В настоящее время суточный мониторинг гликемии признан, наряду с определением уровня гликированного гемоглобина, важным методом контроля эффективности лечения у пациентов с сахарным диабетом (СД). В Алгоритмах специализированной помощи от 2022 г. отмечено, что для пациентов, осуществляющих самоконтроль с помощью систем непрерывного мониторирования глюкозы, необходимо определять цели гликемического контроля, а именно время в целевом диапазоне, а также время выше и ниже целевого диапазона [1]. Все больший интерес вызывает использование непрерывного мониторирования глюкозы у пациентов с СД 2 типа (СД2), в том числе без инсулинотерапии, для усиления контроля за вариабельностью гликемии и увеличения времени нахождения в целевом диапазоне [2][3].

Постпрандиальная гипергликемия (ППГ) у пациентов с СД2 является независимым фактором риска развития микро- и макрососудистых заболеваний, поражений периферических нервов [4][5]. Выраженность постпрандиальных пиков зависит от состава и количества съеденной пищи. В литературе имеются данные о влиянии времени суток на секрецию инсулина и постпрандиальный подъем гликемии [6]. В статье представлены результаты исследования ППГ в зависимости от приема пищи в различное время суток.

Изучить вариабельность ППГ на основании флеш-мониторинга глюкозы (ФМГ) в зависимости от времени приема пищи (завтрак, обед, ужин) у пациентов с СД2, не получающих инсулин.

Место проведения

В исследование были включены пациенты с СД2, обратившиеся за медицинской помощью в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», а также в другие медицинские организации Московской области.

Время исследования

Анализ материала, собранного с 2021 по 2023 гг.

В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям: подтвержденный диагноз СД2; возраст до 70 лет; прием таблетированных сахароснижающих препаратов в стабильной дозе не менее месяца, а именно метформин и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГТЛ2); индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м² (классификация ожирения по индексу массы тела (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 1997); достаточные когнитивные способности, умение пользоваться смартфоном и компьютером; подписанное информированное согласие. Не включались пациенты на инсулинотерапии или получавшие инсулин менее чем за 6 мес до включения в исследование; пациенты, получающие терапию агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ар-ГПП1), сульфонилмочевиной, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП4); с длительностью СД2 более 25 лет, с тяжелыми соматическими заболеваниями, затрудняющими участие в исследовании.

В данном исследовании назначался произвольный способ формирования выборки.

Открытое проспективное одномоментное исследование.

Всем пациентам, соответствующим критериям включения/невключения, назначался тест с пищевыми нагрузками. Первое тестирование проводилось не ранее чем через сутки после установки датчика FreeStyle Libre. В качестве тестируемых пищевых нагрузок использовались вареная гречка (250 г=50 г углеводов, пищевые волокна 10 г), белый хлеб (30 г=15 г углеводов, пищевые волокна 0,81 г), одно среднее яблоко (~ 200 г ~ 19 г углеводов, пищевые волокна 4,8 г). Каждый продукт использовался в завтрак с 6:00 до 11:00, обед с 12:00 до 16:00 и ужин с 18:00 до 20:00. Пищевые тесты проводились в качестве основного приема пищи. Пищевые нагрузки различались по количеству углеводов и пищевых волокон, так как не стояла задача в сравнении постпрандиальных пиков в ответ на прием различных пищевых стимулов. За 14 дней пациенту необходимо было выполнить 9 тестов с пищевой нагрузкой. Каждый пациент в день выполнял до 3 тестов с различными видами пищевой нагрузки. Уровень глюкозы определялся при помощи датчика ФМГ перед и каждые 15 минут в течение 2 ч после пищевой нагрузки. Следующий пищевой тест проводился не ранее чем через 2 ч после приема пищи. Пациенты находились на плановом стационарном лечении в отделении терапевтической эндокринологии, получали основной вариант диеты 9. Во время проведения пищевого теста ограничивались любой прием пищи, а также физическая активность. Данные измерений фиксировались в дневнике самоконтроля гликемии.

