Нами проведено одноцентровое проспективное нерандомизированное исследование.

Набор пациентов проводился на базе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Хирургические вмешательства проводились в следующих учреждениях: НМИЦ эндокринологии, ФГБУ «МИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, АО «Центр эндохирургии и литотрипсии» (Москва, РФ), ЦКБ №1 — филиал НУЗ «НКЦ ОАО “РЖД”» (Москва, РФ) и ЦКБ №6 ОАО «РЖД» (Москва, РФ).

Все лабораторные и инструментальные исследования были проведены на базе лаборатории клэмп-технологий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Критерии включения:

Критерии исключения:

Включение пациентов в исследование проводилось с декабря 2016 по июль 2020 г. Обследование пациентов проводилось до июля 2021 г.

Всем пациентам проводилось бариатрическое лечение. Вид операции (продольная резекция желудка (ПРЖ), гастрошунтирование по Ру (ГШ) или билиопанкреатическое шунтирование в модификации SADI (БПШ)) был согласован между пациентом и бариатрическим хирургом. После хирургического вмешательства 1 раз в месяц в первые 3 мес, далее 1 раз в 3 мес пациенты совершали амбулаторные визиты к врачу. Период послеоперационного наблюдения пациентов составил 12 мес.

Контрольные точки, в которые проводилось обследование: до вмешательства, через 1, 3 ,6, 9 и 12 мес.

Во время визита пациенту были определены антропометрические данные, общеклинические показатели, гликированный гемоглобин, проведен гиперинсулинемический эугликемический клэмп-тест (методология описана ниже).

В контрольной точке 1 мес после вмешательства 4 пациента не смогли явиться на визит, в контрольной точке 9 мес после вмешательства 2 пациента не явились на визит.

Термин «ремиссия СД2» в раннем послеоперационном периоде (до 6 мес) условен и подразумевает нормализацию углеводного обмена (поддержание гликемии натощак в диапазоне 5,6–6,9 ммоль/л) на фоне отмены сахароснижающей терапии.

В период от 6 мес после операции наступление ремиссии СД2 диагностировалось при соблюдении следующих условий [6].

Для всех пациентов проведены антропометрическое исследование (измерение роста, веса) и сбор анамнестических данных об известной длительности ожирения, длительности СД2 и принимаемых медикаментах.

Выраженность ИР была оценена двумя способами:

Для расчета индекса HOMA-IR применялась формула, предложенная D. Matthews и соавт. в 1985 г. [7]:

,

где ИРИ — иммунореактивный инсулин, определенный натощак, глюк — глюкоза сыворотки крови, определенная натощак.

По данным различных исследований в европейских популяциях взрослых пациентов в возрасте 20−79 лет, значения индекса НОМА-IR>2,77 (80-й перцентиль) считаются отрезной точкой для установления факта ИР [8].

Гиперинсулинемический эугликемический клэмп-тест был проведен по классической методике R. DeFronzo [9]. За 48 ч до клэмп-теста пациентам был отменен прием метформина в связи с его влиянием на ИР. Последний прием любых сахароснижающих препаратов происходил не позже чем за 12 ч до клэмп-теста. Техника включала в себя внутривенное введение инсулина [инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный)] с постоянной скоростью для достижения достаточного уровня гиперинсулинемии (100 мкЕд/мл) и подавления собственной секреции инсулина поджелудочной железой и глюкозы печенью. Одновременно внутривенно вводился 20% раствор глюкозы (точность введения глюкозы обеспечивалась волюметрическим инфузионным насосом Infusomat fmS; B. Braun, Германия), и с помощью изменения ее скорости поддерживался нормальный уровень гликемии. Скорость инфузии инсулина (точность введения инсулина обеспечивалась инфузионной системой Perfusor compact; B. Braun, Германия) составляла 1 мЕд/кг в минуту. Измерение гликемии проводилось каждые 5−10 мин с помощью госпитального глюкометра OneTouch Verio Pro+ (LifeScan, Швейцария). Для устранения влияния гипергликемии на утилизацию глюкозы использовался нормогликемический вариант клэмп-теста, целевые значения гликемии были выбраны от 5,1 до 5,6 ммоль/л. При снижении гликемии скорость введения глюкозы увеличивалась, при повышении — снижалась. Примерно через 120−180 мин достигалось динамическое равновесие, т.е. скорость введения глюкозы была равна скорости ее поглощения тканями. После удержания динамического равновесия в течение 30−40 мин инфузию инсулина останавливали, затем скорость инфузии раствора глюкозы увеличивали до достижения глюкозы крови 9−10 ммоль/л с целью предотвращения гипогликемии.

