Сахарный диабет (СД) — это хроническое социально значимое заболевание, распространенность которого в детском возрасте увеличивается с каждым годом, а общая численность детей с СД в России сегодня превышает 55 тыс., при этом подавляющее большинство из них (97,5–98,0%) — дети с СД 1 типа (СД1); ежегодно заболевают 6,5–7,0 тыс. детей до 18 лет. Так, в Российской Федерации, по данным Федерального регистра пациентов с сахарным диабетом, распространенность СД1 среди детей в возрасте до 14 лет с 2017 по 2021 гг. увеличилась с 93,0 до 130,5 случаев на 100 тыс. детского населения, а подростков в возрасте 15–17 лет — с 217,9 до 272,8 случаев на 100 тыс. подросткового населения. Заболеваемость СД1 у детей в 2021 г. составила 20,4 на 100 тыс. детского населения, у подростков — 14,5 на 100 тыс. подросткового населения [1].

В большинстве стран, включая Россию, регистрируется нарастание заболеваемости СД1 в детском возрасте, особенно в развивающихся странах и странах с высоким экономическим ростом. В ряде стран наблюдается непропорционально высокое нарастание заболеваемости СД1 у детей моложе 5 лет [2].

Целью лечения детей с СД1 является достижение максимально близкого к нормальному состоянию уровня углеводного обмена, нормальное физическое и соматическое развитие ребенка, развитие самостоятельности и мотивации к самоконтролю, профилактика специфических осложнений СД1. Рекомендуется достижение и поддержание HbA1c у пациентов детского возраста с СД1 на уровне <7,0% для снижения риска развития и прогрессирования хронических осложнений СД1 [3].

Инсулинотерапия является основным неотъемлемым компонентом и единственным медикаментозным методом лечения СД1 у детей. Во всех возрастных группах основной целью инсулинотерапии является достижение и поддержание близкого к физиологическому уровню инсулинемии и оптимальный гликемический контроль.

Начиная с марта 2005 г. аналог инсулина короткого действия — инсулин аспарт разрешен к применению в клинической практике у детей с 1-го года. Отмечено, что гликемический контроль при постпрандиальном введении инсулина аспарт аналогичен таковому при препрандиальном введении [4]. При использовании непрерывного режима введения инсулина аспарт с помощью помпы отмечено достоверное снижение гликированного гемоглобина.

В данном клиническом исследовании будут оценены эффективность и безопасность лечения препаратом РинФаст® (биосимиляр аналога инсулина короткого действия аспарт) в качестве болюсной терапии в комбинации с базальной терапией препаратами длительного действия у пациентов детского возраста в условиях реальной клинической практики. Отдельно будут представлены данные о применении препарата РинФаст® у детей в виде монотерапии при непрерывном режиме введения с помощью инсулиновой помпы.

Оценить эффективность и безопасность терапии инсулином РинФаст® (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) в качестве болюсной терапии в комбинации с инсулином длительного действия и в качестве монотерапии в инсулиновой помпе у детей сСД1 в реальной клинической практике.

Место проведения

Клиническое исследование проводилось в ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, на его клинической базе — Эндокринологический центр ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2».

Время исследования

Набор пациентов проводился в период с 01.04.2021 по 30.11.2021 гг.

В клиническое исследование были включены 50 детей в возрасте от года до 18 лет с СД1, диагностированным в соответствии с Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2019 г.) [3] с длительностью заболевания более 1 года, c уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) не более 9,5%, получающие инсулинотерапию в режиме многократных ежедневных инъекций или постоянной подкожной инфузии. Критерии исключения: нарушения функции печени, почек, надпочечниковая недостаточность, целиакия, нарушение функции щитовидной железы, наличие анемии, эпизодов диабетического кетоацидоза или тяжелой гипогликемии в течение последнего года.

При формировании выборки использовался способ простого случайного отбора.

Проведено одноцентровое динамическое ретроспективное одновыборочное неконтролируемое исследование.

Для оценки эффективности и безопасности применения инсулина РинФаст® анализировались следующие критерии: динамика HbA1c через 3 и 6 месяцев после перевода на инсулин РинФаст®, изменение суточной потребности в инсулине в Ед/кг/сут, частота эпизодов постпрандиальной гипергликемии (>10,0 ммоль/л) и гипогликемии (<3,9 ммоль/л) за каждые 3 месяца наблюдения по данным дневников самоконтроля, нежелательные реакции в местах инъекции (липодистрофии, аллергические реакции), количество пациентов, достигших целевых значений HbA1c (<7,0%).

Все пациенты и их законные представители перед переводом на инсулин РинФаст® прошли повторный курс обучения в школе самоконтроля СД1 и были обеспечены средствами самоконтроля (тест-полосками, а с 2022 года — непрерывным мониторингом глюкозы).

В конце исследования проводилось анкетирование пациентов и их законных представителей, по результатам которого рассчитывался средний балл по каждому из утверждений. Анкета состояла из серии заявлений, относительно которых участников оценки просили указать степень их согласия с каждым заявлением по шкале от 1 до 5 (1 — совершенно не согласен; 2 — не полностью согласен; 3 — нейтральное отношение; 4 — больше согласен; 5 — полное согласие). Для всех заявлений уровень значений в интервале до 2,5 интерпретируется как «низкий»; от 2,5 до 4,0 — как «средний»; более 4,0 — как «высокий» [5].

Статистический анализ проводился с использованием программы Microsoft Excel. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых более 50). Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента.

Соответствие клинического исследования нормам биомедицинской этики подтверждено заключением Комитета по этике ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №7 от 29.03.2021 г.). Все пациенты 15–18 лет и законные представители пациентов до 15 лет дали информированное письменное добровольное согласие на участие в настоящем клиническом исследовании.

В 2021–2022 гг. на базе Эндокринологического центра ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2» (клиническая база ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России) проведено ретроспективное исследование клинической эффективности и безопасности терапии инсулином РинФаст® (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) в качестве болюсной терапии в комбинации с инсулином длительного действия и в качестве монотерапии в инсулиновой помпе у детей с СД1 в реальной клинической практике.

В исследование включено 50 детей с СД1 от 1 до 18 лет (средний возраст 9,8±4,6 года) с длительностью заболевания более 1 года (средняя длительность — 3,5±2,1 года), имевших HbA1c в начале наблюдения не более 9,5% и получавших в лечении РинФаст® не менее 6 месяцев после оригинального аналога инсулина аспарт. Базис-болюсная инсулинотерапия у 36 детей проводилась с использованием многократных инъекций инсулина (МИИ), у 14 — непрерывной подачи инсулина (НПИ) с помощью инсулиновой помпы. Перевод на инсулинотерапию биосимиляром РинФаст® осуществлялся в соотношении 1:1, корректировали дозу пациенты самостоятельно. Выбываний пациентов из клинического исследования не было.

Средний уровень HbA1c у детей с СД1, получавших оригинальный аналог инсулина аспарт, перед переводом на РинФаст®, составил 7,84±1,36%. Через 3 месяца после перевода на РинФаст® средний уровень HbA1c у детей с СД1 составил 7,72±1,04% (р>0,05 в сравнении с исходным), а через 6 месяцев — 7,41±0,80% (р>0,05 в сравнении с исходным и через 3 месяца; рис. 1).

Средний уровень HbA1c у детей с СД1, получавших оригинальный аналог инсулина аспарт на МИИ, перед переводом на РинФаст® составил 8,09±1,37%. Через 3 месяца после перевода на РинФаст® средний уровень HbA1c у детей с СД1 на МИИ составил 8,06±0,94% (р>0,05), а через 6 месяцев — 7,72±0,77% (р>0,05; рис. 2). Наблюдалась тенденция к снижению HbA1c через 6 месяцев, но достоверные различия отсутствовали.

Средний уровень HbA1c у детей с СД1, получавших оригинальный аналог инсулина аспарт на НПИ, перед переводом на РинФаст® составил 7,21±1,14%. Через 3 месяца после перевода на РинФаст® средний уровень HbA1c у детей с СД1 на НПИ составил 6,94±0,84% (р>0,05), а через 6 месяцев — 6,73±0,59% (р>0,05; рис. 3). Наблюдалась также тенденция к снижению HbA1c и через 3 месяца, и через 6 месяцев, но значимых различий не отмечалось.

Анализ динамики суточной потребности в инсулине после перевода на РинФаст® показал отсутствие достоверного изменения как через 3 месяца, так и через 6 месяцев у детей с СД1, как на МИИ, так и на НПИ (рис. 4).

Оценка данных самоконтроля гликемии не определила значимого изменения количества гипер- и гипогликемий, не удовлетворяющих целевые показатели гликемии (более 10,0 ммоль/л и менее 3,9 ммоль/л) через 3 и через 6 месяцев (p>0,05 в обоих случаях; рис. 5).

Доля детей с СД1, имевших целевой уровень HbA1c (<7,0%), исходно составляла 26,0%. Через 3 месяца после начала использования инсулина РинФаст® эта доля детей составила 30,0%. К концу клинического исследования (через 6 месяцев) она составила 40,0% (рис. 6), что объясняется проведением повторного обучения в школе самоконтроля СД1 перед переводом на инсулин РинФаст® и началом использования в 2022 г. системы непрерывного мониторинга глюкозы.

Эпизодов тяжелой гипогликемии и диабетического кетоацидоза, требующих экстренной госпитализации детей с СД1, после перевода на РинФаст® зарегистрировано не было. Нежелательных реакций в местах инъекций РинФаст® (липодистрофии, аллергические реакции) у детей с СД1 за время исследования не наблюдалось.

Результаты проведенного анкетирования показали высокую удовлетворенность и приверженность пациентов к терапии инсулином РинФаст®. Средний балл степени согласия участников анкетирования по каждому из утверждений был более 4,0 (табл. 1).

Репрезентативность выборки позволяет сделать выводы по настоящему клиническому исследованию и может экстраполироваться на целевую популяцию — детей с СД1, так как набор участников исследования проводился в лечебно-профилактическом учреждении федерального центра по территориальному принципу.

Биосимиляры аналогов инсулинов занимают все более значимое место в лечении пациентов, нуждающихся в инсулинотерапии, позволяя без ухудшения качества лечения значительно снизить его стоимость [6]. Проведение исследований клинической биоэквивалентности биосимиляра и оригинального препарата, а также иммуногенной безопасности, согласно требованиям регуляторных органов, позволяет говорить о безопасности и эффективности биоподобных препаратов. Проведенные ранее исследования выявили высокую степень схожести РинФаст® с референтным препаратом НовоРапид®: были получены высокой степени схожести данные в in vitro фармакодинамических исследованиях, были доказаны эквивалентная биодоступность в гиперинсулинемических эугликемических клэмпах и сопоставимая иммуногенность [7]. Доказанные в ходе физико-биохимических исследований биоэквивалентности, гиперинсулиновых эугликемических клэмп-исследований, а также наблюдательных исследований III фазы безопасность, в том числе иммуногенная, эффективность биосимиляров инсулинов, клиническая биоэквивалентность инсулина РинФаст® и оригинального препарата аспарт позволили экстраполировать на биосимиляр все показания, противопоказания, нежелательные реакции из инструкции по медицинскому применению референтного препарата.

Клиническая значимость результатов исследования дает возможность широкого использования РинФаст® (ООО «Герофарм», Россия) в педиатрической практике.

Ограничение исследования — невключение детей с СД1, исходно получавших другие аналоги инсулина короткого действия и получавших аспарт менее 3 месяцев.

Использование в реальной клинической практике для лечения СД1 у детей биосимиляра РинФаст® (ООО «Герофарм», Россия) показало отсутствие клинически значимого ухудшения показателей гликемического контроля после перевода детей с СД1 на терапию инсулином РинФаст®, так как уровень показателей гликемического контроля был сравним с таковым при использовании аналога инсулина аспарт, что указывало на достаточную эффективность, а отсутствие неотложных состояний и нежелательных местных реакций — на безопасность его применения. Проведенное анкетирование детей с СД1 и их законных представителей выявило удобство использования шприц-ручки РинФаст®, а также хорошую приверженность к лечению с применением инсулина РинФаст®.

Источники финансирования. Клиническое исследование и подготовка публикации проведены при поддержке ООО «Герофарм» (Россия).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие иных явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Дианов О.А. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание статьи и редактирование; Олейник Д.А. — получение и интерпретация результатов, анализ полученных данных; Фофанова А.В. — получение и интерпретация результатов, анализ полученных данных.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России (ректор — проф. Л.В. Чичановская) и ГБУЗ Тверской области «Клиническая детская больница №2» (главный врач — к.м.н. Э.П. Гнатенко) за помощь в организации и проведении клинического исследования.