IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) — иммуноопосредованное хроническое системное заболевание, характеризующееся возникновением опухолеподобных очагов в одном или нескольких органах, возникающих синхронно или метахронно, за счет фибровоспалительных изменений с гиперсекрецией иммуноглобулина G 4-го подкласса (IgG4) в тканях и/или сыворотке крови [1]. К эндокринным проявлениям IgG4-СЗ относят панкреатит с развитием сахарного диабета (СД), а также фиброзирующий тиреоидит Риделя и лимфоцитарный гипофизит. Аутоиммунный панкреатит в рамках IgG4-CЗ (АИП 1 типа) часто сопровождается поражением других таргетных органов с развитием сиаладенита, билиарного стеноза, интерстициального поражения легких, псевдоопухоли орбит, нефрита и проч. В таких случаях биопсия именно этих органов с обнаружением характерных гистологических признаков заболевания, таких как муароподобный фиброз, облитерирующие флебиты, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, позволяет верифицировать диагноз. Аналогичные гистологические изменения можно выявить и в тканях поджелудочной железы, однако ее биопсия в рутинной клинической практике при IgG4-CЗ не проводится [2]. На ранних стадиях заболевания клиническая симптоматика может отсутствовать. При прогрессировании заболевания появляются признаки холестаза, формирующегося при сдавлении поджелудочной железой холедоха, а также такие неспецифические клинические проявления, как слабая или умеренная боль в животе, общая утомляемость, потеря массы тела. У 17% пациентов заболевание может протекать бессимптомно [3]. В таких случаях поражение поджелудочной железы может быть случайной находкой при инструментальном исследовании органов брюшной полости. Для АИП 1-го типа характерно диффузное увеличение размеров поджелудочной железы с формированием «сосискообразного вида», прямоугольной формы у хвоста («признак обрезанного хвоста»). Отмечается также вовлечение главного протока железы с поражением более 1/3 его длины одним фрагментом или же в виде мультифокального поражения с чередованием участков сужения либо исчезновения протока без предшествующей дилатации или других признаков обструктивного панкреатита [4]. По лабораторным данным отмечаются признаки холестаза, повышение уровней общего белка и гаммаглобулинов, IgG4 в крови, повышение СОЭ [5].

По данным исследований, СД развивается среди 43–68% пациентов с IgG4-АИП, однако его течение умеренное, с редкой необходимостью применения инсулинотерапии. СД может быть первым и единственным проявлением АИП 1 типа [6]. В качестве препаратов первой линии для лечения АИП 1 типа используют глюкокортикостероиды (ГКС), причем в довольно высоких дозах — 0,6 мг/кг/сут. Интересно, что на фоне терапии ГКС может отмечаться «парадоксальный» эффект улучшения показателей гликемии [7]. В настоящей статье представлено описание течения СД и изменение антидиабетической терапии в течение 1,5 года у пациента, получавшего лечение IgG4-СЗ.

Пациент — мужчина европеоидной расы, 41 год, обратился в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» в октябре 2020 г. с жалобами на выраженную общую слабость, желтушность кожи, диффузный кожный зуд, чувство дискомфорта в эпигастрии, тошноту, потерю массы тела с января 2020 г. на 26 кг. С 2017 г. отмечал возникновение и нарастание общей слабости, утомляемости. В марте 2019 г. появились приступы печеночной колики, получал симптоматическую терапию. В конце 2019 г. гематологом диагностирована приобретенная гемофилия с дефицитом IX, XI, XII факторов. В связи с отсутствием специфической геморрагической клинической картины рекомендовано воздержаться от специфической терапии. Также в конце 2019 г. появилась отечность век в утренние часы. По данным компьютерной томографии (КТ) орбит от марта 2020 г. обнаружено массивное увеличение слезных желез с обеих сторон, гиперпластический полисинусит.

В мае 2020 г. на МРТ брюшной полости было выявлено объемное гиподенсное образование в поджелудочной железе с отеком парапанкреатической клетчатки, лимфаденопатия в области парапанкреатической клетчатки, множественные очаги низкой плотности в обеих почках. Значение IgG4 в крови составило 3 г/л (0,1–1,35 г/л). В августе 2020 г. обратился на заочную консультацию в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», был установлен диагноз: IgG4-СЗ (аутоиммунный панкреатит? дакриоаденит, сиалоаденит?).

В конце августа 2020 г. с клиническими проявлениями механической желтухи пациент госпитализирован в хирургический стационар по месту жительства. В связи с приобретенной гемофилией в оперативном лечении отказано.

