В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) среди пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) было показано, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) снижают частоту ССЗ и смертность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [1–6]. В обсервационных исследованиях, проведенных в реальной клинической практике, также было показано профилактическое действие иНГЛТ-2 на различные сердечно-сосудистые события по сравнению с другими сахароснижающими препаратами у пациентов с имеющимся ССЗ и без него [7–9]. Более того, в популяционном обсервационном исследовании в Корее пожилых пациентов с СД2 иНГЛТ-2 были значимо связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых событий по сравнению с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) у пациентов с ССЗ в анамнезе и у лиц в возрасте <75 лет, но не у лиц без ССЗ в анамнезе [10]. Напротив, в других обсервационных исследованиях, включая анализ японских пациентов, значимое снижение риска различных сердечно-сосудистых событий наблюдалось при применении иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 только у пациентов без имеющихся в настоящее время ССЗ и почечных заболеваний [11–13]. Таким образом, несмотря на эти новые данные, кардиопротекторные преимущества иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 с ССЗ и без них остаются спорными.

В Японии иНГЛТ-2 в настоящее время рекомендуются только для пациентов с СД2 с сердечной недостаточностью (СН) или высоким риском СН [14], и выбор лечения зависит от решения врача [15]; иДПП-4 являются наиболее часто назначаемыми антидиабетическими препаратами [16], хотя они и не показали кардиопротекторных преимуществ при СД2 [14]. Таким образом, дальнейшие исследования, изучающие связь между использованием иНГЛТ-2 и ССЗ, оцениваемую с помощью другой методологии у реальных японских пациентов с СД2, могут дать лучшее представление о роли иНГЛТ-2 в лечении последнего, что может затем помочь врачам в выборе подходящих препаратов для пациентов.

Используя модель пропорциональных рисков Кокса с обратным взвешиванием вероятностей, мы проанализировали реальные данные из японской административной базы данных, чтобы оценить риск различных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2, которые впервые начали принимать иНГЛТ-2, по сравнению с иДПП-4. Мы также сравнили кардиопротекторные эффекты иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 среди пациентов с ССЗ и без них.

Источник данных

Было проведено ретроспективное когортное исследование с использованием реальных данных из базы данных Medical Data Vision Co., Ltd. (MDV) в Японии. MDV представляет собой административную базу данных больниц неотложной помощи в Японии, которые используют комбинированную систему диагностики [17]. Данные о заявках в системе медицинского страхования в этой базе обезличены и содержат только характеристики пациентов (например, возраст и пол) и информацию о заболевании (например, диагноз, лекарственные средства и процедуры). По состоянию на март 2020 г. база данных MDV содержала сведения о более чем 30 млн пациентов из 399 больниц с комбинированной системой диагностики. Этическое одобрение и информированное согласие не требовались, поскольку использовались обезличенные данные.

Участники исследования

В Японии иДПП-4 и иНГЛТ-2 были впервые одобрены для клинического применения в 2009 и 2014 гг. соответственно [18][19]. В настоящее исследование, проведенное в период с 1 января 2015 г. по 30 апреля 2020 г. (рис. Д1), были включены пациенты в возрасте ≥20 лет, которым впервые был назначен иНГЛТ-2 или иДПП-4 1 января 2015 г. или позже (коды препаратов см. в табл. Д1). Поскольку устройство базы данных MDV не позволяет нам напрямую идентифицировать пациентов, которым недавно были назначены эти препараты, в качестве суррогата для определения «новых пользователей» был установлен «период вымывания в течение 1 года». Пациенты исключались из исследования, если у них было что-либо из следующего: записи о назначении иНГЛТ-2 или иДПП-4, в том числе в комбинированном препарате с фиксированной дозой, в течение предындексного периода (от 1 года до 1 дня до индексной даты); одновременные записи о назначении как иНГЛТ-2, так и иДПП-4 или комбинированного препарата с фиксированной дозой, содержащей как иНГЛТ-2, так и иДПП-4, на индексную дату; диагноз сахарного диабета 1 типа (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр [МКБ-10], код E10.x) на индексную дату или ранее; диагноз гестационного диабета (код МКБ-10 O24.x) в предындексный период или на индексную дату; или в течение 60 дней до нее. гСН определялась как сердечная недостаточность (СН) (код ICD-10 I50), диагностированная врачом и требующая госпитализации.

