Проблемы хронической сердечной недостаточности (ХСН) приобретают все большую значимость в связи с возрастающим распространением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), результирующих ее развитием, а также воздействием на миокард различных метаболических факторов, ожирения, эндокринных дисфункций, вклад которых нарастает лавинообразно, а также цитотоксических лекарственных препаратов, промышленных поллютантов. Выделение в актуальных клинических рекомендациях в рамках ХСН инструментальных фенотипов с сохраненной, умеренно сниженной и низкой фракцией выброса (ФВ) позволяет ранжировать доказательную базу и выделить группы пациентов с предпочтительными стратегиями медикаментозного вмешательства, направленными на достижение 6 целей лечения пациентов с ХСН и, прежде всего, снижение общей смертности [1]. В структуре ХСН все больший интерес в последние годы уделяется изучению ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ), что обусловлено как широкой распространенностью, так и трудностями диагностики этого состояния. Риск смерти у пациентов с ХСНсФВ возрастает с увеличением бремени сопутствующих заболеваний [2]. Отдельного внимания заслуживает тот факт, что, в отличие от ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (ХСНнФВ), при которой общепринятые алгоритмы лечения могут значительно улучшить прогноз, при ХСНсФВ этого не наблюдается, возможно, в связи с недостаточно изученными звеньями патогенеза данного процесса и гетерогенностью пациентов [3][4].

Роль сопутствующей патологии при ХСНсФВ, в частности, нарушений углеводного обмена (НУО), абдоминального ожирения, в последние годы широко обсуждается с позиций выделения особого фенотипа ХСН у таких пациентов [1]. Действительно, инсулинорезистентность, являющаяся ключевым патогенетическим драйвером предиабета, тесно связана с абдоминальным ожирением, с одной стороны, и коррелирует с развитием ХСН, прежде всего с ХСНсФВ, — с другой [5]. Метформин как классический инсулинсенситайзер может назначаться на протяжении всего континуума дисгликемии, выполняя плейотропную роль кардиоваскулярного протектора. В то же время, несмотря на обилие данных нерандомизированных, наблюдательных протоколов, регистров, в досье препарата отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, изучающие его эффекты у пациентов с предиабетом и ХСНсФВ. Освещению накопленного пула данных по данной проблематике, а также нерешенных, острых вопросов кардиометаболических патогенетических перекрестков инсулинорезистентности и ХСН и посвящен настоящий обзор.

Пациенты с ХСН являются уязвимой группой в плане развития НУО: сахарного диабета 2 типа (СД2) и предиабета [6]. Так, по разным источникам, СД2 встречается у пациентов с ХСН в 12–46% случаев [7][8]. В ходе исследования PARADIGM-HF среди 8399 больных с ХСНнФВ II–IV функциональных классов (NYHA) распространенность латентных НУО оказалась весьма значительной, составив 38%: впервые выявленный предиабет — 25% и СД2 de novo — 13% [9]. Аналогичным образом, высокая распространенность предиабета была продемонстрирована у пациентов с ХСНнФВ в исследовании S.V. Arnold и соавт. (2019), что также было связано с худшими кардиологическими исходами по сравнению с теми, кто имел нормогликемию [10]. Стоит отметить, что о распространенности НУО среди больных ХСНсФВ известно гораздо меньше. Результаты исследования PARAGON-HF, опубликованные в 2021 г., позволили изучить частоту встречаемости СД2 и предиабета в большой многонациональной когорте пациентов с ХСНсФВ [11]. Из 4796 обследованных 2388 (49,8%) страдали СД2, у 334 (14% «диабетической» когорты) диагноз был установлен впервые. Кроме того, 874 пациента (18% общего количества) составили лица с предиабетом. Только 1534 (32,2%) имели нормальный уровень гликированного гемоглобина. Известно, что наличие НУО увеличивает риск смерти и госпитализаций в связи с декомпенсацией течения ХСН как при ХСНнФВ, так и при ХСНсФВ [12]. Помимо этого, верна и обратная зависимость — предиабет или СД2 эскалируют риски развития ХСН [13].