В октябре 2020 г. выполнен ряд исследований. По данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ (ПЭТ-КТ): накопление радиофармпрепарата (18F-ФДГ) зарегистрировано в селезенке, утолщенных слезных железах, почках; тотально в увеличенной поджелудочной железе; в лимфоузлах: шейно-надключичных, ретромаммарных и подмышечных, медиастинальных (верхних паратрахеальных, преаортальном на уровне левого главного бронха, бифуркационных бронхопульмональных), ворот печени, общих и наружных подвздошных с обеих сторон. На КТ органов брюшной полости обращает на себя внимание диффузное увеличение размеров поджелудочной железы.

В рамках дифференциальной диагностики проводилось исключение лимфопролиферативного заболевания, однако в связи с нетипичной клинической картиной (выраженное, развернутое мультиорганное поражение), BCL2-негативностью, отсутствием мутаций с вовлечением локусов генов BCL6/3q27, cMYC/8q24, BCL2/18q21, отсутствием В-клеточной клональности диагноз лимфомы был исключен.

В октябре 2020 г. в связи с ухудшением состояния — выраженной общей слабостью, иктеричностью кожи, диффузным кожным зудом, чувством дискомфорта в эпигастрии, тошноты, снижением веса (на 26 кг с января 2020 г.) госпитализирован в стационар ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» для верификации диагноза и коррекции терапии. При обследовании: общий билирубин 285,5 мкмоль/л, прямой билирубин 274,51 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 214,0 ед/л, глюкоза натощак 11,7 ммоль/л (табл. 1). Иммунологический анализ крови: ревматоидный фактор — отриц., IgG4 12,5 г/л (при норме <2,01), AMA-M2, ANA screen, C-реактивный белок, C3c, C4 — норма.

Установлен диагноз IgG4-СЗ с поражением поджелудочной железы (АИП 1-го типа), слезных желез (дакриоаденит), желчных путей (дистальный стеноз холедоха), почек (по типу псевдотумора), простаты, лимфоузлов. Были проведены 1 сеанс плазмафереза, пульс-терапия метилпреднизолоном 1500 мг внутривенно капельно суммарно, инициирована терапия ритуксимабом 500 мг с удовлетворительной переносимостью. Назначен прием преднизолона 30 мг/сут. На фоне терапии было достигнуто снижение уровня билирубина. На фоне терапии ГКС у пациента было выявлено повышение уровня глюкозы до 13,5 ммоль/л, установлен диагноз СД смешанного генеза (последствие АИП, приема ГКС).

Учитывая тяжесть состояния, активный воспалительный процесс, для стартовой терапии СД выбрана инсулинотерапия: Глулизин 6 Ед 3 р/сут, Гларгин 20 Ед/сут (табл. 2). При последующих госпитализациях в октябре-ноябре проводилось повторное введение ритуксимаба 500 мг внутривенно капельно. Суммарно введено 2000 мг ритуксимаба, дважды проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном (250 мг с постепенным снижением дозы метилпреднизолона сначала до 24 мг/сут, затем 22 мг/сут в течение 1 мес). Впоследствии в качестве антидиабетической терапии в октябре 2020 г. применялись Глимепирид 4 мг/сут, Линаглиптин 5 мг/сут; в декабре 2020 г. доза метилпреднизолона снижена до 12 мг. Для коррекции гипергликемии вновь переведен на Глулизин 6 Ед 3 р/сут, Гларгин 12 Ед/сут.

В декабре 2020 г. госпитализирован в НИИР. До поступления в стационар у пациента объективно отмечалась отечность стоп, в дальнейшем — снижение пастозности. Возникновение данного состояния расценено как эффект от проводимой терапии. С декабря 2020 г. в течение нескольких недель отмечены положительная динамика отеков, а также уменьшение интенсивности желтухи, улучшение общего самочувствия.

В марте 2021 г. выполнена ПЭТ-КТ. По сравнению с ПЭТ-КТ от октября 2020 г. наблюдалась выраженная положительная динамика в виде резорбции всех ранее определяемых изменений в лимфатических узлах, слезных железах, поджелудочной железе, печени, почках, предстательной железе, семенных пузырьках, разрешения перикардиального выпота.

В марте 2021 г. госпитализирован в НИИ ревматологии для проведения планового введения ритуксимаба 500 мг, пульс-терапии метилпреднизолоном 250 мг с последующим назначением метилпреднизолона 1 мг/сут, изменение гипогликемической терапии — снижение доз инсулина — Гларгин 7 Ед 1 р/сут , Актрапид 5 Ед 2 р/сут, а в декабре 2021 г. госпитализирован вновь для проведения планового введения ритуксимаба 500 мг. Изменена терапия СД — отменен инсулин, назначен Ипраглифлозин 50 мг/сут. В настоящее время проводится терапия метформином пролонгированного действия 500 мг/сут с полным достижением индивидуальных целевых показателей гликемии. Выбор сахароснижающей терапии осуществлялся исходя из тяжести состояния пациента, а в последующем, на амбулаторном этапе, — исходя из показателей углеводного обмена и доступных для получения препаратов.