Итоговые показатели

Основной конечной точкой была первая запись о гСН после индексной даты; частоту гСН сравнивали между группами лечения у всех пациентов с СД2 и у пациентов, стратифицированных по анамнезу ССЗ (с анамнезом ССЗ и без него). Дополнительными конечными точками были первая запись о смерти от всех причин (определяемая как любая смерть, произошедшая в больнице), сочетании гСН или смерти от всех причин, госпитализации по поводу инфаркта миокарда (ИМ; коды МКБ-10, содержащие I21) и по поводу инсульта (коды МКБ-10, содержащие I60–I64) после индексной даты. Частоту этих сердечно-сосудистых событий сравнивали между группами лечения в полной когорте, а также у пациентов с ССЗ и без них. Считалось, что пациенты имели ССЗ в анамнезе, если у них было одно или несколько из следующих состояний и/или процедур: ИМ, СН, нестабильная стенокардия, инсульт, фибрилляция предсердий и/или окклюзия периферических артерий, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование (табл. Д2).

Статистический анализ

Исходные характеристики пациентов, включая возраст, пол, индекс массы тела, индекс коморбидности Чарлсона, адаптированный индекс тяжести осложнений диабета [20], сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные средства из данных, доступных на индексную дату или в период до нее, были обобщены по группам лечения (иНГЛТ-2 или иДПП-4) и по группам лечения, стратифицированным по времени гСН от индексной даты (стратификация задним числом: <30 и ≥30 сут). Коды для переменных, используемых для расчета индекса коморбидности Чарлсона и адаптированного индекса тяжести осложнений диабета, показаны в табл. Д3 и Д4. Взвешенные характеристики пациентов были рассчитаны с использованием метода обратного взвешивания вероятностей, который был оценен с использованием логистической регрессии. Для оценки степени баланса между группами лечения использовалась стандартизированная средняя разница; если она превышала 0,1 между группами лечения, это считалось ковариативным дисбалансом. Категориальные переменные представлены с использованием частот и процентов; непрерывные переменные представлены с использованием среднего значения (стандартное отклонение [SD]) и медианы (межквартильный интервал [МКИ]; первый квартиль [Q1] и третий квартиль [Q3]). Где это необходимо, были исчислены недостающие данные; для недостающих значений индекса массы тела применялось однократное исчисление среднего значения в каждой страте, созданной по полу, возрасту и группе лечения. Приверженность лечению, определяемая как время от исходной даты до прекращения лечения, суммировалась с использованием среднего значения (SD) и медианы [Q1; Q3] и оценивалась по льготному периоду в 60 дней. Таким образом, считалось, что пациенты прекратили лечение, если период между датой предыдущего назначения плюс дневной запас препарата и текущим назначением составлял >60 сут или если пациент переключился на препарат сравнения или добавил его. Однако если этот период составлял ≤60 сут, пациенты считались продолжающими лечение. Как для основных, так и для дополнительных показателей примерный уровень заболеваемости на 1000 человеко-лет для каждого интересующего сердечно-сосудистого события (гСН, смерть от всех причин, сочетание гСН или смерти от всех причин, ИМ и инсульта) рассчитывался путем деления числа произошедших сердечно-сосудистых событий после индексной даты на общее время от индексной даты до конца наблюдения, определяемого как дата, когда произошло любое из следующих событий: конец периода данных; первое основное событие после индексной даты; прекращение лечения. Для сравнения риска сердечно-сосудистых событий между группами лечения были рассчитаны отношения рисков (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ) с использованием модели Кокса с обратным взвешиванием вероятностей. Для оценки времени от начала лечения до возникновения сердечно-сосудистых событий проводился взвешенный анализ Каплана–Мейера с использованием оценочного обратного взвешивания вероятностей на исходном уровне. Пациенты подвергались цензуре, если они переходили с иНГЛТ-2 на иДПП-4 или наоборот; анализ данных проводился до цензурирования. Были проведены анализы чувствительности для примерного уровня заболеваемости и ОР для гСН. Для ОР сердечно-сосудистых событий был проведен апостериорный анализ подгрупп с использованием возраста пациента (<75 и ≥75 лет). Все анализы проводились для полной когорты и подгрупп с ССЗ с использованием программного обеспечения SAS Studio 3.8 (Basic Edition; SAS Institute, Кэри, Северная Каролина, США).

Участники исследования

В исследование были включены 625 739 пациентов с СД2, которые соответствовали критериям отбора в течение периода исследования и не имели записей после смерти (рис. 1). Из них 57 070 пациентов (9,1%) впервые получали иНГЛТ-2, а 568 669 пациентов (90,9%) — иДПП-4. Среди принимавших иНГЛТ-2 23 015 пациентов (40,3%) имели ССЗ в анамнезе, а 34 055 пациентов (59,7%) — нет. Среди принимавших иДПП-4 237 923 пациента (41,8%) имели ССЗ в анамнезе, а 330 746 (58,2%) — нет. После корректировки с обратным взвешиванием вероятностей полная когорта включала 623 705 пациентов: 53 772 впервые начали принимать иНГЛТ-2 (с ССЗ в анамнезе: n=21 651; без ССЗ в анамнезе: n=33 159) и 569 933 впервые начали прием иДПП-4 (с ССЗ в анамнезе: n=238 574; без ССЗ в анамнезе: n=330 996).

Демографические и исходные клинические характеристики пациентов

Взвешенные демографические и исходные клинические характеристики пациентов в целом были сходными между группами иНГЛТ-2 и иДПП-4 в полной когорте и в подгруппах ССЗ (табл. 1). В полной когорте средний возраст пациентов в группах иНГЛТ-2 и иДПП-4 составил 69,4 года (SD 12,4 года) и 70,2 года (SD 13,0 лет) соответственно; >60% пациентов были мужчинами. Уровни гликированного гемоглобина (HbA1c) были выше в группе иНГЛТ-2 по сравнению с группой иДПП-4 в полной когорте и в подгруппах ССЗ. Тем не менее этот показатель не использовался для оценки с обратным взвешиванием вероятностей, потому что базовые записи пациентов о HbA1c были ограничены. Наиболее распространенными препаратами классов иНГЛТ-2 и иДПП-4 были эмпаглифлозин (32,3%) и ситаглиптин (38,2%) соответственно (табл. Д5).

Приверженность лечению

Среднее время от индексной даты до прекращения лечения было в целом одинаковым или немного больше у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (табл. Д6).

Примерная частота интересующих ССЗ

В полной когорте пациенты, получавшие иНГЛТ-2, имели более низкую общую частоту гСН по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4 (иНГЛТ-2: 10,97 на 1000 человеко-лет; иДПП-4: 15,26 на 1000 человеко-лет; табл. 2). Аналогично примерная частота гСН была численно ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, чем у пациентов, получавших иДПП-4, среди пациентов без ССЗ в анамнезе (1,42 против 5,18 на 1000 человеко-лет), но была одинаковой среди пациентов с ССЗ в анамнезе (26,21 против 28,72 на 1000 человеко-лет). Кроме того, общая частота смерти от всех причин, сочетания гСН и/или смерти от всех причин и госпитализации по поводу инсульта также была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ. Однако общая частота госпитализации по поводу ИМ была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, только среди пациентов без ССЗ в анамнезе; аналогично примерная частота между группами лечения наблюдалась в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ.