Наличие НУО ассоциировано с высокой распространенностью таких значимых факторов риска ХСН, как артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [14]. У половины пациентов с СД2 в возрасте старше 40 лет возникает по меньшей мере одно ССЗ [15]. Вместе с тем уже с этапа недиабетической гипергликемии фиксируются структурные изменения миокарда [12][16]. Таким образом, НУО и ХСН — два хронических сопутствующих взаимоотягчающих состояния, которые не могут рассматриваться как две отдельные сущности, обсуждаемые изолированно. Наблюдаемая коморбидность НУО и ХСН может быть объяснена посредством нескольких механизмов. НУО влияют на метаболизм глюкозы и жирных кислот в миокарде [17], что ведет к накоплению триглицеридов в кардиомиоцитах и, через механизмы липотоксичности, — к ухудшению сократимости [18][19], увеличивается внутриклеточная концентрация кальция [20], ускоряется развитие коронарного атеросклероза [21], микрососудистой дисфункции [22][23], нейрогормональной дисрегуляции [17][22], увеличивается сердечный фиброз [12]. Множественное сочетание этих патофизиологических аномалий увеличивает риск развития сердечной дисфункции и добавляет нагрузку на уже обремененный миокард. В то же время пациенты с ХСН характеризуются нарушенным метаболизмом глюкозы и высокими показателями резистентности к инсулину, что еще более увеличивает риск развития несостоятельности миокарда [18]. В связи с этим ключевая роль в континууме ХСН и НУО многими авторами отдается инсулинорезистентности [12][18][22].

Важный механизм, посредством которого гипергликемия может способствовать развитию ХСН, связан с повышенной выработкой конечных продуктов гликирования (рис. 1) [12]. Подвергшиеся гликированию белки и углеводы взаимодействуют со специфическими рецепторами конечных продуктов гликирования и активируют их, запуская выработку активных форм кислорода, которые, в свою очередь, вызывают воспаление как в миокарде, так и в микроциркуляторном русле, инициируя и поддерживая процессы эндотелиальной дисфункции. Самоподдерживающиеся процессы окислительного стресса и воспаления приводят к апоптозу кардиомиоцитов [17], дисфункции митохондрий, в результате чего снижается выработка аденозинтрифосфата, выполняющего основную энергетическую роль в клетке, снижается поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом, что уменьшает силу сокращения сердца, то есть формируется и закрепляется отрицательный инотропный эффект [21]. Высокие концентрации конечных продуктов гликирования приводят и к органическим изменениям — развивается интерстициальный фиброз миокарда. Все эти факторы в совокупности определяют высокие риски развития ХСНсФВ [17]. С другой стороны, патогенез ХСНсФВ тесно связан и с классическими путями развития ХСН — активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводящей к задержке ионов натрия и воды, а также симпатической нервной системы, стимулирующей липолиз, что в сочетании с диетой «по западному образцу» и ожирением приводит к инсулинорезистентности или усугубляет уже имеющуюся, тем самым замыкая порочный круг [12].

Важно понимать, что механизмы формирования эндотелиальной дисфункции (сосудистое ремоделирование, накопление висцеральной (в т.ч. периваскулярной) жировой ткани, гипергликемия) начинают реализовываться задолго до развития СД2, ужена стадии инсулинорезистентности и предиабета [9][16]. Ряд авторов описывают инсулинорезистентность как автономный, независимый от ранее установленных фактор риска развития ХСН [24][25]. Все это дает возможность рассматривать снижение чувствительности к инсулину как патогенетическую мишень в лечении пациентов с НУО и ХСНсФВ.

В последние 10 лет появилось множество публикаций, свидетельствующих о том, что ожирение является важным причинным фактором развития ХСНсФВ, увеличивая эти риски более чем на 50%, поскольку оно привносит дополнительные патофизиологические механизмы, которые не наблюдаются у пациентов с ХСНсФВ и нормальным весом (рис. 2) [26][27].

При ХСНсФВ, когда систолическая функция сохранена, но растяжимость сердца нарушена из-за воспаления и/или фиброза, задержка натрия и увеличение объема плазмы приводят к переполнению сердца кровью, а не к его дилатации [28]. У пациентов с висцеральным ожирением высокие концентрации адипокинов усиливают передачу сигналов через лептиновые рецепторы, что и способствует ретенции натрия за счет прямого действия на почечные канальцы, увеличения активности ренальных симпатических нервов и стимуляции выработки альдостерона, вызывая тем самым гиперактивность неприлизина на фоне потери уравновешивающих эффектов натрийуретических пептидов (рис. 3) [28–30]. Эти сложные нейрогуморальные взаимодействия приводят к увеличению объема плазмы, а также к неблагоприятному ремоделированию желудочков и фиброзу сердца [31]. В свою очередь, повышенная активность альдостерона и неприлизина, ассоциированная с ожирением, способствует адипогенезу и дисфункции адипоцитов, замыкая петлю положительной обратной связи [32].

Результаты крупного наблюдательного исследования E.J. Rhee и соавт. (2020) показали связь между ожирением, гликемическим статусом и развитием ХСН. В рамках этого протокола 9 720 220 корейцев без ХСН, прошедшие Национальный скрининг здоровья, наблюдались в течение 6,3 года [34]. Участники с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД2 показали значительно повышенный риск развития ХСН с любой ФВ ЛЖ (в 1,08 и 1,86 раза соответственно) по сравнению с участниками снормогликемией. Вероятность развития ХСН была еще более высокой у пациентов с дефицитом массы тела (индекс массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2) и ожирением II степени в сравнении с теми, кто имел нормальный ИМТ. Кроме того, все большее внимание исследователей уделяется не самому факту наличия ожирения, а качественному составу и распределению жировой ткани в организме человека.

Избыточное накопление интраабдоминального жира, независимо от массы тела, ведет к дислипидемии, инсулинорезистентности, АГ, увеличивает риск ИБС, ХСН, в том числе ХСНсФВ [35–37]. В продольном многоэтническом когортном исследовании (MESA Study) его величина, измеренная с помощью компьютерной томографии (КТ), предсказывала скорректированный риск госпитализаций по поводу ХСНсФВ, но не ХСНнФВ [38]. Избыточное количество висцерального жира может повышать риск развития ХСНсФВ даже среди тех, кто не имеет избыточного веса или ожирения, что актуализирует ограничения стандартной антропометрии [36]. Исследования, посвященные влиянию редукции интраабдоминального жира на параметры диастолической дисфункции, предотвращение новых случаев развития или госпитализаций, связанных с ухудшением течения ХСНсФВ, при литературном поиске нами не найдены.

Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) — это стратегическое депо висцерального жира, экспрессирующее рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), которое считают изменяемым кардиометаболическим фактором риска и терапевтической целью [39]. ЭЖТ можно измерить путем количественной оценки толщины эпикардиального жира с использованием неинвазивных методов визуализации, которые включают двумерную трансторакальную эхокардиографию [40], КТ [41] и магнитно-резонансную томографию (МРТ), обеспечивающую максимальную воспроизводимость измерений по объему и толщине ЭЖТ [42]. В настоящее время особое внимание уделяется величине ЭЖТ при ХСНсФВ, поскольку выявлена связь данного показателя с параметрами диастолической дисфункции ЛЖ [43]. На рис. 4 продемонстрирована связь между метаболическими нарушениями, в частности, увеличенным объемом ЭЖТ, и развитием миопатии желудочков и предсердий, приводящей кформированию фибрилляции предсердий (ФП) и ХСНсФВ [44]. Таким образом, по сравнению с величиной подкожного жира, скопление висцерального жира в депо (в том числе интраабдоминальном и эпикардиальном) привносит больший вклад в увеличение рисков, ассоциированных с ХСНсФВ, и требует модификации в рамках единой стратегии кардиометаболического здоровья.

Первоначально диастолическая дисфункция была основной мишенью исследований патогенетических аспектов ХСНсФВ. Не оспаривая ее центральную роль, в последние годы выявлено множество других значимых механизмов, таких как эндотелиальная дисфункция, аномальное сердечно-сосудистое сопряжение, потокзависимая и опосредованная физической нагрузкой коронарная вазодилатация, хронотропная недостаточность, легочная гипертензия, повышенное отложение коллагена в миокарде, хроническое низкоэнергетическое воспаление (повышенные уровни интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНО)-α плазмы) [4][5][45]. В поддержании системного воспаления принимают участие также С-реактивный белок (СРБ), фактор дифференцировки роста-15 и растворимая форма белка — супрессора онкогенности-2 (sST2), которые ряд исследователей считают возможными маркерами степени нарушения диастолической функции [46–48].

