Основу гемодинамических нарушений в развитии ХБП составляют внутриклубочковая гипертензия и внутриклубочковая гиперфильтрация, а также системная гипертензия, в основе патогенеза которых лежит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Активация локальных РААС вносит основной вклад в повреждение органов-мишеней, а увеличение уровня ангиотензина II сопровождается дисфункцией эндотелия, оксидативным стрессом и перманентной воспалительной реакцией с выбросом цитокинов. В свою очередь, избыточная стимуляция альдостероном минералокортикоидных рецепторов (МКР) эндотелиальных и гладкомышечных клеток активирует вялотекущее воспаление сосудистой стенки, усугубляя атеросклеротический процесси повреждение органов [3].

До настоящего времени золотым стандартом терапии ХБП у пациентов с СД2 являлись препараты, блокирующие РААС, к которым относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Они вошли в практику терапии ХБП более 30 лет назад благодаря тому, что в значительной степени снижали темпы прогрессирования ХБП [13]. Эти препараты воздействуют на классические патогенетические механизмы поражения почек — системную и внутриклубочковую гипертензию. Однако наряду с этим препараты из данных групп, согласно данным ряда метаанализов, не позволяли снижать риски СС-исходов при применении у пациентов с СД и ХБП [14][15]. Так, по данным метаанализа, опубликованного за авторством F. Shunan и соавт., иАПФ и БРА не продемонстрировали снижения частоты развития СС-событий (комбинированная точка: стенокардия, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность (СН) и смерть от СС-причин) в популяции пациентов с СД и ХБП [14].

Ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ-2) при применении на фоне стандартной терапии иАПФ или БРА в своих регистрационных исследованиях продемонстрировали дополнительный кардио нефропротективный эффект [16–18]. Это может являться результатом наличия у иНГЛТ-2 отличной терапевтической мишени, что обусловливает их воздействие в первую очередь на гемодинамические и метаболические пути поражения при ХБП. Несмотря на простой механизм действия, иНГЛТ-2 воздействуют на ряд важнейших механизмов. Снижение уровня гликемии происходит благодаря экскреции глюкозы с мочой, что приводит к потере калорий и, как следствие, способствует умеренному снижению массы тела (преимущественно за счет висцерального жира). Глюкозурия приводит к осмотическому диурезу и снижению АД (без участия симпатической нервной системы). Кроме того, происходят уменьшение внутрисосудистого объема и снижение пост- ипреднагрузки на миокард [19][20].

В настоящее время большое внимание уделяется потенциальным прямым почечным эффектам ингибирования НГЛТ-2. иНГЛТ-2 снижают реабсорбцию натрия в проксимальном канальце и увеличивают его концентрацию в толстой части петли Генлеи в области macula densa, что в дальнейшем способствует уменьшению гиперфильтрации и снижению активности локальной РААС и внутриклубочкового давления [21–23]. Данные метаанализов крупных рандомизированных клинических исследований, таких как DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, подтвердили сердечно-сосудистую безопасность и снижение риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events — МАСЕ) на фоне терапии иНГЛТ-2 пациентов с СД2. Доказанный нефропротективный эффект в сочетании с СС-безопасностью делает представителей этого класса препаратов приоритетными в использовании в качестве сахароснижающих у пациентов с СД2 и ХБП, так как они позволяют не только улучшать гликемический контроль, а влиять на долгосрочный прогноз пациентов [16][20].

Все эти преимущества изложены во многих консенсусных документах по управлению гипергликемией у больных СД2, где основной линией звучит, что иНГЛТ-2 рекомендуется использовать с целью снижения госпитализаций вследствие ХСН, МАСЕ и СС-смерти, а также с целью замедления прогрессирования ХБП у пациентов с СД2 [21–23].

Важные позиции в лечении СД2 и потенциальном влиянии на гемодинамические и метаболические пути патогенеза ХБП также занимают агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1). В целом ряде масштабных исследований (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, EXSCEL) продемонстрировано их преимущество в снижении риска ренальных исходов в сравнении с плацебо. арГПП-1 обладают нефропротективными свойствами благодаря антиоксидантному эффекту, уменьшению эндотелиальной дисфункции, усилению натрийуреза и диуреза [24].

Безусловно, комбинация этих двух классов препаратов в настоящее время рассматривается как одна из перспективных у пациентов с СД2 с патологией почек.

Однако, несмотря на положительный эффект от блокады РААС и применения инновационных сахароснижающих препаратов, сохраняется значительный остаточный риск развития почечных и СС-событий, что обусловливает необходимость поиска терапевтических агентов, направленных на отличные патофизиологические процессы развития ХБП, в частности, на воспаление и фиброз [12][13].

Воспаление и фиброз, наравне с метаболическими и гемодинамическими нарушениями, лежат в основе развития и прогрессирования ХБП у пациентов с СД2. При этом гипергликемия является важной, но не единственной причиной развития воспалительных процессов в органах-мишенях [12]. Одним из основных триггеров развития воспаления и фиброза у пациентов с ХБП на фоне СД2 является гиперактивация МКР как на локальном уровне (в том числе, в почках и сердце), так и системно (рис. 2) [12][25][26].

МКР представляет собой лиганд-индуцируемый фактор транскрипции, который, связываясь с лигандом, способен контролировать экспрессию множества генов, приводя к соответствующим клиническим эффектам [27]. Одним из основных лигандов МКР в организме человека выступает альдостерон — стероидный гормон, вырабатываемый главным образом в клубочковой зоне коркового вещества надпочечников. За последние 30 лет существенно расширилось понимание роли альдостерона и МКРв регуляции физиологических и вовлеченности в патологические процессы [28][29].

В почках основной «точкой приложения» альдостерона являются дистальные почечные канальцы, где альдостерон как физиологический регулятор солевого и водного баланса увеличивает реабсорбцию ионов натрия в обмен на ионы калия и водорода [28]. Однако эффекты альдостерона не ограничиваются почками, что обусловлено локализацией МКР не только в эпителиальных клетках канальцев, но и в неэпителиальных клетках, к которым относятся клетки эндотелия, гладкомышечные клетки, кардиомиоциты, фибробласты, адипоциты, макрофаги. Вследствие локализации МКР в различных органах и тканях альдостерон оказывается вовлеченным в поддержание гомеостаза и регуляцию большого количества разнообразных биологических процессов (принимает участие в регуляции воспалительных и репаративных процессов, стимулирует выработку цитокинов, хемотаксис и адгезию клеток воспаления, активирует макрофаги в ответ на тканевое повреждение), что делает МКР-сигнальный путь ценным объектом для продолжающихся фундаментальных научных исследований [28][ 30].

В настоящий момент альдостерон при различных патологических состояниях (СД, сердечно-сосудистые заболевания), действуя опосредованно через МКР, представляется одним из факторов, запускающих процессы воспаления и фиброза, которыев первую очередь поражают почки и сердце [31]. Гиперактивация МКР, которая может происходить в патологических условиях (в том числе у пациентов с ХБП и СД2), способна усиливать экспрессию профибротических и провоспалительных генов, приводя к увеличению продукции медиаторов воспаления и фиброза (рис. 2): повышение продукции ингибитора активатора плазминогена 1 (plasminogen activator inhibitor type 1, РАІ-1), который ингибирует фибринолитическую систему и активирует латентные факторы роста, увеличение выработки трансформирующего фактора роста β (transforming growth factor β, TGF-β) — мощного стимулятора синтеза коллагена и блокатора активности матриксных металлопротеиназ, увеличение продукции фибронектина, тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ, образование свободных радикалов кислорода и перекиси водорода, повышение активности эндотелина-1 с последующей вазоконстрикцией [27][32][33].

Среди причин гиперактивации МКР у пациентов с СД2 выделяют как повышенную выработку лигандов рецептора (альдостерона и кортизола), так и увеличение количества самих МКР. Так, у пациентов с резко повышенной альбуминурией оценка уровня экспрессии МКР в почках показала ее увеличение в 5 раз, что также сопровождалось многократным увеличением ряда медиаторов воспаления: моноцитарного хемотаксического протеина 1 (monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1) — в 7 раз; TGF-β — в 3 раза; ИЛ-6 (interleukin-6, IL-6 мРНК) — в 2 раза [34][35].

Эффекты антагонистов МКР (АМКР) в отношении уменьшения воспаления и фиброза в органах-мишенях были подтверждены во многих доклинических исследованиях на животных с индуцированным поражением сердца и почек [36][37]. Было показано, что альдостерон играет независимую роль в развитии гипертонической болезни почек и повреждении сосудов, приводящих к фиброзу миокарда и почек, и усугубляет гломерулосклероз, приводящий к тяжелой протеинурии, тогда как блокада эффектов альдостерона уменьшала эти патологические процессы. Кардионефропротективный эффект АМКР был наглядно продемонстрирован с помощью гистологического анализа образцов почечной и сердечной тканей. Так, у животных синдуцированным поражением органов-мишеней блокирование МКР характеризовалось менее выраженными фиброзными, дегенеративными изменениями в сердце, а также менее выраженными тубулоинтерстициальными изменениями и гломерулярным склерозом в почках [31][36]. Применение АМКР также характеризовалось снижением экспрессии цитокинов, стимулирующих развитие фиброза и воспаления [37].

Альдостерон, как известно, является компонентом РААС. Попытки уменьшения эффектов альдостерона путем блокады системы РААС на более высоком уровне с помощью иАПФ или БРА могут приводить к неполному подавлению выработки альдостерона и недостаточному снижению его уровня в сыворотке крови — «феномен выхода/ускользания альдостерона» [38][39]. Этот феномен может развиваться при длительном применении иАПФ, которые перестают стабильно контролировать концентрацию альдостерона ввиду активации АПФ-независимых путей синтеза ангиотензина II (AII). Эффект «ускользания альдостерона» присущ и препаратам из группы БРА [38][39]. Помимо АII-зависимого синтеза альдостерона, в организме имеются другие вторичные АII-независимые стимуляторы синтеза альдостерона, к которым относятся эндотелин, антидиуретический гормон, калий, катехоламины, кортикотропин, лептин и др. [30]. Помимо этого, гиперактивация МКР при патологических состояниях может происходить независимо от альдостерона на фоне гипергликемии, оксидативного стресса, избыточной солевой нагрузки, а патофизиологические эффекты МКР могут также усиливаться вследствие повышения образования самих рецепторов [31][40][41].

Гиперактивированные МКР представляют интерес в качестве потенциальной мишени для лечения, а их блокада является одним из важнейших направлений для торможения темпов прогрессирования ХБП [40]. Так, по данным двух метаанализов 2014-го и 2020-го годов, применение стероидных АМКР (спиронолактон, эплеренон) в дополнение к стандартной терапии иАПФ или БРА у пациентов с ХБП характеризовалось уменьшением протеинурии и замедлением темпов снижения рСКФ. Однако авторами была отмечена высокая степень гетерогенности наблюдаемых терапевтических эффектов в исследованиях, включенных в метаанализы [41][42]. Кроме того, возможности активного внедрения стероидных АМКР в практику для терапии ХБП ограничены высоким риском развития осложнений, главным образом гиперкалиемии. В ряде метаанализов относительный риск развития гиперкалиемии на фоне добавления стероидных АМКР к блокаторам РААС возрастал в 3–4,3 раза по сравнению смонотерапией иАПФ или БРА у пациентов с ХБП [43][44]. Высокая вероятность развития нежелательных явлений со стороны половой системы на фоне стероидных АМКР (спиронолактон) также оказывает негативное влияние на применение данных препаратов на практике и приверженность пациентов к лечению. К числу данных нежелательных явлений относятся: гинекомастия и импотенция у мужчин, а также нарушение менструального цикла у женщин. Возможность их развития обусловлена неселективным действием спиронолактона, который может выступать в качестве антагониста андрогеновых и агониста прогестероновых рецепторов [35][45].

Разработка препаратов из нового класса селективных нестероидных АМКР нацелена на преодоление барьеров, характерных для стероидных АМКР, и получение надежных доказательств о наличии положительных клинических эффектов отблокирования патофизиологического пути поражения почек и сердца, реализующегося через гиперактивацию МКР, у пациентов с ХБП и СД2 [35]. Учитывая недостатки зарегистрированных стероидных АМКР, при разработке нестероидных АМКР исследователи ориентировались на необходимость наличия у них таких характеристик, как селективность в отношении блокирования МКР, меньшее влияние на электролитный гомеостаз (в частности, концентрацию калия в крови) и высокую эффективность блокирования МКР [45]. В то время как доказательная база стероидных АМКР при ХБП на фоне СД2 ограничена небольшими непродолжительными исследованиями — в двух недавно завершившихся крупнейших рандомизированных клинических исследованиях III фазы (>13 000 пациентов) были получены доказательства эффектов первого нестероидного АМКР в отношении кардионефропротекции и улучшения долгосрочного прогноза при благоприятном профиле безопасности в широкой популяции пациентов с ХБП и СД2 [31][46–48]. Вследствие явных молекулярных отличий, разницы в механизмах блокирования МКР и, что самое главное, разницы в клинических эффектах стероидные и нестероидные АМКР сейчас рассматриваются как два разных класса препаратов [11][49][50].

Эволюция понимания механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования ХБП на фоне СД2, определяет необходимость реализации многофакторной терапевтической стратегии [3][11]. У пациентов с ХБП и СД2 в качестве основных драйверов развития и прогрессирования ХБП выступают три группы факторов: гемодинамические, метаболические, а также факторы воспаления и фиброза. Современная терапия направлена преимущественно на контроль первых двух групп факторов, а причины, приводящие к повышению синтеза медиаторов воспаления и фиброза, до сих пор остаются вне основного терапевтического воздействия [25][33]. Гиперактивация МКР рассматривается в качестве одного из факторов повреждения органов-мишеней у пациентов с СД2 за счет потенцирования воспаления и фиброза [25][35]. В свете этого целесообразными видятся поиск и внедрение в практику лекарственных препаратов, нацеленных на блокирование МКР и обладающих кардионефропротективным эффектом у пациентов с ХБП и СД2. Только объединяя терапевтические стратегии по контролю всех патофизиологических факторов, появляется возможность максимально эффективно влиять на долгосрочный прогноз у пациентов с ХБП и СД2.

Финансирование работы. Публикация подготовлена при поддержке АО «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи.

Конфликт интересов. Шамхалова М.Ш. — лектор и участник экспертного совета компании «Байер» и других фармацевтических компаний. Трубицына Н.П., Зайцева Н.В., Северина А.С. декларируют отсутствие потенциального и явного конфликта интересов, связанного с публикацией.

Участие авторов. Трубицына Н.П. — концепция и дизайн работы, сбор и анализ материала, написание и редактирование текста рукописи; Зайцева Н.В. — сбор и анализ материала, редактирование текста рукописи; Северина А.С. — сбор и анализ материала, редактирование текста рукописи; Шамхалова М.Ш. — концепция, редактирование текста, утверждение финального варианта рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.