефропротекции у пациентов с ХБП и СД2 в странах Европы, Америке, Индии, Китае, Японии и Российской Федерации [13].

Благоприятные эффекты финеренона были отмечены в последних обновлениях клинических рекомендаций эндокринологов, нефрологов и кардиологов с наивысшим уровнем доказательств, наравне с иНГЛТ-2. В отношении терапии ХБП это стало основанием для перехода от традиционного «последовательного» назначения препаратов к новой парадигме многофакторной терапии, согласно которой финеренон является обязательным компонентом кардионефропротективной терапии ХБП при СД2. Важным представляется определить потенциал и целесообразность совместного назначения финеренона с другими компонентами базовой кардионефропротективной терапии, включая иНГЛТ-2 [11–14].

В основе многофакторной терапии лежит патогенетически обоснованное воздействие на прогноз заболевания. В частности, развитию и прогрессированию ХБП у пациентов с СД2 способствуют метаболические и гемодинамические нарушения, на которые прицельно влияют иАПФ/БРА и иНГЛТ-2. Несмотря на изученные положительные свойства, препараты данных классов лишь в малой степени влияют на компоненты воспаления и фиброз, которые играют важную роль в поражении органов-мишеней при СД2 [15].

ХБП при СД2 характеризуется процессами повреждения практически во всех элементах паренхимы почек: клубочках, канальцах, интерстиции, а также в сосудистом русле. Микроскопически это проявляется нарастающей экспансией внеклеточного матрикса, гломерулосклерозом, гиалинозом сосудов, усилением интерстициального фиброза и атрофией почечных канальцев, что приводит к снижению и утрате почечных функций с развитием прогрессирующей ХБП вплоть до ТПН [16]. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах является важным физиологическим механизмом, препятствующим потере важнейшего энергетического субстрата. Известно, что НГЛТ-2, расположенные преимущественно на мембране клеток в проксимальном отделе почечных канальцев, отвечают за реабсорбцию до 80–90% глюкозы из первичной мочи. У пациентов с СД2 из-за повышения концентрации глюкозы в моче увеличивается активность НГЛТ-2, что приводит к усилению реабсорбции глюкозы совместно с натрием. При этом концентрация натрия в области macula densa (плотного пятна) снижается, что влечет за собой вазодилатацию приносящих артериол и, как следствие, клубочковую гиперфильтрацию. Влияние на данный компонент патогенеза лежит в основе действия иНГЛТ-2: за счет своего специфического действия они снижают реабсорбцию натрия и глюкозы в проксимальных канальцах. В свою очередь это приводит к снижению внутриклубочковой гипертензии и уменьшению альбуминурии [17]. Доказано, что иНГЛТ2 обладают кардиопротективным и нефропротективным эффектом; кроме того, у пациентов с рСКФ >45 мл/мин/1,73 м² назначение иНГЛТ-2 способствует кетогенезу, снижению массы тела и АД и повышению чувствительности тканей к инсулину [18][19].

В отличие от НГЛТ-2, МКР экспрессируются во многих органах и тканях, включая мезангиальные клетки почек, подоциты, эндотелиальные клетки сосудов, миелоидные клетки, кардиомиоциты и гладкомышечные клетки. Широкое рецепторное поле определяет многообразие эффектов минералкортикоидов: от регуляции водно-электролитного баланса до модулирования системного воспаления, оксидативного стресса и фиброза [20]. У пациентов с ХБП и СД2 гиперактивация МКР приводит к увеличению продукции медиаторов воспаления и фиброза — ингибитора активатора плазминогена-1, трансформирующего фактора роста-β, фибронектина, тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ и др. В почках результатом повышения активности МКР могут стать фиброз, гломерулосклероз, снижение рСКФ, протеинурия, тубулоинтерстициальные повреждения; в сердце — гипертрофия миокарда, фиброз, воспаление и оксидативный стресс; а в сосудах — эндотелиальная дисфункция, ремоделирование и повышение сосудистой жесткости. Финеренон, являясь селективным нсАМКР, способен существенно снизить выраженность данных нарушений [20]. Эффекты нсАМКР в отношении ХБП у пациентов с СД2 можно условно разделить на «ранние» и «отсроченные». «Ранние» эффекты, наблюдаемые в первые дни и недели после инициации терапии нсАМКР, обусловлены снижением экспрессии Na-каналов и Na/K-АТФазы в дистальных канальцах нефрона, в результате чего уменьшается реабсорбция Na и внутриклубочковое давление. Клинически это проявляется снижением альбуминурии и некоторым гипотензивным эффектом. Данный механизм может дополнять схожий эффект иНГЛТ-2, реализуемый в проксимальных канальцах. «Отсроченные» эффекты включают в себя снижение выраженности окислительного стресса и воспаления, а также улучшение функции эндотелия [21][22].

Кардионефропротективные эффекты терапии иНГЛТ-2 неоднократно доказаны; для финеренона также достоверно установлены положительные эффекты на течение ХБП. С учетом того, что иНГЛТ2 и нсАМКР имеют различные точки приложения в патогенезе ХБП и взаимно дополняют друг друга по своему механизму действия, их комбинированное применение может позволить получить ряд дополнительных клинических преимуществ (рис. 1) [22].

Протективный эффект применения иНГЛТ-2 и финеренона представлен в ряде клинических исследований. В частности, применение иНГЛТ-2 (канаглифлозина) в исследовании CREDENCE способствовало снижению риска комбинированной конечной точки (почечные и сердечно-сосудистые неблагоприятные события) на 30% [23]. В исследовании FIDELIO было выявлено протективное действие нсАМКР (финеренон) в отношении неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов — применение финеренона способствовало снижению риска на 18% прогрессирования ХБП и снижению на 14% риска развития сердечно-сосудистых событий [21]. Поскольку сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД2 наблюдаются чаще, чем почечные, прямое сравнение результатов данных исследований не позволяет сделать вывод о более выраженном протективном эффекте иНГЛТ-2 или финеренона — для этого необходимо оценивать препараты в исследовании с одинаковым дизайном и конечными точками. Agarwal R. с соавт. выполнили данную работу и произвели поэтапную корректировку основных отличий в дизайнах FIDELIO и CREDENCE, что позволило оценить сравнительную эффективность терапии финереноном и канаглифлозином. Исследователи выделили подгруппу пациентов FIDELIO, которые соответствовали критериям включения CREDENCE и в данной подгруппе оценили достижение кардиоренальных конечных точек (время до развития ТПН, устойчивого снижения рСКФ на ≥57%, смерти от почечных причин, смерти от сердечно-сосудистых причин). По результатам проведенного анализа, финеренон значимо снижал риск описанных конечных точек на 26% по сравнению с плацебо. Кроме того, при поправке на различия в доле пациентов с сердечной недостаточностью (7,6% в FIDELIO, 14,8% в CREDENCE) эффект финеренона в отношении снижения риска событий комбинированной кардиоренальной конечной точки составил 28%, что сопоставимо с эффектом канаглифлозина в исследовании CREDENCE — 30% по сравнению с плацебо (рис. 2) [24]. Учитывая вышесказанное, назначение комбинированной терапии равнозначными по выраженности эффектов препаратами потенциально способно значимо снизить кардиоренальные риски у пациентов с СД2 и ХБП, благодаря их влиянию на разные звенья патогенеза хронических осложнений СД2.

Впервые преимущество совместного применения финеренона и иНГЛТ-2 по сравнению с монотерапией было продемонстрировано в доклинических исследованиях. В экспериментальной работе Kolkhof P. на крысах была смоделирована типичная картина развития и прогрессирования артериальной гипертензии и эндотелиальной дисфункции с последующим повреждением органов-мишеней (включая гипертрофию левого желудочка сердца и гломерулосклероз). Все животные получали иАПФ (каптоприл). Далее крыс разделили на группы: плацебо, получавших эмпаглифлозин (3 и 10 мг/кг), финеренон (1 и 3 мг/кг) и комбинированную терапию (эмпаглифлозин 3 мг/кг + финеренон 1 мг/кг). Помимо смертности, у животных оценивали АД, выраженность протеинурии, уровень креатинина и мочевой кислоты плазмы, выраженность фибротических процессов в сердечно-сосудистой системе и почках. Согласно результатам, дозозависимый кардио- и нефропротективный эффект был выявлен и у финеренона, и у эмпаглифлозина, однако у их комбинации по сравнению с монотерапией был более выраженный эффект (рис. 3) [25]. Несмотря на то, что данные результаты были получены в доклинических условиях и еще не были подтверждены в крупных многоцентровых исследованиях на людях, они стали первым доказательством синергического действия финеренона и эмпаглифлозина.

Первым клиническим подтверждением потенциала эффективной и безопасной терапии при совместном применении финеренона и иНГЛТ-2 стали результаты III фазы исследования FIDELITY, представляющего собой объединенный анализ двух комплементарных по дизайну и методологии РКИ: FIGARO и FIDELIO [13]. В рамках данных РКИ были получены убедительные доказательства кардионефропротективных эффектов финеренона и его благоприятного профиля безопасности в широкой популяции пациентов с ХБП С1-4 и СД2 [13]. Важно отметить, что по дизайну данных РКИ все пациенты получали максимально переносимые дозы иАПФ/БРА, что позволило оценить независимые эффекты финеренона в дополнение к стандартной терапии. В свою очередь исследование FIDELITY (n=13 026) основано на том, что по протоколу FIGARO и FIDELIO назначение иНГЛТ-2 не ограничивалось: еще до рандомизации 877 пациентов (6,7%) получали иНГЛТ-2, а у 1113 (8,5%) терапия иНГЛТ-2 была инициирована в ходе исследования. Единовременную терапию иНГЛТ-2 и финеренон получали 958 пациентов (14,7%). В ходе анализа данной подгруппы оценивалась выраженность эффектов финеренона в зависимости от исходной терапии иНГЛТ-2 в отношении сердечно-сосудистых и почечных конечных точек. Период наблюдения эффектов терапии в отношении конечных точек составил 3 года. В полученных результатах прослеживался тренд к более выраженному снижению риска событий на фоне комбинированной терапии финереноном и иНГЛТ2, однако различия были статистически не значимыми, что требует дальнейшего изучения на более многочисленной группе пациентов и при более длительном наблюдении (рис. 4) [26]. Вместе с тем финеренон продемонстрировал выраженное снижение частоты сердечно-сосудистых и почечных событий независимо от исходной терапии иНГЛТ-2, что подтверждает его независимый вклад в снижение сердечно-сосудистых и почечных рисков у пациентов с ХБП и СД2. Полученные результаты позволили включить финеренон в класс болезнь-модифицирующих препаратов наряду с иНГЛТ2.

Особое значение имеют результаты, касающиеся профиля безопасности, поскольку пациенты с нарушенной функцией почек находятся в зоне высокого риска развития гиперкалиемии. В исследовании FIDELITY гиперкалиемия более 6 ммоль/л реже развивалась у пациентов, получавших комбинированную терапию финереноном и иНГЛТ-2 по сравнению с пациентами, не получавшими иНГЛТ-2. Полученные результаты позволяют сделать предположение, что комбинация иНГЛТ-2 и финеренона может способствовать минимизации рисков нежелательных явлений в ходе лечения ХБП у пациентов с СД2 [26]. В пользу безопасного совместного применения двух разных классов лекарственных препаратов говорят также результаты подгруппового анализа РКИ DAPA-CKD, согласно которому меньшая частота случаев гиперкалиемии наблюдалась у пациентов, единовременно получавших иНГЛТ-2 и стероидные АМКР [27].

Целью комбинированной болезнь-модифицирующей терапии у пациентов с СД2 и ХБП является продление качественной жизни пациента без развития сердечно-сосудистых или почечных событий. Heerspink HJL с соавт. оценивали благоприятные эффекты комбинированной терапии финереноном и иНГЛТ-2 в дополнение к стандартной терапии (иАПФ/БРА) в отношении больших почечных событий (удвоение сывороточного креатинина, ТПН, смерть от почечных причин) в популяции пациентов с ХБП и СД2. Исследователями был проведен анализ трех крупных РКИ: CREDENCE, DAPA-CKD, FIDELIO-DKD [28]. Согласно результатам анализа, комбинированная болезнь-модифицирующая терапия (финеренон+иНГЛТ-2) в дополнение к иАПФ/БРА характеризовалась дополнительным снижением риска почечных событий на 50%, ТПН на 41% (ОР=0,59; 95% ДИ 0,51–0,69), госпитализации по поводу сердечной недостаточности (ГСН) на 48% (ОР=0,52; 95% ДИ 0,44–0,63), смерти от всех причин на 25% (ОР=0,75; 95% ДИ 0,65–0,86) по сравнению со стандартной терапией иАПФ/БРА (рис. 5). Авторы подчеркивают необходимость как можно более раннего назначения комбинации финеренона и иНГЛТ-2 в связи с ее влиянием на продолжительность жизни: у пациентов в возрасте 50 лет назначение комбинированной терапии сопровождалось пролонгацией жизни на 6,7 года без больших почечных событий (95% ДИ 5,5–7,9), на 4,8 года без ТПН (95% ДИ 3,5–6,0) и на 3,1 года без ГСН (95% ДИ 2,3–3,7). Схожие преимущества при назначении комбинированной болезнь-модифицирующей терапии могут получить пациенты в условиях реальной клинической практики: назначение комбинации иНГЛТ-2+финеренон в дополнение к иАПФ/БРА у пациентов с СД2 и ХБП с рСКФ 25–75 мл/мин/1,73 м²) сопровождалось увеличением продолжительности жизни без почечных событий на 6,3 года (95% ДИ 5,2–7,3). Преимущества комбинированной терапии перед иАПФ/БРА сохранялись даже в условиях худшей приверженности [28].

Еще больший кардионефропротективный потенциал может иметь комбинация четырех классов болезнь-модифицирующей терапии (иНГЛТ-2, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) и финеренон в дополнение к иАПФ/БРА), поскольку данные группы препаратов воздействуют на разные патофизиологические звенья прогрессирования ХБП: метаболические нарушения, гемодинамические отклонения, воспаление и фиброз. Так, первичным механизмом, определяющим клинические эффекты препаратов класса иНГЛТ-2, считается их влияние на метаболические и гемодинамические нарушения, в отношении арГПП-1 на первый план выходят их метаболические эффекты, при этом в основе действия нсАМКР, помимо прочих эффектов, лежит способность подавлять не охваченные другими препаратами процессы воспаления и фиброза [29][30]. Neuen B.L. с соавт. провели анализ, который объединяет результаты 14 крупных РКИ III фазы по применению иНГЛТ-2, нсАМКР, арГПП-1 с участием более 87 тысяч пациентов с ХБП и СД2 в отношении NNT (Number Needed to Treat — число пациентов, которых необходимо лечить в течение определенного периода, чтобы избежать любого события конечной точки). В частности, в рамках данного анализа оценивали выживаемость без больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE: нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин), без прогрессирования ХБП (удвоение сывороточного креатинина, ТПН, смерть от почечных причин), без ГСН, смерти от сердечно-сосудистых причин, смерти по любой причине. Согласно полученным результатам, комбинированная терапия (иНГЛТ-2, финеренон, арГПП-1) сопровождалась снижением риска по всем конечным точкам, включая снижение риска MACE на 35%, а также повышением выживаемости пациентов без указанных событий по любой конечной точке. Полученные результаты подтверждают значимость многофакторного подхода в лечении ХБП у пациентов с СД2, основанного на синергии эффектов разных классов лекарственных препаратов [30]. Схожий многофакторный подход (квадротерапия как базовая терапия) уже давно применяется в лечении сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса и может иметь большой потенциал в лечении ХБП при СД2 [31].

Несмотря на то, что финеренон является относительно новым препаратом в лечении пациентов с СД2 и ХБП, он был одобрен к применению FDA (Food and Drug Administration) в июле 2021 г. и EMA (European Medicines Agency) в феврале 2022 г. и уже активно применяется. Понимание целесообразности раннего назначения финеренона позволяет оценивать результаты многофакторной болезнь-модифицирующей терапии у пациентов с СД2 и ХБП в реальной клинической практике, а также подтвердить их в долгосрочной перспективе [32][33][34]. Как правило, врачи назначают финеренон пациентам с ХБП и СД2 в дополнение к иАПФ/БРА, что отражает положение финеренона в актуальных клинических рекомендациях: его применение рекомендовано в дополнение к иАПФ/БРА независимо от назначения иНГЛТ2 с целью снижения сердечно-сосудистых и почечных рисков у пациентов с СД2 и ХБП с альбуминурией [34]. На конгрессе ASN 2023 (American Society of Nephrology) были представлены промежуточные результаты FINE-REAL — первого проспективного наблюдательного исследования, нацеленного на изучение эффектов применения финеренона в рутинной практике. Согласно результатам промежуточного анализа (n=504), 47% пациентов в исследовании FINE-REAL одновременно получали финеренон и иНГЛТ-2. Частота случаев гиперкалиемии в условиях реальной клинической практики была невысокой: у 21 (4,2%) пациента уровень калия был более 5,5 ммоль/л, лишь у 2 (0,4%) пациентов — более 6 ммоль/л. При этом за 7 месяцев наблюдения не отмечено ни одного случая гиперкалиемии, потребовавшего госпитализации или проведения гемодиализа. Полученные результаты соответствуют профилю безопасности, который финеренон продемонстрировал в исследовании FIDELITY [13][34].

Лекарственная терапия СД2 традиционно представляет собой поэтапное назначение последующих классов в зависимости от эффективности лечения и качества жизни пациентов. Подобный подход подразумевает наличие определенного «периода ожидания», что не всегда является оптимальным для пациентов с хроническим прогрессирующим заболеванием. В связи с этим в обновленных клинических рекомендациях подчеркивается, что многофакторная кардионефропротективная терапия, нацеленная на минимизацию рисков у пациентов с ХБП и СД2, заключается в необходимости назначения полного перечня препаратов, воздействующих на основные факторы риска и патофизиологические механизмы развития и прогрессирования осложнений СД: контроль гликемии, АД и липидного обмена, а также органы-мишени: сердце, почки и головной мозг. Таким образом, после регистрации в Европе и США финеренон последовательно был включен в обновленные клинические рекомендации с наивысшим уровнем доказательств (А) для применения с целью кардионефропротекции у пациентов с ХБП и СД2 (табл. 1). Основным принципом нефропротекции у пациентов с СД2 и ХБП в настоящее время является совокупное назначение трех классов «болезнь-модифицирующих» препаратов (иАПФ/БРА, иНГЛТ-2, финеренон) [35–41].

На основании данных клинических исследований и реальной клинической практики можно выделить ряд практических советов по инициации кардионефропротективной терапии финереноном и иНГЛТ-2 у пациентов с ХБП и СД2, получающих иАПФ/БРА. В целях минимизации рисков инициального снижения рСКФ и повышения уровня сывороточного креатинина рекомендовано [42][43]:

В данном обзоре представлены основные исследования, позволяющие оценить потенциальные преимущества комбинированной терапии двумя классами препаратов (нсАМКР (финеренон) и иНГЛТ-2) в дополнение к стандартной терапии иАПФ/БРА. ИНГЛТ-2 и финеренон имеют разные точки приложения в лечении ХБП при СД2, что может приводить к дополнительному кардионефропротективному эффекту. Результаты доклинических исследований, РКИ и данных реальной клинической практики стали основанием для смены парадигмы в лечении ХБП у пациентов с СД2. В настоящее время пациенты с СД2 и ХБП с целью кардионефропротекции должны получать комбинированную трехкомпонентную терапию, включающую иАПФ/БРА, иНГЛТ-2 и финеренон.

Конфликт интересов. Публикация подготовлена при поддержке АО «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи. Ю.А. Шутова является сотрудником АО «Байер».

Участие авторов. Халимов Ю.Ш. — разработка концепции и дизайна, проверка критически важного интеллектуального содержания, анализ и интерпретация данных, написание текста, окончательное утверждение для публикации рукописи; Семикова Г.В. — сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста; Шутова Ю.А. — сбор, анализ и интерпретация данных, коррекция текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты публикации, подразумевающей надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.