Метформин, который, несмотря на появление инновационных молекул, согласно рекомендациям ведущих мировых экспертных сообществ, продолжает оставаться базисным сахароснижающим препаратом, долгие годы, «по следам» UKPDS, выступал в качестве своеобразного эталона макрососудистой протекции. В то же время многоплановость его метаболических эффектов вкупе с высоким уровнем безопасности привлекают внимание в свете потенциального воздействия препарата на множественные механизмы патогенеза ХСНсФВ (рис. 5) [49]. Так, ряд публикаций посвящен системным противовоспалительным эффектам бигуанида. В частности, в исследовании З.А. Шаенко и соавт. (2015) терапия метформином в дозе 1500–2500 мгв сутки в сочетании с пиоглитазоном у пациентов с ИБС и СД2 в течение 6 мес привела к статистически значимому снижению уровней ФНО-α (с 4,89±2,00 до 2,23±0,90 пг/мл, р<0,001) и ИЛ-6 (с 5,08±2,37 до 1,98±0,80 пг/мл, р=0,013) [50]. В крупное мультицентровое исследование BARI 2D были включены 2368 человек с ИБС и СД2. Среди пациентов, рандомизированных в группу лечения метформином и/или тиазолидиндионом, в течение пятилетнего периода наблюдения отмечались статистически значимо более низкие значения СРБ, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена-1 в сравнении с теми, кто получал препараты сульфонилмочевины или меглитиниды при сопоставимом уровне контроля гликемии [51].

У пациентов с ожирением и предиабетом без ССЗ в исследовании C. Sardu и соавт. (2018) на фоне терапии метформином в дозе 850 мг 2 раза в день на протяжении года было продемонстрировано статистически значимое снижение таких воспалительных маркеров плазмы, как ИЛ-6, ФНО-α, СРБ и нитротирозин [52]. Кроме того, в группе принимающих метформин наблюдалась инверсия патологического ремоделирования сердца и сосудистой стенки в сравнении с группой тех, кто принимал плацебо: уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (1,01±0,15 против 0,86±0,15 мм), межжелудочковой перегородки (14±2,5 против 10,5±2 мм), задней стенки ЛЖ (11±1,5 против 8±1 мм), массы миокарда ЛЖ (192,5±49,5 против 133,2±37,6 г) и индекса работоспособности миокарда (MPI) (0,58±0,03 против 0,38±0,02), p<0,05.

Важно отметить, что положительные гуморальные и метаболические эффекты при приеме метформина также связаны с повышением уровня адипонектина и подавлением продукции лептина и резистина, что было продемонстрировано в исследовании P.V. Dludla и соавт. (2021) [53]. Помимо описанных влияний, действие препарата распространяется на баланс иммунных клеток жировой ткани. Выделяют 2 типа макрофагов: М1- и М2-фенотипы, различающиеся по экспрессии поверхностных маркеров и профилю вырабатываемых цитокинов [54]. Метформин снижает содержание провоспалительного фенотипа М1, ответственного за выработку ИЛ-6 и ФНО-α, и увеличивает количество макрофагов М2-фенотипа, вырабатывающих антивоспалительные цитокины, таких как ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-β. Показано, что сдвиг содержания макрофагов в сторону преобладания провоспалительного М1-фенотипа в конечном итоге нарушает проведение сигналов инсулина [55].

A.R. Cameron и соавт. (2016) в опыте с гепатоцитами здоровых животных показали, что метформин подавлял воспалительную реакцию, ингибируя экспрессию хемокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, CXCL1 и CXCL2 [56]. С целью подтверждения его противовоспалительного эффекта в популяции лиц с ХСН и нормальным углеводным обменом теми же авторами было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, включающее 33 пациентов. Через 4 мес в группе ежедневного приема метформина в дозе 2000 мг наблюдалось значимое снижение ИМТ и таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-2, CCL11, CCL22 и CXCL12. Таким образом, положительное влияние на «метавоспаление» можно рассматривать как один из механизмов, обеспечивающих кардиопротективное влияние данного препарата, что может сыграть значимую роль в терапии пациентов с ХСНсФВ [57]. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для успешной трансляции этих данных в кардиологию и другие отрасли клинической медицины.

Возвращаясь к роли висцеральных эктопических жировых депо в развитии ХСН, интересно отметить, что A. Elsanhoury и соавт. (2021) выделяют особый фенотип ХСНсФВ с увеличенным содержанием ЭЖТ, поскольку она может обострять воспаление миокарда и усиливать фибротические процессы посредством различных локальных паракринных и вазокринных сигналов [58]. Кроме того, чрезмерно большая прослойка ЭЖТ вызывает механическую нагрузку на сердце через перикардиальное ограничение [40]. Одним из лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность по снижению содержания ЭЖТ, является метформин. Это продемонстрировано, в том числе, в недавнем исследовании М. Ziyrek и соавт. (2019), в котором стандартная монотерапия метформином в течение 3 мес в дозе 1000 мг 2 раза в сутки снизила толщину ЭЖТ (оценивалась эхокардиографическим методом) у пациентов с впервые выявленным СД2 (толщина ЭЖТ исходно 5,07±1,33 мм; через 3 мес терапии — 4,76±1,32 мм, p<0,001) [59]. Кроме того, ИМТ также статистически значимо снизился (28,27±2,71 против 27,29±2,10 кг/м2, p<0,0001). Исследования, посвященные применению метформина при предиабете с позиций изменения ЭЖТ, в доступной нам литературе отсутствуют. Точный механизм этого влияния до конца не ясен, однако исследователи склоняются к уже установленным метаболическим эффектам препарата, в частности, перестройке обменных процессов в сторону окисления жиров и усиления термогенеза [28][59][60].