Выражением ИР, определенной с помощью клэмп-теста, служит М-индекс, рассчитываемый как среднее арифметическое из 6−8 дискретных значений скорости инфузии глюкозы в течение 30−40 мин равновесного состояния, деленное на массу тела за 1 мин. Таким образом, М-индекс отражает количество поглощаемой глюкозы 1 кг тела пациента в минуту (мг/кг в минуту). Градациями степени тяжести ИР по данным М-индекса были приняты следующие значения: ≤2 — тяжелая, >2−4 — средняя; >4−6 — легкая степень, >6 — нет ИР [10].

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России (выписка из протокола № 16 от 12 октября 2016). Все пациенты, включенные в исследование, подписывали информированное согласие.

Статистическую обработку данных выполняли в программах IBM SPSS Statistics v.23.0 (IBM, USA, 2015), MedCalc Statistical Software version 19.0.7 (MedCalc Software bvba, Belgium, 2019).

Распределения количественных признаков представлены в виде медиан и межквартильного интервала (1 и 3 квартили) — Me [Q1; Q3]. Качественные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. При анализе зависимых выборок был использован ранговый дисперсионный анализ Фридмана. U-критерий Манна–Уитни был применен для сравнения количественных данных двух независимых выборок.

В качестве предикторов ремиссии СД2 у пациентов были выбраны параметры, показавшие статистически значимые отличия при одномерном анализе. Оптимальные пороговые значения для количественных параметров оценивали с помощью расчета операционной кривой теста (ROC) и критерия Юдена.

Статистически значимым признавали уровень ошибки первого рода менее 5% (p<0,05). Для коррекции проблемы множественных сравнений применялась поправка Бонферрони, после чего значения р в диапазоне между рассчитанным и 0,05 интерпретировались как статистическая тенденция.

Всего в исследование были включены 42 пациента с СД2 и ожирением, из которых 13 пациентам (31%) было проведено БПШ, 13 пациентам (31%) — ГШ и 16 пациентам (38%) — ПРЖ.

Антропометрические параметры пациентов представлены в табл. 1.

До проведения операции у 11 (26,2%) пациентов в качестве сахароснижающей терапии была монотерапия, у 19 (45,2%) — двойная комбинация препаратов, у 12 (28,6%) — тройная комбинация.

Изменение индекса массы тела, окружности талии

Снижение ИМТ было значимо на протяжении всего периода наблюдения. Динамика снижения массы тела представлена на рис. 1. Наиболее выраженное снижение массы тела наблюдалось в течение 1-го месяца наблюдения (медиана изменения ИМТ — 4,9 кг/м²).

Динамика значений ОТ после БО отражена в табл. 2.

Изменение параметров углеводного обмена, сахароснижающей терапии

Наиболее значимые изменения углеводного обмена произошли за первые 6 мес наблюдения. Именно за первые полгода медианы гликемии натощак и гликированного гемоглобина снизились наиболее значимо (табл. 3), при этом за этот срок 73,8% пациентов достигли «ремиссии СД2». Всего за весь период наблюдения ремиссии СД2 достигли 83,3% включенных в исследование пациентов (табл. 4).

Изменения схемы сахароснижающей терапии отражены в табл. 5 и 6.

Изменение показателей инсулинорезистентности

За период наблюдения после проведения БО уровень ИР значимо снизился как по данным HOMA-IR (этот показатель снижается в условиях снижения степени ИР), так и М-индекса (этот показатель повышается в условиях снижения степени ИР). Изменение значений HOMA-IR и М-индекса в периоде 12 мес после БО происходило различно. Показатель HOMA-IR значимо снизился в течение 1-го месяца, через 3 мес значения HOMA-IR вышли на плато. М-индекс повысился к 3-му месяцу и не изменился после 6-го месяца наблюдения (рис. 2).

Предикторы ранней ремиссии сахарного диабета 2 типа через 1 месяц после операции

Предикторами, показавшими статистически значимое различие между группами пациентов, достигших и не достигших «ремиссии СД2» через 1 мес после проведения операций, были значение М-индекса до операции, а также длительность СД. Иные исследуемые показатели, в том числе индекс HOMA-IR, не являлись предикторами ранней ремиссии СД2.

Параметр длительности СД до операции после применения поправки Бонферрони показал лишь тенденцию к статистической значимости, в связи с чем анализ характеристических кривых (ROC-анализ) был проведен для исходного значения М-индекса (рис. 3).

С помощью критерия Юдена был определен оптимальный порог отсечения значения М-индекса, который составил 1,876 мг/кг/мин.

Данная находка позволяет говорить о том, что значения М-индекса больше 1,876 могут быть использованы для прогнозирования наступления ранней (в течение 1 мес) ремиссии СД2. Чувствительность метода 100% (95% ДИ 59,0–100,0), специфичность 77,14% (95% ДИ 59,86–89,6).

Предикторы ремиссии сахарного диабета 2 типа через год после операции

Предикторами, показавшими статистически значимое различие между группами пациентов, достигших и не достигших ремиссии СД2 через год после проведения операций, были значение М-индекса до операции, а также исходный уровень гликированного гемоглобина. Однако после применения поправки Бонферрони данные параметры показали тенденцию к статистической значимости, в связи с чем логистическая модель предсказания построена не была.

По результатам нашего исследования у пациентов отмечалось значимое снижение ИМТ и улучшение чувствительности к инсулину после проведения БО. В 83,3% случаев через 12 мес после вмешательства была достигнута ремиссия СД2. Выявлено, что уровень ИР, оцененный по М-индексу, до БО может определять возможность наступления ремиссии СД2. В частности, значение М-индекса до БО>1,876 мг/кг/мин связано с развитием ранней ремиссии СД2 после проведения БО.

Как было сказано ранее, существует несколько моделей прогнозирования ремиссии СД2 после проведения БО.

Шкала DiaRem была предложена С. Still и соавт. на основе ретроспективного обзора 690 пациентов с СД2, которым было проведено ГШ [3]. После ГШ, по данным исследования, 63% пациентов достигли ремиссии. Были проанализированы 259 переменных для разработки прогностической модели. Обнаружено, что пациенты, которые получали инсулинотерапию, после оперативного вмешательства реже достигали ремиссии СД2 в 7,25 раза. Данный показатель был наиболее значимым для прогнозирования ремиссии. Кроме того, возраст пациента, уровень гликированного гемоглобина, а также класс принимаемых сахароснижающих препаратов выступили независимыми предикторами нормализации углеводного обмена после БО. На основании полученных результатов была представлена модель, где каждому параметру было присвоено определенное количество баллов. Сумма набранных баллов определила вероятность наступления ремиссии после БО. Чем выше сумма набранных баллов, тем менее вероятна ремиссия. Данная модель была проверена и подтверждена в нескольких исследованиях.

В 2017 г. J. Aron-Wisnewsky и соавт. [11] была представлена обновленная версия DiaRem — advanced DiaRem. Изменения коснулись практически всех пунктов, дополнительно были включены такие параметры, как количество принимаемых сахароснижающих препаратов и длительность СД.

Через год D. Dicker и соавт. сравнили 2 шкалы в предсказании ремиссии СД2 у пациентов через 5 лет после ГШ и ПРЖ. Исследование показало, что ad-DiaRem лучше прогнозирует ремиссию СД2 у пациентов после ГШ по сравнению с DiaRem и не отличается в прогнозировании ремиссии у пациентов после ПРЖ [12].

Шкала ABCD была представлена в 2013 г. W.-J. Lee и соавт. [4]. Были определены 4 фактора ремиссии: возраст (А), исходный ИМТ (В), уровень С-пептида (С) и длительность диабета (D). В настоящее время большее распространение получила модифицированная шкала 2015 г. [13]. Следует обратить внимание, что при разработке шкалы ABCD в исследование были включены пациенты монголоидной расы, в связи с чем экстраполяция данной модели на европеоидов может быть затруднена.

В 2017 г. А. Aminian и соавт. представили прогностическую модель IMS, целью которой являлось персонализировать выбор операции для достижения лучшего гликемического контроля после БО. Были проанализированы данные 659 пациентов с СД2, которым проведены ГШ или ПРЖ более 5 лет назад. В модель вошли такие параметры, как количество сахароснижающих препаратов, наличие инсулинотерапии, длительность СД, уровень гликированного гемоглобина. В зависимости от полученного балла авторы рекомендовали ту или иную операцию [5].

К настоящему времени проведено несколько исследований [14–17], сравнивающих прогностическую мощность трех шкал, однако общего консенсуса в использовании той или иной модели не достигнуто.