Снижение риска гСН

Модель Кокса с обратным взвешиванием вероятностей показала, что было значительное снижение риска гСН у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, среди пациентов без ССЗ в анамнезе (ОР 0,507; 95% ДИ 0,283–0,907), но не во всей когорте (ОР 0,936; 95% ДИ 0,765–1,146) или среди пациентов с ССЗ в анамнезе (ОР 0,978; 95% ДИ 0,707–1,353; рис. 2). В трех анализах чувствительности с обратным взвешиванием вероятностей ОР для гСН в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ наблюдались последовательные результаты (табл. 7).

В анализе Каплана–Мейера взвешенная кумулятивная частота гСН оказалась выше у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, примерно до 60 сут после начала лечения для всей когорты и среди пациентов с ССЗ в анамнезе (рис. 3 A, B; табл. Д8 и Д9). Среди пациентов без ССЗ в анамнезе взвешенная кумулятивная частота гСН, как правило, была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, чем у пациентов, получавших иДПП-4, почти во всех временных точках, начиная с 90-х суток после начала лечения (рис. 3 C; табл. Д10).

Среди пациентов с ССЗ в анамнезе и эпизодом гСН <30 сут от индексной даты наличие гипогликемии было выше у пациентов, получавших иНГЛТ-2 (37,8%; 54 из 143), по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4 (1,2%; 8 из 642; табл. Д11). Аналогично средний возраст пациентов с гипогликемией, получавших иНГЛТ-2, был выше, чем пациентов, получавших иДПП-4 (84,7 и 78,6 года соответственно), и у большей доли пациентов индексный год был 2015 (97,5 и 24,1% соответственно). Кроме того, пациенты, получавшие иНГЛТ-2, имели более высокую распространенность сопутствующей хронической болезни почек, нефропатии и дислипидемии, а также использовали несколько противодиабетических препаратов, включая инсулины, чем пациенты, получавшие иДПП-4. И наоборот, гипогликемия отмечалась всего у 3,2% пациентов, получавших иНГЛТ-2, с ССЗ в анамнезе и эпизодом гСН ≥30 сут с индексной даты, что было аналогично пациентам, получавшим иДПП-4 (1,9%; табл. Д12).

Снижение риска смерти от всех причин

Риск смерти от всех причин был значительно ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, во всей когорте (ОР 0,592; 95% ДИ 0,481–0,729), пациентов как с ССЗ (ОР 0,573; 95% ДИ 0,437–0,752), так и без них (ОР 0,640; 95% ДИ 0,457–0,897) в анамнезе (рис. 2). Взвешенная кумулятивная частота смерти от всех причин была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, во всех временных точках после начала лечения в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (рис. 4, табл. Д8–Д10).

Снижение риска сочетания гСН и/или смерти от всех причин

Значительное снижение риска сочетания гСН и/или смерти от всех причин наблюдалось у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (рис. 2). Взвешенная кумулятивная частота сочетания гСН и/или смерти от всех причин также была ниже у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, почти во всех временных точках после начала лечения в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (рис. 5; табл. Д8– Д10).

Снижение риска госпитализации по поводу ИМ или инсульта

Значительного снижения риска госпитализации по поводу ИМ или инсульта у пациентов, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ не наблюдалось (рис. 2). Совокупная частота госпитализаций по поводу ИМ или инсульта была одинаковой в обеих группах лечения во всех временных точках после начала лечения в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ (табл. Д8– Д10).

Анализ по подгруппам

В полной когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе риск всех сердечно-сосудистых событий, за исключением госпитализации по поводу ИМ, был значительно ниже при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 у пациентов в возрасте <75 лет, но не у пациентов в возрасте ≥75 лет (рис. 6).

Среди пациентов без ССЗ в анамнезе риск смерти от всех причин и сочетания гСН или смерти от всех причин был значительно ниже при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 только у пациентов в возрасте <75 лет. Однако риск госпитализации по поводу ИМ или инсульта был значительно снижен на фоне приема иНГЛТ-2 только у пациентов в возрасте ≥75 лет.

