Эпидемиологическая картина по заболеваемости и распространенности сахарного диабета 2 типа (СД2) в Российской Федерации остается неутешительной. Большинство исследований направлено на выявление различных ранних факторов риска прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений СД, которые значительно снижают качество жизни пациентов и увеличивают затраты на лечение. Отсутствие персонализированного подхода к ведению пациентов с СД2 с коморбидными состояниями приводит к невозможности достижения контроля над темпами прогрессирования осложнений, предупреждения инвалидизации и сохранения высокого качества жизни пациентов с СД2.

Большой интерес представляет изучение нарушений дыхания во сне, как возможного фактора риска развития СД2, так и фактора, утяжеляющего его течение. Активно изучается роль нарушений дыхания во сне в кардиологической практике, что также представляет интерес для изучения этого состояния у пациентов с СД2, так как риск прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СД высокий. Проблема ассоциации синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС), клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) и колебаний уровня гликемии в течение суток у пациентов с СД2 является актуальной, многоплановой и малоизученной. В каждом отдельном из этих направлений получены достаточно противоречивые данные и недостаточно изучены патогенетические взаимосвязи в рамках триады (СОАГС–вариабельность гликемии–ССЗ). Единственное исследование, в котором одновременно проводились регистрация уровня глюкозы, холтеровское мониторирование (ХМ) и оценка состояния центральной нервной системы (ЦНС) по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) включало пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и не оценивало нарушения дыхания во сне [1].

В данном обзоре представлены эпидемиологические аспекты СОАГС, взаимосвязи СОАГС, нарушений ритма сердца и вариабельности гликемии по данным непрерывного мониторинга глюкозы (НМГ) у пациентов с СД2; рассмотрены основные концепции взаимосвязи патогенетических процессов и метаболических нарушений (рис. 1); описаны диагностические возможности инструментальных и лабораторных методов поиска возможных предикторов осложнений СД2; а также подходы к персонализированной терапии пациентов с СД2.

В мировой литературе используются несколько разных терминов, связанных с нарушением дыхания во сне, а именно «обструктивное апноэ сна» (ОАС, Obstructive Sleep Apnea, OSA), используемый в основном в зарубежной литературе, и «синдром обструктивного апноэ сна» (СОАС) или «синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна» (СОАГС) — в российских источниках. В данном обзоре используется термин СОАГС, отражающий основные нарушения дыхания во сне в виде апноэ и гипопноэ. СОАГС — патологическое состояние, характеризующееся повторяющимися эпизодами обструкции верхних дыхательных путей во время сна, приводящими к нарушению дыхания (гипо- и апноэ), хронической интермиттирующей гипоксии, возбуждению и фрагментированному сну [2].

Распространенность СОАГС, по данным различных исследований, колеблется в широком диапазоне как среди общей популяции, так и при сочетании с различными патологическими состояниями, в том числе эндокринными заболеваниями. Согласно мировым данным, полученным из различных стран, с использованием диагностических критериев Американской академии медицины сна (American Academy of Sleep Medicine, AASM) — 2012 г. — и пороговых значений индекса апноэ/гипопноэ сна (ИАГС), по данным инструментальных обследований, в мире 936 миллионов человек в возрасте 30–69 лет страдают СОАГС разной степени тяжести, половина из них страдает средней и тяжелой степенями [3][4]. В России частота СОАГС в данной возрастной категории составляет от 4 до 6%, в зависимости от уровня ИАГС [4]. Выявлено, что СОАГС средней и тяжелой степени встречаются в 2 раза чаще среди мужчин (49%) по сравнению с женщинами (23%) [5].

Активно изучаются вопросы распространенности СОАГС среди пациентов с различными эндокринными заболеваниями, а также патогенетические взаимосвязи между нарушением дыхания во сне и уровнем секреции гормонов. Одним из основных факторов риска СОАГС является ожирение, которым, по данным ВОЗ, страдает почти 2 млрд взрослых и людей пожилого возраста [3]. Риск развития СОАГС у пациентов с ожирением повышен в 12–30 раз [6]. Распространенность СОАГС при акромегалии составляет 50–87%, при соматотропной недостаточности (СТН) — 63% (единичные исследования на малой выборке), у пациентов с гипотиреозом — 30%, у пациентов с гиперкортицизмом — 32% [6].

Распространенность СОАГС при СД2 варьирует, по данным различных авторов, от 18 до 70%, при этом в сочетании с ожирением частота увеличивается [6][7][8]. Данный разброс обусловлен различными подходами к выявлению СОАГС у пациентов с СД2 и сочетанием с ожирением. В исследованиях с использованием анкет скрининга апноэ сна установлено, что риск возникновения нарушений дыхания во сне повышен у пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, а именно нарушением гликемии натощак — в 1,6 раза, нарушением толерантности к глюкозе — в 1,9 раза, с СД2 — в 2,8 раза [6][9]. СОАГС является независимым фактором риска развития СД2, что указывает на тесную взаимосвязь данных патологических состояний, отягощающих друг друга. Показано, что около 30% людей с СОАГС имеют СД2 [10].

Сегодня активно изучается взаимосвязь СОАГС с гликемическим контролем, микро- и макрососудистыми осложнениями, смертностью и качеством жизни, а также влиянием лечения нарушений дыхания во сне на данные показатели [7]. Показано, что пациенты с СД2 в сочетании с тяжелой степенью СОАГС имеют значимо плохие показатели гликемического профиля по сравнению с пациентами с легкой степенью СОАГС [11]. Было показано, что у 43% больных СД2 с недостаточным контролем гликемии (HbA1c>8,7%) отмечается периодическая гипоксия во время ночного сна [12]. Накопленные исследования доказали роль СОАГС в развитии хронических осложнений СД2. У пациентов с СД2 и СОАГС чаще развиваются микрососудистые осложнения [11][13]. Кроме того, у людей с СД2 и СОАГС чаще развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность. Одно из проспективных популяционных исследований показало, что люди с СД2 и СОАГС имеют более высокий риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с людьми только с СД2 или только с СОАГС [11]. Помимо ухудшения состояния здоровья, СОАГС влияет на качество жизни людей с СД2. Люди с СОАГС имеют более низкие баллы по всем разделам опросников качества жизни по сравнению с людьми только с СД2 [11].

Большой интерес представляет изучение влияния СОАГС на вариабельность гликемии (ВГ) и риск прогрессирования осложнений у пациентов с СД2. В большинстве исследований сообщается о корреляции ИАГС с уровнями глюкозы в плазме, HbA1c и индексами резистентности к инсулину, однако только в некоторых работах исследовали параметры ВГ [14]. В единичных исследованиях было доказано, что пациенты с аналогичным уровнем гликемии в сочетании с СОАГС имеют более высокую ВГ, особенно в ночное время, по сравнению с пациентами без СОАГС [14]. Похожие результаты получены и в другом исследовании, которое показало значительно более высокий уровень средней амплитуды колебаний ночной гликемии в группе пациентов с СД2 и СОАГС по сравнению с группой с СОАГС без СД2 [15]. Аналогичные изменения в ВГ были выявлены у пациентов без СД2 при сравнении групп с СОАГС и без [16]. Приведенные выше результаты подтверждают, что СОАГС оказывает значительное влияние на ВГ при наличии и даже при отсутствии СД2. Данные результаты требуют дальнейшего подтверждения, так как вышеперечисленные исследования проводились на выборках небольшого размера.

Патогенетическая взаимосвязь между СОАГС и СД2 является двунаправленной по своей природе. СОАГС, вызывая фрагментацию сна и хроническую интермиттирующую гипоксию, играет роль в нарушении регуляции метаболизма глюкозы посредством различных механизмов: активация симпатической нервной системы (СНС), усиление окислительного стресса, системное воспаление, усиление инсулинорезистентности, изменения в гормональной системе и аномальные изменения в адипокинах [17][18]. Точные патофизиологические и причинно-следственные связи между СОАГС и нарушением регуляции метаболизма глюкозы до конца не изучены.