Мониторирование гликемии

Всем пациентам были установлены датчики для проведения ФМГ FreeStyle Libre в режиме реального времени. С пациентами проведено обучение технике использования датчика ФМГ. Пациентам рекомендовалось проводить считывание ридером/пультом либо смартфоном с установленным специальным приложением FreeStyle LibreLink не реже чем каждые 8 ч и не менее 14 раз в сутки.

Основной гипотезой исследования являлось наличие различий в ППГ, рассчитанной как площадь под кривой, и площади под кривой постпрандиальной гликемии за вычетом базового уровня гликемии, пиковой гликемии в зависимости от времени приема пищи (в завтрак, обед, ужин).

Оценка гликемических кривых

Способ расчета показателей, характеризующих кривые ППГ, представлен на рис. 1. Рассчитывали стартовый, минимальный и максимальный уровни гликемии в ммоль/л (рис. 1А), а также площадь под графиком гликемии за 120 минут в мин. × ммоль/л (рис. 1Б), площадь под графиком гликемии за вычетом базального уровня гликемии в мин. × ммоль/л (рис. 1В). Если пациент несколько раз проводил тест для одного и того же типа пищи и времени приема пищи, рассчитанные для нескольких кривых ППГ показатели усредняли.

Статистический анализ был выполнен в среде разработки RStudio 2022.02.3 (RStudio PBC, USA) с помощью языка R версии 4.1.2. Нормальность распределения количественных переменных проверяли с помощью критерия Шапиро–Уилка и построения диаграмм квантиль-квантиль (QQ-plot). Для нормально распределенных переменных рассчитывали средние арифметические значения и стандартные отклонения (на графиках представлены средние арифметические значения и двусторонние 95% доверительные интервалы для средних значений), для переменных с распределением, отличным от нормального, рассчитывали медианы и квартили. Так как распределение показателей, характеризующих гликемические кривые, не отличалось от нормального, анализ влияния времени приема пищи и типа пищи на данные показатели проводили с помощью двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений (two-wayrepeatedmeasures ANOVA). Оценивались как влияние самих факторов, так и их взаимодействие (Тип: время приема). В случае нарушения допущения о сферичности ковариационно-дисперсионной матрицы применялась поправка Гринхауса–Гейсера. Апостериорные попарные сравнения проводили с помощью критерия Стьюдента для зависимых выборок с поправкой Хольма–Бонферрони на множественные сравнения. Вероятность ошибки первого рода (α) была установлена равной 0,05. Нулевые гипотезы отвергали при p<α.

Проведение исследования было одобрено независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»: выписка из протокола заседания № 14 от сентября 2021 г. Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие.

Всего тесты с пищевыми нагрузками были выполнены 48 пациентами с СД2, в окончательный анализ включены данные 35 пациентов. Данные 13 пациентов не вошли в анализ в связи с неполным выполнением пациентами всех запланированных тестов. В окончательный анализ включены результаты 315 тестов с пищевыми нагрузками и 25 515 измерений гликемии с помощью датчика ФМГ. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Пациенты получали метформин — 53%, иНГТЛ2 — 9%, метформин в комбинации с иНГТЛ2 — 38% (расчет проведен по 34 пациентам, 1 пациент из группы наблюдения не получал сахароснижающие препараты).

Результаты оценки показателей, характеризующих кривые ППГ, представлены в табл. 2.

В табл. 3 представлены результаты анализа влияния типа пищи и времени приема пищи на данные показатели с помощью двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений.

Стартовый уровень гликемии был выше перед завтраком по сравнению с обедом и ужином.

На максимальный уровень гликемии было обнаружено влияние времени ее приема (p=0,004). После завтрака максимальный уровень гликемии был выше, чем после обеда (p<0,001) и после ужина (p=0,004), при этом в обед отмечался более низкий уровень максимальной гликемии в сравнении с ужином (p=0,006) (рис. 2).

Аналогичная картина наблюдалась и для AUC ГК: на этот показатель время приема пищи также оказывало значимое влияние (p<0,001). AUC ГК на завтрак была значимо выше, чем в обед (p<0,001) или на ужин (p=0,01), при этом значения на ужин были выше, чем в обед (p=0,002) (рис. 3).

Для delta AUC ГК также было обнаружено значимое влияние времени ее приема (p<0,001). При оценке ППГ в зависимости от времени приема пищи показатель delta AUC ГК был статистически значимо выше на завтрак по сравнению со значениями в обед (p<0,001) и на ужин (p<0,001) (рис. 4).

ППГ ассоциирована с целым рядом патологических состояний. К ним относятся накопление микро- и макрососудистых повреждений [7], усиление гликирования белков и системного воспаления, прогрессирование эндотелиальной дисфункции [8]. Именно ППГ, а не HbA1c и глюкоза натощак, ассоциирована с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности, инфарктом миокарда, инсультом или госпитализацией по поводу сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца без СД2 в анамнезе [9]. По данным ряда исследований, ППГ может влиять на развитие цирроза печени, а также рака кишечника и желчного пузыря [10]. Кроме того, у пациентов с СД2, не получающих инсулин, ППГ может вносить существенный вклад в суточную вариабельность гликемии.

Совокупная длительность постпрандиального периода составляет около 16 ч в сутки. В постпрандиальное состояние вовлекается целый ряд факторов, которые определяют реакцию организма и оказывают мощное воздействие на обмен веществ, хроническое воспаление и здоровье.

Достижение контроля ППГ снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний [11] и смертности [12]. Эффективный контроль и мониторинг ППГ является важной задачей лечения пациентов с СД2. Основным фактором, влияющим на ППГ, является количество принятых углеводов. Вместе с тем целый ряд факторов могут оказывать воздействие на ППГ, что объясняет как межличностные, так и внутриличностные различия в гликемическом ответе на одинаковый по количеству углеводов прием пищи. Постпрандиальный гликемический ответ больше при приеме углеводистой пищи с высоким содержанием белков и жиров по сравнению с приемом пищи, преимущественно содержащей углеводы [13]. На ППГ оказывают влияние генетические аспекты (например, ген, определяющий активность амилазы слюны), образ жизни, непереносимость лактозы и/или других олиго-, ди-, моносахаридов, состав и особенность микробиоты кишечника, частота пережевывание пищи [14]. В литературе описан феномен второго приема пищи, который заключается в меньшем постпрандиальном подъеме гликемии после обеда при условии съеденного завтрака. Эта закономерность отмечена как у лиц с нормогликемией, так и у пациентов с СД2. Прием пищи на завтрак уменьшает постпрандиальный подъем гликемии в обед [15].

Результаты ряда исследований показывают, что время приема пищи также может влиять на гликемический ответ и вносить вклад во внутриличностную вариабельность ППГ. Это можно объяснить влиянием циркадных ритмов на секрецию инсулина и выраженность инсулинорезистентности. Известно, что у здоровых людей с нормальным углеводным обменом вечером чувствительность к инсулину ниже, чем в утренние часы. Следовательно, прием углеводов на ужин приводит к большему подъему гликемии, чем то же количество углеводов, съеденное на завтрак [16]. Относительная инсулинорезистентность в вечернее время может быть связана с суточными колебаниями в уровне свободных жирных кислот (СЖК) и их влиянием на утилизацию глюкозы мышцами. Повышенный уровень СЖК плазмы в вечернее время может способствовать снижению чувствительности к инсулину мышцами. Повышение уровня СЖК перед ужином связано с гидролизом липидов, полученных с пищей, съеденной в предыдущий прием пищи, а не с увеличением липолиза триглицеридов жировой ткани. Кроме того, отмечена повышенная активность в вечернее время часовых генов, стимулирующих липогенез в мышечной ткани, и пониженная активность часовых генов, регулирующих окисление жирных кислот. Продукция специфических метаболитов жирных кислот, нарушающих действие инсулина, может способствовать инсулинорезистентности вечером [17].

Биологические часы в супрахиазмальном ядре гипоталамуса (СЯГ) регулируют физиологические суточные ритмы эндогенной продукции глюкозы и чувствительность к инсулину печени посредством нейрогуморальных механизмов. Последние исследования показывают, что у лиц с нормогликемией повышение чувствительности к инсулину в утренние часы связано с часовым репрессором Rev-Erbα/β, который экспрессируется в мозге, печени, сердце, легких, жировой ткани, скелетных мышцах. Rev-Erbα/β признан в качестве основного регулятора метаболизма, митохондриального биогенеза, воспалительного ответа и фиброза [18]. Через свои рецепторы в СЯГ он контролирует суточный ритм инсулин-опосредованного подавления продукции глюкозы печенью [19]. Нарушение на молекулярном уровне в центральных циркадных часах СЯГ, в частности в регуляторной функции Rev-Erbα/β, связано с синдромом «утренней зари», который возникает примерно у половины пациентов с СД1 и СД2 и заключается в повышении уровня гликемии в ранние утренние часы, примерно с 3 ч ночи до 8 ч утра [20].

В нашем исследовании у пациентов с СД2 самая высокая гликемия перед едой отмечалась во время завтрака, что подтверждает наличие феномена «утренней зари» у пациентов с СД2. Также после завтрака максимальный уровень ППГ был выше, чем после обеда и после ужина (рис. 2). Более высокие показатели ППГ после завтрака связаны с более высоким уровнем гликемии перед завтраком. При оценке площади под гликемической кривой выявлено, что на данный показатель влияет время приема пищи. AUC ГК во время завтрака была значимо выше, чем в обед (p<0,001). ППГ после приема яблока была ниже, чем после гречки (p<0,001). Возможно, это отличие объясняется различиями в содержании клетчатки в пищевой нагрузке и, следовательно, влиянием пищи на кишечный микробиом, который также подвержен циркадным колебаниям [21].

После оценки delta AUC ГК также отмечено значимое повышение ППГ на завтрак (р<0,001). Интересно, что вариабельность гликемического ответа в зависимости от времени приема пищи отличалась после употребления различных пищевых нагрузок. Также отмечена тенденция к снижению ППГ в обеденное время по сравнению с завтраком.

В анализ включены 315 тестов с пищевой нагрузкой 35 пациентов с СД2. Так как характер проводимой сахароснижающей терапии был достаточно однородным, то возможное влияние различных сахароснижающих препаратов на показатели гликемии перед приемами пищи и ППГ в разное время суток не оценивалось. Однако нельзя исключить влияние различных типов сахароснижающей терапии на циркадную регуляцию и различий ППГ в различное время дня — это может быть предметом для дальнейшего изучения.

Существуют определенные отличия в средней гликемии перед приемом пищи и ППГ в зависимости от времени суток. У пациентов с СД2 средняя гликемия перед завтраком была выше, чем перед обедом и ужином, что может быть обусловлено феноменом «утренней зари». У пациентов с СД2, не получающих инсулин, максимальный подъем гликемии в ответ на прием пищи отмечен в утренние часы, тогда как, по имеющимся литературным данным, у лиц с нормогликемией ППГ максимальна после ужина. Это расхождение в постпрандиальном ответе в зависимости от времени приема пищи, возможно, связано с нарушениями циркадных ритмов у пациентов с СД2.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мисникова И.В. — существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, обработка научного материала, написание текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Золоева Д.Э. — участие в разработке дизайна, набор пациентов в исследование, сбор материала, написание текста, работа с базой данных, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Глазков А.А. — существенный вклад в анализ данных, работа с базой данных, редактирование текста, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.