IgG4-СЗ является редким воспалительным заболеванием аутоиммунного генеза, первые описания которого указывали на наличие у пациентов именно АИП, однако в настоящее время установлено, что при IgG4-СЗ могут поражаться многие органы и ткани, что может затруднять постановку диагноза [1]. Патоморфологические изменения, характерные для АИП при IgG4-СЗ, включают плотную лимфоплазмоцитарную и эозинофильную инфильтрацию, а также облитерирующий флебит со склерозом. В одном из исследований отмечено, что чувствительность и специфичность определения уровня IgG4≥1,4 г/л при уточнении диагноза IgG4-ассоциированного АИП составляли 76 и 93% соответственно [8]. В то же время, по данным Рагимова М.Р. и соавт., повышенный уровень IgG4 выявлялся у 18% пациентов с СД1, существенно чаще, чем при СД2 (2%) [9].

В представленном случае отмечалось снижение массы тела на фоне дебюта IgG4-СЗ, что сопровождалось повышением уровня глюкозы крови и требовало дифференциальной диагностики между СД на фоне АИП и СД1. В основе дифференциальной диагностики лежит исследование уровня специфических аутоантител к β-клеткам поджелудочной железы (к глутаматдекарбоксилазе, инсулину, островковым клеткам поджелудочной железы, транспортеру цинка 8), однако данные исследования представленному пациенту не проводились в связи с положительным клиническим эффектом лечения ревматического заболевания на показатели углеводного обмена [10].

Немногочисленные данные, представленные описанием 4 клинических случаев биопсии поджелудочной железы при АИП 1 типа, показали, что СД при данном заболевании сопровождается снижением массы β-клеток и подавлением их функции цитокинами, присутствующими в тканях поджелудочной железы [11]. При этом не отмечается корреляции между уровнями IgG4 в сыворотке крови и развитием СД у пациентов с АИП 1-го типа [12].

Примечательно, что терапия ГКС вызывает не ухудшение, а улучшение показателей углеводного обмена при АИП, что обусловлено улучшением эндокринной функции поджелудочной железы на фоне уменьшения активности АИП [13]. По некоторым данным, в большинстве случаев удается восстановить эндокринную функцию поджелудочной железы [14]. По результатам более ранних исследований улучшение эндокринной функции поджелудочной железы наблюдалось у 55% пациентов с АИП 1 типа, у которых СД развился одновременно с IgG4-СЗ, и только у 36% пациентов, у которых клиническая картина СД предшествовала возникновению IgG4-СЗ. Таким образом, эффективность ГКС максимальна у пациентов с синхронным развитием АИП и СД, вероятно, именно среди этих пациентов СД в большей степени был связан с аутоиммунным поражением поджелудочной железы. При этом у ряда пациентов (до 18%) первые симптомы СД возникли только при назначении ГКС или же ГКС утяжеляли течение СД. Как правило, эти пациенты были более старшего возраста [15]. Взаимосвязь между уровнем IgG4 в сыворотке и частотой ремиссии или улучшения СД у пациентов с АИП также не была обнаружена [16].

В представленном описании клинического случая проявления острого панкреатита отмечались по данным инструментальных исследований и привели к механической желтухе. Однако по данным лабораторных исследований показатели альфа-амилазы оставались в пределах нормальных значений. Стоит отметить, что при АИП внешнесекреторная функция практически не страдает. Повышение уровня гликемии было выявлено исходно при манифестации АИП, прогрессировало на фоне инициации терапии метилпреднизолоном и ритуксимабом с тенденцией к нормализации на фоне снижения дозы таблетированного метилпреднизолона и повторяющихся введений ритуксимаба, что может говорить как о преобладании глюкокортикоидного влияния на генез гипергликемии, так и о положительном влиянии терапии IgG4-СЗ в отношении АИП.

Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Сахарный диабет».

СД, развивающийся на фоне IgG4-СЗ, может быть обусловлен как поражением эндокринной части поджелудочной железы, так и применением ГКС. В обоих случаях применение генно-инженерной биологической терапии ритуксимабом может сопровождаться улучшением показателей углеводного обмена либо за счет снижения дозы ГКС, либо на фоне регресса панкреатита. Особенности течения СД у пациентов с IgG4-СЗ требуют дальнейшего изучения с исследованием более крупных выборок пациентов.

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания по теме № 1021051402790-6 «Изучение иммунопатологии, диагностики и терапии на ранних стадиях системных ревматических заболеваний». Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Паневин Т.С. — концепция и анализ данных, написание текста; Торгашина А.В. — концепция и анализ данных, написание и правка текста; Мовсесян А.А. — анализ данных, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.