В исследованиях доказано, что у пациентов с СОАГС повышенный тонус симпатической нервной системы (СНС) и сниженный тонус парасимпатической нервной системы (ПНС) приводят к торможению выброса гормонов, участвующих в регуляции уровня глюкозы; улучшают процессы гликогенолиза и глюконеогенеза в печени; изменяют толерантность к глюкозе [17].

Изменения в гормональной системе включают активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и изменения в профилях адипокинов, что приводит к накоплению жира и ожирению, и являются промежуточным путем, ведущим к развитию СД2 [19]. СОАГС способствует усилению липолиза и повышению свободных жирных кислот (СЖК) в крови, повышая инсулинорезистентность. Гипоксия жировой ткани сопровождается развитием лептинорезистентности, инфильтрацией ткани макрофагами и некрозом адипоцитов [6].

Интермиттирующая гипоксемия и фрагментация сна приводят к снижению чувствительности к инсулину, без одновременного увеличения секреции инсулина. Данная гипотеза была подтверждена в нескольких экспериментах на людях с СД2 и без [17]. Были проведены исследования на грызунах, которые продемонстрировали дисфункцию и гибель β-клеток после воздействия прерывистой гипоксии [8]. Гипоксемия снижает фосфорилирование тирозинкиназ рецептора инсулина и снижает эффекты и чувствительность рецепторов инсулина. Гипоксемия и гиперкапния могут стимулировать хеморецепторы, что приводит к повышению уровня адреналина и глюкокортикоидов, противодействующих биологическим эффектам инсулина [20]. В некоторых исследованиях на добровольцах доказано повышение секреции кортизола на фоне гипоксии [6]. Но точная роль контринсулярных гормонов (например, кортизола, гормона роста и глюкагона) при СОАГС требует дальнейшего изучения.

Гипоксемия и окислительный стресс вызывают экспрессию и высвобождение воспалительных цитокинов, что приводит к резистентности к инсулину. Более того, нерегулярный и неполный сон пациентов с СОАГС приводит к сонливости в течение дня, увеличению общего времени сна, снижению активности и расхода энергии, увеличению веса, отложению жировой ткани, что еще больше усугубляет частоту инсулинорезистентности и гипергликемии и приводит к развитию СД2 [20].

Диабетическая нейропатия может влиять на развитие или тяжесть СОАГС, который чаще встречается у больных СД с автономной нейропатией. Развитие автономной нейропатии у пациентов с СД2 может способствовать нервно-мышечной дисфункции мышцы, расширяющей верхние дыхательные пути, что приводит к сужению или закрытию верхних дыхательных путей [21]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью выяснить, может ли длительно плохо контролируемый СД усугублять обструктивное и центральное апноэ во сне, а также ночную гипоксемию, отрицательно влияя на центральный контроль дыхания или нервные рефлексы верхних дыхательных путей, которые способствуют проходимости дыхательных путей.

Несмотря на высокую распространенность нарушений дыхания во сне, СОАГС по-прежнему остается невыявленным у большинства пациентов с СД2, получающих лечение в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Методы скрининга СОАГС сегодня многообразны, и в исследованиях используются разные подходы для диагностики данного состояния; в большинстве случаев это инструменты тестирования (опросники, анкеты), хотя «золотым стандартом» является ночная полисомнография в условиях стационара [22]. Использование полисомнографии в системе общественного здравоохранения ограничено из-за стоимости и сложности. В большинстве исследований, которые проводятся для выявления риска возникновения СОАГС у пациентов с СД2, используются такие опросники, как Stop-Bang, Питсбургский (Pittsburg Sleep Quality Index — PSQI), Берлинский (Berlin Questionnaire — BQ), Эпвортский (Epworth Sleepiness Scale — ES) и др. [2][9]. В единичных проведенных исследованиях анализ опросников в сравнении с инструментальными методами не показал удовлетворительного результата с точки зрения скрининга расстройств дыхания во сне у пациентов с СД2 [12]. Доказано, что все опросники имеют схожую, но довольно низкую чувствительность и специфичность и не адаптированы для пациентов с СД2. Рабочая группа по портативному мониторингу AASM предлагает использование автоматических портативных мониторов для диагностики обструктивного апноэ во сне с учетом рекомендаций, разработанных данной ассоциацией (минимальные требования: прибор должен регистрировать поток воздуха, дыхательные усилия и оксигенацию крови). Согласно имеющимся рекомендациям, при проведении инструментального скрининга СОАГС легкой степени диагностируется при ИАГС 5–15, средней — 16–30, тяжелой — более 30 событий/час.

CPAP (Continues Positive Airway Pressure) — терапия с постоянным положительным давлением в дыхательных путях применяется для лечения пациентов со средней и тяжелой степенью СОАГС. Доказано, что применение СРАР положительно влияет на качество сна, качество жизни и улучшает проявления депрессии, снижает прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений (влияние на артериальное давление). Имеются противоречивые данные влияния СРАР терапии на показатели углеводного обмена у пациентов с СД2 [5]. В единичных исследованиях было доказано, что CPAP не влияет на уровень HbA1c и инсулинорезистентность [23][24].

Снижение веса с помощью изменения образа жизни, фармакотерапия и бариатрические вмешательства доказали свою эффективность в снижении тяжести СОАГС и улучшении контроля гликемии у пациентов с ожирением и СД2. Многолетнее исследование Sleep AHEAD (Action for Health in Diabetes), в котором оценивалось влияние образа жизни на тяжесть СОАГС, показало, что изменение образа жизни у пациентов с СД2 и СОАГС, направленное на снижение веса, является более эффективными в отношении улучшения степени тяжести СОАГС [25].

Таким образом, в рамках взаимосвязи СОАГС и СД2 показано, что СОАГС и СД2 являются широко распространенными в популяции заболеваниями, часто взаимно отягощающими друг друга. Необходимо внедрять инструментальные методы диагностики СОАГС, так как опросники имеют довольно низкую чувствительность и специфичность и не адаптированы для пациентов с СД2. Одномоментное исследование нарушений сна и вариабельности гликемии у пациентов с СД2 позволит оценить степень их вклада в прогрессирование осложнений СД.

Современный взгляд на проблему нарушений ритма сердца у пациентов с СД2

Сегодня накоплено достаточное количество данных, доказывающих влияние как гипергликемии [26], так и гипогликемии на развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных с СД2 [27] и предиабетом [28]. Основное внимание уделяется исследованию вариабельности ритма сердца (ВРС), длительности скорректированного интервала QT (QTc) и нарушений ритма у пациентов с ССЗ и СД [26][29].

Известно, что пациенты с СД2 по сравнению с общей популяцией имеют в 1,4–1,6 раза больше риск развития фибрилляции предсердий (ФП) и в 2–2,7 раза внезапной аритмогенной смерти [26]. Риск развития ФП связан со степенью компенсации и длительностью СД [30]. Доказано, что существует прямая зависимость между различными нарушениями ритма сердца (синусовая тахикардия, ФП, желудочковая тахикардия (ЖТ), предсердно-желудочковые блокады) и уровнем HbA1c [31]. У больных с СД2 распространенность ФП коррелирует с гиперурикемией независимо от других факторов риска [29].

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в сочетании с СД2 значимо чаще выявляются различные нарушения сердечного ритма (часто — синусовая тахикардия) по сравнению с пациентами без СД с сопоставимой степенью АГ [26]. По данным ХМ, установлено, что пароксизмальные формы ФП выявляются у 12–49% обследуемых, желудочковые экстрасистолы (ЖЭ) высоких градаций — у 11–23%, причем в 2/3 случаев отмечается сочетание желудочковых с различными формами наджелудочковых нарушений ритма. Показано, что частота ЖЭ высоких градаций (III–V по Лауну) связана с типом гипертрофии ЛЖ. Наибольшее число ЖЭ выявляется у пациентов с концентрической гипертрофией ЛЖ [32].

Выраженные колебания уровня глюкозы в крови (MAGE>5 ммоль/л) увеличивают риск развития желудочковых аритмий в 2,3 раза [32]. Удлинение QTс (>440 мс) выявляется у 22% пациентов с СД2 и АГ [26]. Установлено, что на длительность интервала QTс влияет гипогликемия (особенно ночная), которая вызывает увеличение продолжительности зубца Т и повышает риск желудочковых нарушений ритма (ЖНР), таких как ЖТ и ЖЭ [31].

Снижение ВРС при предиабете за счет симпатикотонии убедительно доказывает появление вегетативной дисфункции сердца уже на этой стадии нарушения углеводного обмена [28][33]. Согласно исследованиям, использующим данные ХМ, безболевая ишемия миокарда (БИМ) определяется у 64,7% больных СД2, имеющих диабетическую кардиальную автономную нейропатию (ДКАН), при этом у больных без ДКАН она диагностируется лишь в 4,2% случаев [34]. ДКАН является важным звеном аритмогенеза при СД. Известно, что по мере увеличения тяжести ДКАН растет число ЖНР [31]. ДКАН наблюдается у 11,7% пациентов с СД2, а у больных со стажем более 10 лет — у 46–70% [26]. У пациентов с СД1 распространенность ДКАН составляет 17–66%. Такой разброс обусловлен отсутствием единых критериев для диагностики ДКАН [34]. В настоящее время для определения ДКАН используются как аппаратные методы количественного вегетативного анализа, так и кардиоваскулярные функциональные тесты, а также опросник невропатических симптомов и изменений [27]. Следует отметить, что уже на стадии предиабета по кардиоваскулярным функциональным тестам можно определить признаки ДКАН [35].

Механизм нарушений ритма при СД может быть объяснен совокупностью нескольких гипотез: наличие функционально рефрактерной ткани (без и с поражением миокарда), нарушения проводимости и активация СНС на фоне диабетической кардиомиопатии (ДК) и ДКАН [26][27][36].

ДКАН приводит к недостаточности ПНС и относительной активации СНС, что проявляется снижением ВРС, ригидной тахикардией, удлинением QT и, соответственно, повышает риск развития тяжелых ЖНР [26]. Кроме периферической нейропатии ряд авторов отмечает дегенерацию нервных ганглиев ствола мозга, отвечающих за регуляцию сердечного ритма [27].

ДК характеризуется диастолической дисфункцией (ДД) миокарда с сохраненной систолической функцией за счет прогрессирующего фиброза миокарда, что нарушает проводимость посредством снижения связи между кардиомиоцитами [27]. В связи с этим становится актуальной оценка маркеров фиброза миокарда. Так, известно, что у пациентов с СД2 и ФП уровень маркеров фиброза (галектин-3, ростовой фактор дифференцировки-15 и N-концевой пропептид проколлагена I и III типов) и воспаления (С-реактивный белок, кардиотрофин-1) значительно выше, чем у пациентов без СД2 или без ФП [37]. Неоднородность реполяризации и деполяризации миокарда при ДК, возникающая в зонах ишемии, способствует появлению очагов циркуляции волны возбуждения и повышению риска развития аритмий. В связи с этим ведение больных с СД2 в сочетании с сердечной недостаточностью должно проводиться с изучением степени тяжести нарушения диастолической функции, а также определением степени ремоделирования миокарда [32].

Одним из лабораторных методов оценки ремоделирования миокарда является натрийуретический пептид B-типа (BNP). У всех пациентов с СД2, вне зависимости от наличия клинических признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН), отмечается его повышение. Сильнее всего повышение BNP наблюдается у пациентов, имевших тяжелую диастолическую дисфункцию ЛЖ (ДДЛЖ) (псевдонормальный и ригидный типы). Стоит отметить, что повышение BNP ассоциируется с развитием неблагоприятных вариантов ремоделирования ЛЖ — концентрической и эксцентрической гипертрофиями [38]. Также исследователями из Республики Беларусь была разработана комплексная модель оценки глобального ремоделирования сердца при ДДЛЖ на основании показателей: N-терминальный пептид BNP (NT-proBNP), среднее давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК), легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), систолическое давление в правом желудочке (СДПЖ) [39].

Только NT-proBNP рассматривают в качестве простого и независимого инструмента скрининга для выявления лиц с повышенным риском неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода, применимого к широкому числу больных СД2 [40]. Во многих исследованиях продемонстрирована связь между повышенным уровнем натрийуретических пептидов (BNP и NT-proBNP) и последующим риском сердечно-сосудистых событий, включая ФП, ИБС и инсульт [41]. В настоящее время в исследованиях показано, что повышение NT-proBNP в значительной степени связано с сердечными и почечными осложнениями при СД2, но для установления клинической ценности и использования его для мониторинга риска осложнений, связанных с диабетом, необходимы дальнейшие исследования [42].

Диабетическое сердце характеризуется нарушением нормального энергетического метаболизма кардиомиоцита вследствие биоэнергетической дисфункции митохондрий. Большое количество СЖК в крови превышает емкость митохондриальных резервов, что в свою очередь приводит к накоплению промежуточных СЖК и липотоксичности в сердце, окислительному стрессу, дизрегуляции метаболизма кальция, разобщению окислительного фосфорилирования и в конечном итоге — митохондриальной дисфункции, которая приводит к повышению уровня супероксида [36].

Низкие уровни АТФ влияют на стабильность внутриклеточного ионного тока, снижают эффективность всех энергозатратных ферментативных реакций [43]. Так, в условиях дефицита энергии снижается высвобождение и обратный захват кальция в саркоплазматическом ретикулуме, связанные с КПГ-опосредованным изменением рианодинового рецептора (RyR) и кальций аденозинтрифосфатазы сарко/эндоплазматического ретикулума (SERCA), что вместе с O-GlcN-ацилированием нитей актина и миозина приводит к нарушению сократительной и проводящей функций сердца [44]. Избыток митохондриального кальция увеличивает продукцию активных форм кислорода (АФК), повышая митохондриальную проницаемость, что приводит к апоптотической гибели клеток и вызывает митохондриальную дисфункцию и сократительную недостаточность клеток [36]. В условиях гипогликемии клеточный энергодефицит лишь усугубляется [27]. Концентрация ацилкарнитина в настоящее время считается индикатором нарушения митохондриального β-окисления и метаболического стресса [36].

Исходя из молекулярных аспектов аритмогенеза появляются новые пути лечения и предотвращения аритмий. Открыты ранее неизученные антиаритмические механизмы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ, эналаприл) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (лозартан), которые способствуют уменьшению фиброза сердца. Рассматриваются способы доставки антифибротического гормона релаксина с помощью аденовирусов [27]. Также ведутся исследования использования стабилизаторов рианодиновых рецепторов, таких как дантролен, для нормализации обмена ионов кальция и снижения риска аритмогенеза [45].

Активируемая аденозинмонофосфатом (AMФ) протеинкиназа (AMФK) является первичным регулятором энергетического метаболизма клетки. AMФK является протектором аритмогенеза и предотвращает прогрессирование ФП. Есть убедительные доказательства того, что активация AMФK в условиях метаболического стресса и пароксизмальной ФП компенсирует перенос ионов кальция и сократимость клеток в предсердных кардиомиоцитах [36]. Тринадцатилетнее использование метформина, как активатора AMФK, показало его независимый протективный эффект у больных с СД от впервые возникшей ФП. Также использование метформина связано с более низким риском госпитализации по поводу ФП у пациентов с СД2 [46].

Кроме того, есть предположение о том, что искусственная кетонемия может улучшить сердечную функцию и фракцию выброса (ФВ) ЛЖ у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой ФВ за счет увеличения потребления кислорода миокардом без изменения механоэнергетической связи [47]. На основании этого были исследованы препараты из группы ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ-2), которые продемонстрировали самый сильный протективный эффект в отношении развития ФП и трепетания предсердий по сравнению с другими противодиабетическими препаратами, включая агонисты рецепторов глюкагоно-подобного пептида 1 [48].

В исследованиях было выявлено, что введение канаглифлозина индуцирует легкую гиперкетонемию и подавляет электрофизиологические изменения, степень интерстициального фиброза и количество окислительного стресса в группе лечения по сравнению с контрольной группой. Дапаглифлозин снижает частоту ФП в группах высокого риска, как с СД, так и без него [36].

Таким образом, в рамках взаимосвязи вариабельности гликемии и ССЗ выявлено, что СД2 является самостоятельным фактором риска, провоцирующим аритмии и утяжеляющим течение ССЗ. Гиперурикемия у больных с СД2 коррелирует с распространенностью ФП. Разрабатываются новые противоаритмические препараты, влияющие на метаболизм миокарда при СД2. Однако требуется поиск дополнительных факторов, влияющих на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2, а также возможных вариантов комбинированной терапии.

Сегодня очень активно обсуждается роль СОАГС в развитии и прогрессировании различных ССЗ. Данные нескольких крупных проспективных исследований показали, что СОАГС широко распространен среди пациентов кардиологических клиник [49]. СОАГС тесно связан с АГ, легочной гипертензией, ИБС, ХСН, внезапной сердечной смертью и всеми формами нарушения сердечного ритма [50][51]. Вариантами аритмий, выявляемых при ХМ у пациентов с СОАГС, являются следующие: брадиаритмии, атривентрикулярная блокада, ЖЭ, пароксизмальные ЖТ, ФП [50].

В последние годы стали активно обсуждать проблему ассоциации СОАГС и ФП у кардиологических пациентов [2]. СОАГС является важным фактором риска развития и прогрессирования ФП. Распространенность СОАГС у пациентов с ФП составляет 21–74% [52]. Было доказано, что ФП встречается чаще у пациентов с тяжелым СОАГС по сравнению с пациентами без СОАГС, кроме того, СОАГС является значимым предиктором развития ФП [53]. У пациентов с более тяжелой формой апноэ сна выше риск аритмий и тяжелого течения ФП [54]. Желудочковые аритмии во время сна, такие как ЖЭ и ЖТ, нередки у пациентов с СОАГС. Вероятность возникновения нарушений сердечного ритма возрастает с увеличением ИАГС и тяжести развивающейся ночной гипоксемии, причем тяжелая гипоксемия является наиболее значимым предиктором возникновения желудочковых аритмий во время сна у пациентов с СОАГС [2]. Суправентрикулярные нарушения ритма достоверно чаще возникают в ночные часы среди пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами СОАГС [55]. Длинные паузы и брадикардия также часто встречаются у пациентов с СОАГС. В одном двухлетнем проспективном исследовании изучалась взаимосвязь между СОАГС и синдромом слабости синусового узла (СССУ). Было выявлено, что СОАГС встречается в 10 раз чаще (39%) у пациентов с СССУ, чем в общей популяции (3%) [56].

В большинстве исследований было доказано, что и СОАГС, и СД2 являются независимыми факторами риска развития и прогрессирования ССЗ. Но в литературе нет исследований о совместном влиянии данных факторов риска на развитие и прогрессирование ССЗ, а также какой фактор оказывает большее влияние. Единственное направление, которое удалось найти в мировой литературе, — это изучение изменения длительности интервала QT в зависимости от наличия СОАГС у пациентов с СД2. Удлинение QTc является причиной желудочковых аритмий, а также тесно связано со смертностью от ССЗ у пациентов с СД2 и без него [52]. На сегодняшний момент получены противоречивые данные о связи СОАГС и длительности QTc у пациентов с СД2. Единичные исследования выявили, что наличие и тяжесть СОАГС у пациентов с СД2 связаны с удлинением интервала QTc [57]. С другой стороны, удлинение интервала QTc у пациентов с СД2 повышает риск СОАГС и неблагоприятных кардиальных исходов [5]. Однако часть авторов не выявила зависимости между СОАГС и изменением QTc, отметив, что часто в исследованиях не учитываются другие маркеры нарушений сердечной реполяризации и внезапной сердечной смерти, такие как дисперсия QT, длительный прием диуретиков и др. [57]. Таким образом, недостаточно данных о связи между СОАГС и QTc у пациентов с СД2.

Ранее в статье мы рассматривали основные патогенетические механизмы влияния СОАГС на уровень регуляции глюкозы у пациентов с СД2. В данном разделе мы остановимся на основных механизмах, участвующих в развитии аритмий на фоне СОАГС. Существует несколько гипотез, объясняющих патофизиологию сердечных аритмий, связанных с СОАГС. По данным различных авторов, можно выделить основные группы патологических процессов, возникающих в результате интермиттирующей гипоксии и приводящих к развитию аритмий: дисбаланс автономной нервной системы (на начальных этапах активация как ПНС, так и СНС, на более поздних — снижение активности ПНС), колебания внутригрудного импеданса, электрофизиологические нарушения (аномальный и триггерный автоматизм, укорочение предсердного эффективного рефрактерного периода, удлинение интервала QT и механизмы повторного входа импульса возбуждения — re-entry), системный провоспалительный ответ (оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, гиперкоагуляция), электрическое и структурное ремоделирование миокарда [18]. Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между СОАГС и удлинением интервала QTc, изучены недостаточно, но предполагается, что основная роль принадлежит повышению активности СНС во время бодрствования. Было обнаружено, что повышение уровня катехоламинов в плазме может инициировать воспалительные каскады, что приводит к повреждению органов-мишеней и увеличивает риск гипертонии и ИБС. Гипоксия также стимулирует вентиляцию легких, что приводит к повышению отрицательного давления в грудной клетке, частоты сердечных сокращений и артериального давления. Как следствие — большая постнагрузка на ЛЖ может вызвать ишемию миокарда, удлинение интервала QTc и желудочковые аритмии. Патогенетическая взаимосвязь СОАГС и ФП многогранна и реализуется посредством механистических, провоспалительных и нейрогуморальных механизмов. Как и в остальных случаях, одним из механизмов является активация парасимпатической стимуляции на ранних этапах апноэ, и симпатическая стимуляция в более поздних ее фазах [18][58]. Другим механизмом, участвующим в развитии ФП у пациентов с СОАГС, является повышение уровня интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа, которые, как полагают, провоцируют системный провоспалительный ответ, который может запускать процесс ремоделирования предсердий, приводящий к ФП [2]. Многочисленные исследования были направлены на поиск потенциальных механизмов, посредством которых СОАГС влияет на функцию проводящей системы сердца. Были получены достаточно противоречивые данные. Но в целом нельзя исключить влияние на атрио-вентрикулярное проведение гиперактивации ПНС на фоне интермиттирующей гипоксии и гиперкапнии в ночное время на начальных этапах.

В рамках взаимосвязи СОАГС и ССЗ было доказано, что СОАГС тесно связан с развитием и прогрессированием ССЗ у пациентов кардиологического профиля, в то время как данных о степени вклада СОАГС на прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 нет. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение роли СОАГС в утяжелении сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД2.

Таким образом, данный обзор литературы показал, что достаточно активно проводятся исследования в каждом из отдельно взятых направлений триады СОАГС-вариабельность гликемии-ССЗ. Однако отсутствуют данные о взаимоотягощяющих механизмах в рамках рассматриваемой триады, которые приводят к утяжелению сердечно-сосудистого риска. У пациентов с СД2 одновременно могут быть нарушения регуляции дыхания (центральные типы апноэ), нарушения ритма сердца, гипогликемические события. Этот механизм взаимного влияния у пациентов с СД2 не изучен. Необходимы дополнительные одномоментные исследования, для того чтобы определить вклад каждого компонента из триады и создать классификационные модели, позволяющие определять, на что воздействовать в первую очередь, таким образом обеспечивая персонализированный подход к лечению данной когорты пациентов.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Энерт А.В. — разработка концепции и дизайна статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; Апальков Д.Г. — разработка концепции статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; Перелетова С.Р. — разработка концепции статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; Трубченко К.В. — разработка концепции статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; Саприна Т.В. — разработка концепции статьи, редактирование и систематизация материала.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.