В настоящем крупном ретроспективном когортном исследовании, основанном на административных данных больниц, изучался риск развития сердечно-сосудистых событий у >600 000 пациентов с СД2, недавно начавших прием иНГЛТ-2 или иДПП-4, с использованием моделей Кокса с обратным взвешиванием вероятностей. В этом исследовании риск гСН, смерти от всех причин и сочетания гСН или смерти от всех причин был значительно снижен при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 среди пациентов без ССЗ в анамнезе. Во всей когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе, по сравнению с иДПП-4, иНГЛТ-2 также были связаны со значительным снижением риска смерти от всех причин и сочетания гСН и/или смерти от всех причин, но не гСН. Эти результаты свидетельствуют о том, что раннее лечение иНГЛТ-2 может помочь предотвратить развитие гСН и смерть от всех причин у пациентов с СД2 без ССЗ в анамнезе. Кроме того, эти результаты подчеркивают пользу иНГЛТ-2 и поддерживают использование этого класса препаратов у японских пациентов с СД2.

На сегодня положительные эффекты иНГЛТ-2 для профилактики гСН при СД2 противоречивы. Четыре РКИ продемонстрировали преимущества иНГЛТ-2 в снижении заболеваемости гСН по сравнению с плацебо у пациентов с СД2 с высоким риском ССЗ [1–6]; в этих исследованиях наблюдалось относительно одинаковое процентное снижение случаев гСН [21]. Аналогичным образом, два обсервационных исследования (CVD-REAL и CVD-REAL 2) показали значительно более низкий риск гСН у пациентов с СД2, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с другими сахароснижающими препаратами, независимо от наличия у пациентов ССЗ [7–9]. В настоящем исследовании иНГЛТ-2 значительно снижали риск гСН почти на 50% у пациентов без ССЗ в анамнезе, что согласуется с результатами крупного многонационального обсервационного исследования применения иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 без ССЗ и почечных заболеваний [12]. Эти результаты также отражают итоги недавнего обсервационного исследования, в котором сообщалось о значительном улучшении функции левого желудочка в группе эмпаглифлозина по сравнению с контрольной группой, особенно при ранней кардиомиопатии, связанной с СД2, по сравнению с прогрессирующей кардиомиопатией [22]. Кроме того, в настоящем исследовании иНГЛТ-2 были связаны со значительно сниженным риском развития гСН у пациентов с СД2 в возрасте до 75 лет, но не у пациентов в возрасте ≥75 лет, что позволяет предположить зависимость положительных эффектов иНГЛТ-2 от возраста пациентов с СД2 [10]. Таким образом, хотя на эффект иНГЛТ-2 в предотвращении гСН потенциально влияют другие факторы, включая возраст, тяжесть ССЗ, наличие микро- и макрососудистых осложнений и этническую принадлежность, которые в дополнение к более строгим критериям приемлемости РКИ также могут объяснить различия, наблюдаемые между РКИ и обсервационными исследованиями, результаты настоящего исследования показали, что раннее лечение иНГЛТ-2 может быть эффективным для снижения риска гСН у пациентов без ССЗ в анамнезе.

В настоящем исследовании кумулятивная заболеваемость гСН была выше при применении иНГЛТ-2, чем при применении иДПП-4, на ранних этапах лечения в полной когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе. Эти результаты могут быть частично объяснены тем фактом, что пациенты, получавшие иНГЛТ-2, с ССЗ в анамнезе и эпизодом гСН вскоре после начала лечения имели исходные характеристики, свидетельствующие о более высоком риске гСН по сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4. По сравнению с пациентами, получавшими иДПП-4, эти пациенты, получавшие иНГЛТ-2, были старше и имели более высокую распространенность гипогликемии, поскольку их лечили несколькими противодиабетическими препаратами с инсулином или без него. Распространенность сопутствующих заболеваний, включая хроническую болезнь почек и нефропатию, также была выше у этих пациентов, получавших иНГЛТ-2, чем у пациентов, получавших иДПП-4, и почти все они начали лечение в 2015 г., то есть приблизительно вскоре после того, как иНГЛТ-2 стали впервые назначаться в Японии. Кроме того, учитывая, что результаты исследования сердечно-сосудистых исходов эмпаглифлозина у пациентов с СД2 (EMPA-REG OUTCOME – Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) были опубликованы в 2015 г. [1], врачи в то время, возможно, предпочли бы назначать иНГЛТ-2 пациентам с более тяжелой формой СД2 и ССЗ. Тем не менее в более поздней фазе наблюдалась более низкая кумулятивная частота событий гСН, что позволяет предположить, что долгосрочное использование иНГЛТ-2 может показать бόльшую пользу в снижении риска гСН независимо от ССЗ в анамнезе пациентов.

Как и в предыдущих исследованиях, начало приема иНГЛТ-2 было связано со значительным снижением риска смерти от всех причин и сочетания гСН или смерти от всех причин по сравнению с началом приема иДПП-4 у пациентов без ССЗ в анамнезе [12][13][23]. В настоящем исследовании кумулятивная частота смерти от всех причин и сочетания гСН и/или смерти от всех причин также была ниже во всех временных точках после начала лечения. В Японии назначение иНГЛТ-2 остается редким по сравнению с иДПП-4 [16][24]. В действующем японском руководстве по лечению сахарного диабета нет конкретной схемы лечения СД2, и выбор препарата осуществляется лечащим врачом с учетом фармакологического профиля и безопасности, а также возраста пациента и течения заболевания [15]. Фактически иНГЛТ-2 рекомендуется по сравнению с другими противодиабетическими препаратами только у пациентов с атеросклеротическими ССЗ или высоким/очень высоким риском ССЗ в соответствии с европейскими рекомендациями [25], а также у пациентов с СН или высоким риском ССЗ в японском консенсусном заявлении [14]. Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что иНГЛТ-2 также могут быть рекомендованы для более широкой популяции пациентов. Кроме того, иНГЛТ-2 являются потенциальными препаратами первой линии для лечения СД2 в Японии с целью предотвращения гСН, смерти от всех причин и сочетания гСН и смерти от всех причин даже у пациентов без ССЗ в анамнезе.

В настоящем исследовании иНГЛТ-2 не были связаны со значительным снижением риска госпитализации по поводу ИМ или инсульта по сравнению с иДПП-4 в полной когорте и обеих подгруппах ССЗ. Эти результаты были аналогичны результатам предыдущих обсервационных исследований [11][12]. Однако противоречивые результаты наблюдались в субанализе исследования «Сравнительная эффективность сердечно-сосудистых исходов у новых пользователей ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2» (CVD-REAL 2), которое показало, что иНГЛТ-2 значительно снижают риск ИМ и инсульта по сравнению с иДПП-4 [23]. Кроме того, корейское ретроспективное когортное исследование пожилых пациентов с СД2 и недавнее японское когортное исследование пациентов с СД2 без установленных ССЗ и почечных заболеваний показали, что иНГЛТ-2 были связаны со значительно сниженным риском инсульта, но не ИМ, по сравнению с иДПП-4 [10][13]. В настоящем исследовании риск госпитализации по поводу инсульта был значительно снижен у пациентов в возрасте до 75 лет, получавших иНГЛТ-2, по сравнению с иДПП-4, в полной когорте и среди пациентов с ССЗ в анамнезе, но частота госпитализации по поводу ИМ или инсульта была значительно снижена при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с иДПП-4 у пациентов в возрасте ≥75 лет без ССЗ в анамнезе. Таким образом, преимущества иНГЛТ-2 при этих сердечно-сосудистых событиях также могут зависеть от характеристик пациента, включая возраст и сопутствующие заболевания.