Следует отметить, что фактор выраженности ИР до проведения операции как по индексу HOMA-IR, так и по расчетам клэмп-теста не входит ни в одну из моделей предикции ремиссии СД2 [17]. В нашем исследовании не получена связь между уровнем ИР до операции и наступлением ремиссии СД2 через 12 мес, вероятно, в связи с высоким процентом наступления ремиссии СД2 — 83,3% (группа достигших ремиссии СД2 через год была достаточно разнородна по уровню ИР до операции). Важной позицией нашей работы является определение значения М-индекса, выше которого вероятна нормализация углеводного обмена у пациентов с СД2 через 1 мес после проведения БО — 1,876 мг/кг/мин. Мы считаем, что установленная нами корреляция начального уровня ИР и возможности ремиссии в 1-й месяц поможет с большей точностью прогнозировать изменение в сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 после БО.

По обеим методикам определения ИР мы увидели снижение ИР в течение года, однако скорость динамики разнилась. По данным клэмп-теста уровень ИР в 1-й месяц после операции не изменился, затем постепенно снижался, достиг минимума через 6 мес после операции, оставаясь стабильным и через 12 мес после операции. Напротив, при анализе степени ИР по индексу НОМA-IR наибольшее снижение уровня ИР произошло именно в 1-й месяц, снижение продолжилось вплоть до 3-го месяца после операции, после чего уровень ИР стабилизировался, в дальнейшим находясь примерно на одном уровне.

Улучшение ИР после БО не вызывает сомнений [18]. Возникает вопрос, почему же скорость изменения ИР при использовании двух методов разнится? Учитывая, что HOMA-IR — математическая модель, которая зависит от концентрации глюкозы крови и инсулина натощак, мы увидели отражение существенных изменений, происходящих с уровнем этих двух показателей в первые 3 мес после операции. Именно за этот период медиана гликемии натощак опустилась до нормальных значений (5,88 ммоль/л) и значимо снизилась концентрация инсулина натощак с 25,1 до 10,7 мкЕд/мл. Более того, значимые изменения в уровне гликемии натощак и концентрации инсулина произошли уже в течение 1-го месяца после операции. Однако индекс ИР по клэмп-тесту в течение 1-го месяца после операции значимо не изменился. Вероятно, краткосрочные метаболические эффекты БО могут улучшить гомеостаз глюкозы, однако их недостаточно для улучшения периферической утилизации глюкозы тканями.

В литературе по данному вопросу получены противоречивые результаты. В исследовании G.M. Campos и соавт. [19] получены данные, схожие с нашими, — уровень ИР в первые 2 нед после проведения ГШ по данным HOMA-IR значимо снизился, при этом по данным клэмп-теста не изменился. L. Zhao и соавт. описали значимое снижение ИР через 3 мес после БО как по данным М-индекса, так и по индексу HOMA-IR [20].

В работе S.R. Kashyap и соавт. [21] в группе пациентов с рестриктивным типом операции значение М-индекса значимо не изменилось в течение первых 4 нед после операции, тогда как после ГШ М-индекс значимо увеличился.

В нашей работе понятие «ремиссия СД2» в первые 6 мес после операции было условным и подразумевало нормализацию уровня гликемии натощак без сахароснижающей терапии. После 6 мес мы могли ориентироваться также на параметр гликированного гемоглобина.

В контрольных точках 1 и 9 мес после БО у части пациентов некоторые данные были сообщены заочно, что могло привести к определенному смещению результатов, однако, по нашему мнению, представленные данные адекватно отражали происходящие метаболические изменения и не могли значимо повлиять на итоговые результаты.

В настоящей работе показано, что оценка ИР по клэмп-тесту до проведения БО может быть использована для предсказания нормализации углеводного обмена в ранние сроки после вмешательства при значении М-индекса >1,876 мг/кг/мин. Дополнительные проспективные исследования требуются для верификации установленного предиктивного значения М-индекса.

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект № 22-15-00365 «Динамика гормонально-метаболических факторов, маркеров “метаболической памяти” и фенотипических особенностей зрелых и прогениторных клеток жировой ткани на фоне постбариатрической ремиссии сахарного диабета 2 типа»).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Шестакова М.В. — концепция и дизайн статьи, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Скляник И.А. — наблюдение пациентов, проведение гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста, анализ литературы, статистическая обработка материала, написание статьи, утверждение итогового варианта текста рукописи; Шестакова Е.А., Гаврилова А.О., Паневина А.C. — наблюдение пациентов, анализ литературы, редактирование текста рукописи, утверждение итогового варианта текста рукописи; Юрасов А.В., Яшков Ю.И., Синеокая М.С., Евдошенко В.В., Феденко В.В., Бордан Н.C. — хирургическое лечение пациентов, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи.