Сахарный диабет 1 типа (СД1) стал наиболее распространенной аутоиммунной патологией среди детей, что связано со значительным ростом заболеваемости во всем мире за последнее десятилетие [1]. По данным Международной федерации диабета (IDF) на 2021 г., во всем мире более чем у 1,2 млн лиц в возрасте до 20 лет был диагностирован СД1 [1]. Увеличение числа пациентов обусловлено ростом продолжительности их жизни и снижением смертности [2]. Бремя этого заболевания связано с трудностями в поддержании целевых показателей гликемии и ранней инвалидизацией пациентов из-за осложнений СД. При недостаточном контроле гликемии происходит поражение сосудов мелкого и крупного калибра жизненно важных органов, в том числе сердца и почек [3]. Также возможно развитие ургентных осложнений — диабетического кетоацидоза и гипогликемических состояний. Течение СД1 связано с ранней потерей трудоспособности и снижением качества жизни [4–5]. Средний возраст смерти пациентов с СД1 в Российской Федерации (РФ) составляет 53 года [4].

Манифестация СД1 является результатом хронического аутоиммунного повреждения β-клеток поджелудочной железы (ПЖ), которое приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности [6]. Важно отметить, что на момент клинической манифестации заболевания не функционирует от 60 до 80% β-клеток, однако часть β-клеток жизнеспособна [7].

Стандартные методы лечения СД1 основаны на применении пожизненной заместительной инсулинотерапии [8]. Несмотря на наличие современных препаратов инсулина и увеличение доли пациентов, применяющих помповую инсулинотерапию, по данным Федерального регистра СД в 2017–2022 гг. в РФ оптимальных показателей гликемического контроля достигают лишь 29% пациентов с СД1 [4]. Низкая эффективность инсулинотерапии обусловлена высокой лабильностью гликемии в условиях дисрегуляции углеводного обмена и отсутствия эндогенной секреции инсулина. Так, для оптимального гликемического контроля необходим высокий уровень вовлеченности и приверженности пациента к терапии [9].

В связи с недостаточной эффективностью инсулинотерапии у многих пациентов, актуальным является поиск принципиально иных подходов к лечению и профилактике СД1. Могут быть перспективны методики, направленные на профилактику аутоиммунного повреждения β-клеток, сохранение их жизнеспособности и секреторной активности.

В последние годы в клинических условиях у больных СД1 все чаще стали использоваться подходы, альтернативные «классической» заместительной инсулинотерапии: трансплантация β-клеток и различные стратегии сохранения резидуального пула β-клеток. Трансплантация островковых клеток ПЖ может привести к временному улучшению гликемического контроля, уменьшить риск макро- и микрососудистых осложнений СД1 и улучшить качество жизни пациента [10]. Тем не менее пациенты, получающие эту органозаместительную терапию, нуждаются в пожизненной иммуносупрессии для предотвращения рецидива иммуноопосредованной деструкции β-клеток и отторжения трансплантата [10]. Учитывая побочные эффекты постоянной иммуносупрессии, трансплантацию островковых клеток ПЖ рекомендовано выполнять пациентам, у которых уже есть показания к пересадке почки, и, следовательно, им в любом случае потребуется иммуносупрессивная терапия. Также трансплантация островковых клеток ПЖ показана в ситуациях, когда ожидаемая польза от строгого гликемического контроля превышает риски пожизненной иммуносупрессии, то есть при «лабильном» течении СД1 с частыми эпизодами диабетического кетоацидоза или тяжелых гипогликемий [10–11].

Для лечения взрослых с СД1 с частыми эпизодами тяжелых гипогликемических состояний в анамнезе в июне 2023 г. FDA был одобрен препарат аллогенного донорского трансплантата β-клеток, полученного из ПЖ доноров после смерти [12]. Это первый препарат для клеточной терапии СД1. По результатам исследований, в ходе которых была оценена эффективность и безопасность данного препарата, из 30 пациентов с СД1 у 10 была достигнута инсулинонезависимость более чем на 5 лет, у 11 — от 1 до 5 лет, у 4 — менее 1 года и у 5 пациентов инсулинонезависимость не была достигнута [13]. Главным недостатком данного вида терапии является обязательное применение иммуносупрессивных препаратов.