Сильные стороны настоящего исследования включали статистические методы. Для оценки эффекта лечения у пациентов с СД2 из базы данных MDV использовали обратное взвешивание вероятностей, а эффекты лечения иНГЛТ-2 и иДПП-4 сравнивали с использованием реальных характеристик пациентов, только что начавших терапию препаратами этих классов. В этом исследовании приняли участие 57 070 и 568 669 пациентов, впервые начавших прием иНГЛТ-2 и иДПП-4 соответственно. Средний возраст пациентов был выше, чем в предыдущих исследованиях [12][13][23], что, по-видимому, лучше отражает истинный возраст населения Японии с СД2. Таким образом, метод обратного взвешивания вероятностей мог бы обеспечить бόльшую обобщаемость результатов исследования, чем в предыдущих исследованиях, в которых обычно использовалось сопоставление показателей склонности. Кроме того, предыдущие исследования должны были рассмотреть «систематическую ошибку выжившего» [26]; в настоящем исследовании, поскольку был выбран дизайн для новых пользователей, нам не требовалось устранять эту ошибку.

Ограничения настоящего исследования включали административную базу данных. Мы не смогли учесть какие-либо неизвестные искажающие факторы, которые потенциально определяли выбор терапии и исходы. Поскольку важная клиническая информация и информация о заболевании, включая тяжесть ССЗ в анамнезе пациентов, не была доступна в базе данных MDV, в этом исследовании также не удалось оценить, как тяжесть ССЗ могла повлиять на исходы. База данных также не отслеживает пациентов, если они меняют больницу; следовательно, пациенты могли быть подсчитаны и зарегистрированы несколько раз. Кроме того, смерти, произошедшие вне больниц, не учитывались. Тем не менее, поскольку большинство смертей в Японии происходит в больницах [27], предполагается, что влияние этого ограничения незначительно.

Настоящее исследование дополнительно подтвердило, что иНГЛТ-2 связаны со значительным снижением сердечно-сосудистых событий в более широкой популяции пациентов с СД2 в Японии, особенно у тех, у кого нет анамнеза ССЗ. Полученные данные свидетельствуют о том, что раннее начало терапии иНГЛТ-2 может оказывать кардиопротективное действие у пациентов без ССЗ в анамнезе. В совокупности иНГЛТ-2 не следует исключать в качестве варианта лечения первой линии для улучшенного и комплексного контроля СД2 и профилактики ССЗ, особенно гСН и смерти от всех причин, у пациентов с СД2.

Благодарности. Это исследование спонсировалось Astellas Pharma Inc. Помощь в составлении медицинских текстов была предоставлена Hana Nomura, BPharm (с отличием), и Prudence Stanford, доктор философии, из ProScribe — Envision Pharma Group, и финансировалась Astellas Pharma Inc. Услуги ProScribe соответствуют международным рекомендациям для надлежащей практики публикации (GPP3). Помощь в разработке протокола и окончательного отчета об исследовании была предоставлена Broadstreet HEOR и профинансирована Astellas Pharma Inc. Astellas Pharma Inc. участвовала в разработке дизайна исследования, сборе данных, анализе данных и подготовке рукописи.

Конфликт интересов. A. Kashiwagi получал финансирование в качестве консультанта группы Sunstar. S. Shoji, S. Onozawa, Y. Kosakai и Y. Ito являются сотрудниками Astellas Pharma Inc. M. Waratani является бывшим сотрудником Astellas Pharma Inc. M. Waratani сменила место работы после завершения исследования; в настоящее время она работает директором по исследованиям экономики здравоохранения и результатов, медицинские вопросы, Alexion Pharma GK Alexion-AstraZeneca Rare Disease, AstraZeneca.

Одобрение протокола исследования. Комитет Японии по рассмотрению протоколов по медицинским вопросам рассмотрел и одобрил протокол исследования до начала исследования.

Информированное согласие: не требуется.

Дата утверждения реестра и регистрационный номер исследования: нет данных.

Исследования на животных: недоступны.

Исследователи могут запросить доступ к анонимным данным участников, данным испытаний и протоколам клинических испытаний, спонсируемых Astellas, на сайте www.clinicalstudydatarequest.com. Критерии Astellas по обмену данными см. на странице https://clinicalstudydatarequest.com/Study-Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx