СД1 представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся опосредованной Т-клетками деструкцией бета-клеток, продуцирующих инсулин, в островках Лангерганса поджелудочной железы [6][7]. Иммунотерапия могла бы стать первостепенным средством предотвращения прогрессирования СД1 до необратимого разрушения бета-клеток и дефицита инсулина, однако до недавнего времени все попытки иммунотерапевтических вмешательств не достигали существенных успехов, позволяя в лучшем случае уменьшить скорость разрушения бета-клеток, не останавливая иммунный процесс и не позволяя нормализовать гликемию. При этом наиболее значимые в отношении эффективности и безопасности результаты были связаны с использованием моноклональных антител [8–10] — терапией, зарекомендовавшей себя в лечении не только онкологических, но и аутоиммунных заболеваний.

Теплизумаб — препарат, относящийся к классу моноклональных антител. Механизмы действия теплизумаба включают слабую агонистическую активность в отношении передачи сигналов через комплекс Т-клеточный рецептор–CD3, связанный сразвитием анергии, невосприимчивости и/или апоптоза, особенно аутореактивных активированных эффекторных Т-клеток. Кроме того, теплизумаб способствует высвобождению регуляторных цитокинов и увеличению количества регуляторных Т-клеток, что может привести к восстановлению иммунной толерантности.

Ранее иммуносупрессивная терапия применялась у пациентов с впервые выявленным СД1, как правило, в течение 12 нед после постановки диагноза, когда большая часть бета-клеток уже разрушена и потенциал восстановления нормальной регуляции гликемии практически исчерпан. Основной целью данных исследований было сохранение оставшейся секреции эндогенного инсулина, измеряемой с помощью С-пептида. С-пептид секретируется с инсулином в эквимолярных количествах иможет использоваться в качестве маркера секреции эндогенного инсулина после начала инсулинотерапии. Было показано, что среди всех препаратов с приемлемым профилем безопасности пять групп иммунотерапевтических агентов поддерживают секрецию инсулина: теплизумаб и отеликсизумаб, ритуксимаб, абатацепт и низкие дозы антитимоцитарного глобулина и алефацепт [9]. И хотя снижение уровня С-пептида в конечном итоге происходит параллельно с контрольными группами, тем неменее, значимые различия в уровне С-пептида сохраняются даже спустя годы.

В то же время многолетние наблюдения групп риска в течение более 30 лет позволили описать прогрессирование аутоиммунного заболевания от первого появления аутоантител до критического нарушения функции бета-клеток и установления клинического диагноза, часто с кетоацидозом [1–5], на основании чего была предложена новая классификация СД1 по стадиям [11]. Постоянное и прогрессирующее снижение функции бета-клеток, вероятно, начинается с появления двух и более островковых аутоантител, за годы до постановки клинического диагноза, при этом толерантность к глюкозе сохраняется нормальной — это первая стадия СД1. Вторая стадия СД1 характеризуется возникновением гипергликемии в виде НГН и/или НТГ.На третьей, клинической, стадии СД1 углеводные нарушения усугубляются, и к ним присоединяются клинические проявления гипергликемии, что диктует необходимость назначения инсулинотерапии.

На сегодняшний день становится очевидным, что иммунотерапевтические вмешательства на более ранних стадиях СД1 могут предоставлять больше возможностей, что связано не только с лучшим функциональным состоянием бета-клеток. Доклинические исследования показали, что для действия анти-CD3-моноклональных антител необходим активный аутоиммунный процесс [12], что также подтверждается лучшим ответом на теплизумаб среди участников исследования состимулированной секрецией С-пептида ниже медианы и наибольшим эффектом иммунотерапевтических вмешательств сразу после проведенного курса лечения [9].

Причины и способы преодоления селективности ответа на лечение теплизумабом остаются не вполне очевидными. По мнению авторов публикации [2], модулировать ответ на теплизумаб может HLA-комплекс за счет своего влияния на репертуар Т-клеток, возможно, изменяя статус активации Т-клеток и восприимчивость к эффектам препарата. Вероятно, аутоантитела к ZnT8 могут идентифицировать людей с фульминантным иммунным ответом или другими особенностями, которые делают их Т-клетки менее восприимчивыми к теплизумабу. Эффективность теплизумаба также может ограничиваться формированием антител к препарату. Так, в ранее проведенных исследованиях антитела к теплизумабу были обнаружены примерно у 20–55% участников, получавших лечение. Учитывая, что наибольшая эффективность наблюдалась в первый год после лечения теплизумабом, можно предположить, что дополнительные курсы лечения или комбинированная терапия могут улучшить или продлить результат. Прецеденты комбинированной иммунотерапии имеются при других иммуноопосредованных заболеваниях, например, при ревматоидном артрите или болезни Крона [13][14]. Данные по использованию других моноклональных антител указывают на то, что участники с высокой сигнатурой бета-клеток хуже реагируют на лечение абатацептом (моноклональные антитела к CTLA4, препятствующие активации Т-клеток) и, наоборот, участники с высокой активностью Т-клеток с меньшей вероятностью реагируют на терапию ритуксимабом (анти-CD20 моноклональные антитела). В связи с этим запланированы новые исследования, предусматривающие последовательное лечение двумя классами иммуносупрессивных моноклональных антител.

Одним из основных ограничений проведенного исследования является относительно небольшое количество участников. Кроме того, сами участники были родственниками пациентов с СД1, и неизвестно, будут ли эти результаты в целом применимы к лицам из общей популяции, не имеющим факторов риска СД1. Ожидаемая стоимость одного курса лечения теплизумабом, составляющая порядка 200 000 долларов США [15], может создать препятствия для широкого применения, с учетом ограниченного эффекта в отношении развития СД1.

Вместе с тем продемонстрированная в период до постановки диагноза эффективность иммунотерапевтического вмешательства с использованием препарата теплизумаб должна поддержать разработку программ активного скрининга для выявления лиц с высоким риском возникновения и быстрого прогрессирования заболевания. Замедление аутоиммунных процессов и задержка прогрессирования СД1 имеют большое клиническое значение, особенно для детей, у которых диагноз связан с неблагоприятными исходами, а также с учетом бремени ежедневного контроля СД1.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Лаптев Д.Н. — концепция и дизайн публикации, написание и редактирование текста; Дедов И.И. — концепция и дизайн публикации, написание и редактирование текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.