С момента определения гиперактивации аутоиммунитета как ключевого звена развития СД1 были исследованы различные стратегии задержки и/или прекращения разрушения β-клеток и сохранения оставшегося пула для увеличения продолжительности периода сохранной инсулиносекреторной функции ПЖ [14].

В последние 20 лет активно исследуется возможность применения моноклональных антител для профилактики или замедления развития СД1. Эффективность препаратов данной группы варьирует, что не позволяет однозначно оценить возможность их применения в клинической практике. Так, исследования по профилактике прогрессирования СД1 с использованием теплизумаба и отелизумаба (моноклональные антитела к T-клеточному рецептору-CD3) у пациентов с недавно манифестировавшим СД1 (менее 4 месяцев) продемонстрировали незначительное замедление снижения уровня С-пептида и некоторое снижение суточной потребности в инсулине. У 5% пациентов отмечены периоды инсулинонезависимости [15–16].

В последующем были осуществлены и другие воздействия на механизмы развития СД1 с применением иммуномодулирующих подходов: использование алефацепта (белок слияния LFA3-IgG1, который связывает CD2-рецепторы Т-клеток памяти) и абатацепта (белок слияния CTLA-4-IgG1, который связывает молекулы CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток) способствовало замедлению скорости снижения уровня С-пептида и снижению потребности в экзогенном инсулине по сравнению с плацебо, но ни один из пациентов не достиг полной инсулинонезависимости [17–18].

Также были попытки применения ритуксимаба (моноклональные антитела к трансмембранному антигену CD20 B-лимфоцитов) с целью лечения пациентов с недавно диагностированным СД1: несмотря на безопасность и способность замедлять снижение уровня С-пептида, существенной разницы в потребности в экзогенном инсулине по сравнению с плацебо обнаружено не было [19].

Таким образом, предупреждение разрушения β-клеток у пациентов с недавно манифестировавшим СД1 за счет воздействия на определенные регуляторные молекулы клеток иммунной системы пока не обладает достаточной эффективностью. В результате удается достичь лишь более медленного снижения уровня С-пептида и небольшого снижения суточных доз экзогенного инсулина. Фармакологическая иммуномодуляция моноклональными антителами не оказала существенного и длительного влияния на течение развившегося СД1.

В ноябре 2022 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для клинического применения у взрослых и детей старше 8 лет с целью замедления развития клинической стадии СД1 был одобрен препарат Tzield (теплизумаб) [20]. Эффективность данного препарата была подтверждена для ближайших родственников пациентов с СД1, у которых обнаруживалось не менее двух типов специфичных аутоантител (АТ-GAD — аутоантитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, ICA — аутоантитела к островковым клеткам, IAA — аутоантитела к инсулину, IA-2 — аутоантитела к тирозинфосфатазе 2, ZnT8 — аутоантитела к транспортеру цинка 8) и имелись ранние нарушения углеводного обмена: нарушенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе [21]. Важно отметить, что у пациентов на момент включения в исследование отсутствовали признаки абсолютной инсулиновой недостаточности и, следовательно, манифестация СД1. Такие пациенты представляли собой группу риска развития СД1. За 8 лет наблюдения у 50% пациентов, получавших теплизумаб, и у 22% пациентов, получавших плацебо, не произошло манифестации СД1. Среднее время до манифестации СД1 было на 32,5 месяца больше в группе пациентов, получивших курс терапии теплизумабом, в сравнении с получавшими плацебо [22]. Наиболее частыми осложнениями терапии были кожный зуд и транзиторная лимфопения [21][23].

В связи с наличием ряда преимуществ, таких как доступность доноров, минимальная потребность в иммуносупрессии, трансплантация стволовых клеток (СК) является перспективным методом терапии СД1 [24]. С одной стороны, СК могут индуцировать аутоиммунный процесс и иммунологическую реконституцию организма, с другой — могут быть источником для восстановления пула β-клеток ПЖ [25]. С этой целью на сегодняшний день чаще всего используются гемопоэтические стволовые клетки (ГСК), индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) и мезенхимальные стволовые клетки (МСК) [26].

Среди различных методик предпочтение отдается аутологичной трансплантации, где донор является одновременно и реципиентом, нежели аллогенной, где донор и реципиент различны. Это связано риском развития реакции отторжения аллогенного трансплантата и необходимостью пожизненной иммуносупрессивной терапии. Несмотря на наличие различных источников СК и развитие клеточных технологий, клиническое использование данного метода терапии все еще ограничено. Так, проблемы терапии СД1 на основе ЭСК и ИПСК связаны с неполным созреванием и функциональной недостаточностью in vitro β-клеток, их подверженностью иммунным реакциям и риском образования тератом [27]. Данные об эффективности терапии на основе МСК неоднозначны. В исследовании Carlsson PO и соавт. (2014 г.) использование МСК продемонстрировало свою безопасность и сопоставимую с плацебо эффективность в достижении гликемического контроля [28]. В исследовании Izadi M и соавт. (2022 г.) было доказано, что аутологичная трансплантация МСК безопасна и эффективна, особенно у пациентов с недавно диагностированным СД1 и частыми эпизодами гипогликемии [26]. Тем не менее, потенциальная канцерогенность МСК в долгосрочной перспективе не исключена полностью, с чем связаны опасения по поводу их клинического использования [27]. Некоторые авторы отмечают, что на сегодняшний день наиболее обнадеживающие результаты были получены при аутологичной трансплантации ГСК [27][29].

Результаты ряда исследований показали, что высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией ГСК (ВИСТ-АТГСК) является достаточно эффективным методом лечения тяжелых аутоиммунных заболеваний (АИЗ). Чаще всего процедура ВИСТ-АТГСК используется у пациентов с рассеянным склерозом, системной склеродермией, болезнью Крона, системной красной волчанкой, СД1 [30]. В результате проведения ВИСТ-АТГСК снижается активность иммунной системы против собственных β-клеток ПЖ [31]. Своевременное прекращение деструкции β-клеток обеспечивает сохранение эндокринной функции ПЖ, что позволяет достичь полной независимости от введения экзогенного инсулина на неопределенный период, таким образом развивается ремиссия СД1 [32].

По данным исследования The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), выявлено снижение риска микрососудистых осложнений у пациентов с СД1 с более высокими уровнями С-пептида и пережившим фазу «медового месяца» [33]. Можно предположить аналогичный эффект от длительного периода независимости от инсулина после ВИСТ-АТГСК, что может способствовать достижению удовлетворительного гликемического контроля и замедлению развития отдаленных осложнений. Применение ВИСТ-АТГСК может быть экономически выгоднее, чем длительное применение инсулинотерапии, использование средств контроля гликемии и дальнейшее лечение осложнений СД1 [34].

Процедура ВИСТ-АТГСК включает в себя 8 основных этапов [35].

1.Мобилизация ГСК — стимуляция выхода CD34+ (стволовых клеток) из костного мозга в периферический кровоток с целью последующего афереза. Производится с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в сочетании с циклофосфамидом (ЦФ). Эффективность мобилизации ГСК зависит от возраста пациентов и индивидуальных особенностей, включая функционирование костного мозга.

2.Лейкаферез/аферез — забор из периферической крови CD34+ клеток, осуществляемый аппаратным способом с использованием сепаратора клеток крови.

3.Криоконсервация трансплантата — хранение ГСК в жидком азоте с добавлением диметилсульфоксида (криопротектора) на время проведения кондиционирования или перерыва в лечении.

4.Режим кондиционирования (РК) — проведение высокодозной иммуносупрессивной терапии с целью деплеции (удаления) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов. РК продолжается от 4 до 7 дней и отличается по интенсивности, что определяет эффективность и безопасность лечения. Наиболее часто при АИЗ используется РК, включающий Циклофосфамид+Антитимоцитарный глобулин (ЦФ+АТГ). Однако вопрос выбора РК при СД1 остается открытым.

5.АТГСК — размораживание и инфузия аутотрансплантата (через центральный венозный катетер). В среднем процедура занимает до 30 минут. Целью переливания аутологичных ГСК является быстрое восстановление пула наивных иммунокомпетентных клеток и сокращение периода цитопении.

6.Иммунотерапия — дополнительное удаление Т-лимфоцитов, содержащихся в трансплантате. С этой целью используется АТГ, который также обладает иммуномодулирующим действием за счет увеличения экспансии Т-регуляторных лимфоцитов (T-reg), что положительно влияет на процессы иммунологической толерантности [36]. Важно отметить, что использование глюкокортикостероидов для профилактики нежелательных реакций иммунотерапии недопустимо при СД1, так как они обладают цитотоксичностью в отношении островковых клеток ПЖ [37].

7.Период цитопении — период, который характеризуется низким уровнем клеток крови, в связи с чем пациенты изолируются в палаты, оснащенные воздушными фильтрами, и получают антибактериальную, противовирусную и антимикотическую профилактику, а при необходимости — гемотрансфузионную поддержку.

8.Восстановление гемопоэза — этап достижения устойчивого гемопоэза и референтных значений содержания клеток в периферической крови, возможно дополнительное введение Г-КСФ для сокращения периода цитопении.

СД1 является органоспецифическим АИЗ с преимущественным вкладом в его развитие нарушений клеточного иммунитета. Роль аутоантител в патогенезе СД1 вторична, но важна для клинической диагностики. Все АИЗ имеют общие иммунопатологические механизмы: под воздействием триггерных факторов окружающей среды (инфекции, курение, стресс и пр.) происходит дисрегуляция иммунной системы, и реализуется генетическая предрасположенность к АИЗ [38]. При СД1 развивается селективная аутоиммунная деструкция β-клеток ПЖ цитотоксическими Т-лимфоцитами, в результате чего возникает прогрессирующая потеря β-клеток и недостаточность секреции инсулина (инсулинопения) [39].

ВИСТ-АТГСК опосредует иммунную реконституцию («перезагрузку» иммунной системы), что ведет к предотвращению прогрессирования АИЗ. Метод рассчитан на снижение или полное подавление аутоагрессии при элиминации большей части аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов за счет ВИСТ. Восстановление иммунной толерантности происходит популяцией «наивных» лимфоцитов при трансфузии аутотрансплантата (АТГСК) [40].

Таким образом, применение ВИСТ-АТГСК обосновано и потенциально эффективно в лечении СД1. Наилучший клинический прогноз наблюдается при проведении процедуры в период с достаточным количеством сохранных β-клеток ПЖ [41–42].

Возможные инфекционные, аллергические и токсические осложнения раннего периода ВИСТ-АТГСК известны, подвержены активному скринингу и лечению. Инфекционные осложнения развиваются практически во всех случаях, часто обусловлены реактивацией персистирующих в организме возбудителей и подвержены профилактике: санация очагов хронической инфекции до проведения процедуры и пребывание в условиях асептической палаты во время проведения ВИСТ-АТГСК. Инфекционные осложнения купируются с помощью антибактериальной, антимикотической и противовирусной терапии [43–44].

При иммунотерапии могут возникать аллергические реакции вплоть до сывороточной болезни, риск которых уменьшается при низкой скорости инфузии АТГ, предварительном приеме антигистаминных препаратов, парацетамола. В результате ВИСТ-АТГСК можно ожидать органные поражения: кардиотоксичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, поражение желудочно-кишечного тракта, кожи и ее придатков (алопеция) [45].

Отдаленные осложнения ВИСТ-АТГСК при АИЗ изучены недостаточно, в связи с чем важна динамическая оценка состояния здоровья пациента после трансплантации. В результате ВИСТ-АТГСК существует риск развития вторичных АИЗ. Наиболее часто (в 3–4% случаев выполнения ВИСТ-АТГСК) описывают поражение щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса). Продемонстрировано отрицательное влияние данного метода лечения на репродуктивную систему мужчин и женщин, однако снижение фертильности ассоциировано со старшим возрастом. По литературным данным, для женщин старше 45 лет риск наступления аменореи с переходом в постменопаузу составляет 65%. Для профилактики бесплодия возможно рассмотрение процедуры криоконсервации половых клеток или эмбрионов перед ВИСТ-АТГСК.

Вместе с тем безопасность ВИСТ-АТГСК продемонстрирована во многих клинических испытаниях, а летальность, ассоциированная с терапией, составляет менее 1% [46].

Европейской группой трансплантации крови и костного мозга (European Group for Blood and Marrow Transplantation — EBMT) была создана единая база данных, включающая информацию о пациентах, перенесших аутологичную и аллогенную трансплантацию ГСК. По данным Группы по лечению АИЗ в регистре Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (Autoimmune Diseases Working Party (ADWP), частота АТГСК при АИЗ с каждым годом увеличивается, в настоящее время насчитывается более 3000 аутологичных трансплантаций при различных аутоиммунных патологиях. Так как аллогенная ТГСК ассоциирована с большим числом осложнений в сравнении с аутологичной ТГСК, ее применение оправдано только когда потенциальная польза значимо превышает риск [44].

Значимые этапы разработки метода ТГСК представлены на рис. 1.

В РФ метод ВИСТ-АТГСК используется при тяжелых АИЗ с середины 90-х [47–48]. Впервые метод ВИСТ-АТГСК для лечения СД1 был применен в Бразилии в 2007 г. Voltarelli и соавт. продемонстрировали обнадеживающие результаты в ходе проспективного исследования, которые были позднее подтверждены во всем мире [49–53]. В течение последних 15 лет исследования подтверждают, что ВИСТ-АТГСК является перспективным, эффективным терапевтическим подходом в отношении достижения временной инсулинонезависимости и улучшения гликемического контроля пациента с СД1 [54–55].

В табл. 1 приведены основные результаты исследований ВИСТ-АТГСК при СД1 с различными периодами наблюдения и критериями включения пациентов. Во всех приведенных исследованиях использовался одинаковый РК: ЦФ в суммарной дозе 200 мг/кг + AТГ (кроличий) в суммарной дозе 4,5 мг/кг. Во всех исследованиях зафиксирован период ремиссии СД1, определяемый как полная инсулинонезависимость на определенный срок. Отмечено значимое снижение необходимых доз экзогенного инсулина у пациентов, не достигших полной инсулинонезависимости, и у пациентов, вернувшихся к инъекциям после прекращения ремиссии. В результате ВИСТ-АТГСК зафиксировано снижение уровня HbA1c<7% минимум на 6 месяцев, нарастание уровня С-пептида и снижение уровня антител к GAD.

В завершенных исследованиях эффективности и безопасности ВИСТ-АТГСК у больных СД1 отмечается неоднородность полученных результатов, что может быть обусловлено влиянием различных факторов: разными критериями включения пациентов и сроками наблюдения.

В исследовании 3 (E. Snarski, 2016) отмечен один летальный исход, связанный с сепсисом от синегнойной палочки [57]. Из осложнений ВИСТ-АТГСК в указанных исследованиях наиболее часто встречались бактериальные и грибковые инфекции. Так, из всех 283 пациентов, включенных в указанные исследования, пневмонии зафиксированы у 5 человек (1,8%), другие инфекционные осложнения — у 7 человек (2,5%).

В исследованиях 4 и 6–9 среднее время инсулинонезависимости было больше, чем в других исследованиях, что может быть связано с более низким средним возрастом включенных пациентов. В исследовании 5 при молодом среднем возрасте пациентов (17,5 лет) отмечен небольшой период независимости от инсулина (12 мес), что может быть обусловлено включением пациентов с большой длительностью СД1 — до 6 мес [59].

Следует отметить, что в большинстве исследований в качестве первичной конечной точки и критерия эффективности ВИСТ-АТГСК выбран период инсулинонезависимости. Но снижение дозы инсулина, снижение уровня HbA1c, лучший гликемический контроль наблюдались и после окончания периода инсулинонезависимости. Оценка вариабельности гликемии до и после ВИСТ-АТГСК в ранее выполненных исследованиях не проводилась.

Наиболее важным предиктором успешной трансплантации является высокий уровень С-пептида в крови. Диабетический кетоацидоз в анамнезе, как маркер выраженного секреторного дефицита, относится к предиктору неудачи. Высокая аутореактивность цитотоксических Т-лимфоцитов и высокий уровень фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) до проведения ВИСТ-АТГСК ассоциированы с меньшей продолжительностью ремиссии. Выявление более чем одного вида аутоантител к клеткам ПЖ в разных исследованиях оказывало разнонаправленное влияние на эффективность процедуры. Модель пациента с потенциально наибольшей пользой от ВИСТ-АТГСК: пациент с СД1, диагностированным не более чем за 6 недель до выполнения процедуры, без диабетического кетоацидоза в анамнезе, с высоким уровнем С-пептида [32].

Выявлена отрицательная корреляция возраста на момент ТГСК, а также уровня ФНО-α и периода инсулинонезависимости. Наибольший период инсулинонезависимости наблюдался у пациентов моложе 16 лет, при уровне С-пептида >1,5 нг/мл, уровне ФНО-α <3,5 пг/мл. Достоверно неизвестно влияние НLA-генотипа пациента на эффект ВИСТ-АТГСК [52]. В ряде исследований рассматривают возникновение респираторного заболевания как фактор завершения периода инсулинонезависимости. Неизученными остаются вопросы продления ремиссии, например, с помощью применения инкретинов в посттрансплантационном периоде для предотвращения рецидива СД1 [50].

В настоящее время активно изучаются принципиально новые подходы к профилактике и лечению СД1. Методика ВИСТ-АТГСК является одним из методов лечения, приводящих к временной, иногда очень длительной, ремиссии СД1. По эффективности предупреждения сосудистых осложнений у лиц с СД1 ВИСТ-АТГСК сравнима со строгим контролем гликемии, достигнутым многократными инъекциями или непрерывной подкожной инфузией инсулина, которые также имеют определенные риски и являются серьезным бременем для пациентов.

В настоящее время актуальным является определение критериев отбора пациентов для более высокой эффективности терапии и предупреждения возможных осложнений. ВИСТ-АТГСК может стать многообещающей терапевтической стратегией, позволяющей в комбинации с другими видами лечения сделать важный шаг к персонализированной терапии СД1.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансовых средств.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Черная М.Е. — концепция и дизайн обзора, написание и редактирование текста; Халимов Ю.Ш. — концепция и дизайн обзора, написание и редактирование текста; Нерсесян А.А. — сбор и обработка литературного материала, написание текста; Орловская А.Д. — обработка литературного материала, написание текста; Лискер А.В. — концепция и дизайн обзора; Полушин А.Ю. — концепция и дизайн обзора, редактирование текста; Залялов Ю.Р. — концепция и дизайн обзора; Волкова А.Р. — концепция и дизайн обзора, редактирование текста; Кулагин А.Д. — концепция и дизайн обзора.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.