Ингибирование активированной оси лептин-альдостерон-неприлизин также представляет собой новую перспективную цель в терапии ХСНсФВ, особенно при наличии ожирения. В недавнем проспективном исследовании C. Sardu и соавт. (2021) авторы оценили влияние терапии метформином (прием препарата как минимум в течение 6 мес до процедуры аортокоронарного шунтирования (АКШ)) на уровни лептина, сиртуина-6 и натрийзависимых котранспортеров глюкозы (SGLT2) вперикоронарной жировой ткани у лиц с предиабетом, перенесших АКШ по поводу острого инфаркта миокарда, в сравнении с подобными пациентами без сахароснижающей терапии [61]. У тех, кто не принимал бигуанид, в перикоронарном жире наблюдались более высокие уровни SGLT2 и лептина (p<0,05). Кроме того, пациенты на метформине продемонстрировали более низкий уровень серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE – англ. major adverse cardiovascular events) через 12 мес наблюдения (развитие ССЗ (ИБС, заболевания периферических артерий, инсульт/транзиторная ишемическая атака, процедура реваскуляризации), госпитализация по поводу СН и ишемических сердечно-сосудистых событий, p <0,01). В этой связи исследователи предложили использовать терапию метформином в качестве регулятора экспрессии оси SGLT2/лептин в перикоронарном жире с целью улучшения клинических исходов у пациентов с предиабетом, перенесших АКШ.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MET-REMODEL авторы изучили влияние метформина на гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с ИБС, инсулинорезистентностью и/или предиабетом [62]. Инсулинорезистентность оценивалась по индексу инсулинорезистентности натощак (FIRI), рассчитываемому по формуле: FIRI = глюкоза натощак × инсулин натощак/25, значения FIRI≥2,7 свидетельствовали о ее наличии. В исследование были включены 68 пациентов, средний возраст 65±8 лет, которые были распределены в две группы: пациенты 1-й группы получали метформин по 1000 мг 2 раза в день (при непереносимости доза могла быть снижена до 1000 мг в день), а 2-й — плацебо. За 12 мес наблюдения метформин статистически значимо снизил массу миокарда ЛЖ, оцениваемую с помощью МРТ и стандартизированную по росту пациента (-2,71±2,31 г/м1,7), по сравнению с группой, принимавшей плацебо (-1,34±2,65 г/м1,7; p=0,033), абсолютная средняя разница составила -1,37 (95% ДИ -2,63–-0,12). Кроме того, было отмечено положительное влияние препарата на такие параметры, как масса миокарда ЛЖ (р=0,032), масса тела (р=0,001), толщина подкожно-жировой клетчатки, оцениваемая методикой МРТ (р=0,024), офисное систолическое артериальное давление (р=0,022) и концентрация тиобарбитуровой кислоты — биомаркера окислительного стресса (р=0,04). Принципиально важным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, которое посвящено влиянию метформина пролонгированного высвобождения на «твердые» конечные точки — сердечно-сосудистые исходы упациентов с установленным атеросклеротическим ССЗ и предиабетом, является VA-IMPACT [63]. Планируемый период наблюдения пациентов составляет 4,5 года, а расширенная первичная конечная точка тестирует гипотезу о том, влияет ли терапия метформином на смертность, частоту развития несмертельного инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, обострения ХСН и реваскуляризацию коронарных артерий у данной категории пациентов. Вследствие пандемии COVID-19 и рекомендаций регуляторных органов, осуществляющих надзор за исследованиями, с марта 2020 г. скрининг пациентов был временно приостановлен [63]. В продолжающемся рандомизированном двухфакторном плацебо-контролируемом исследовании DANHEART оценивается влияние метформина и сочетания гидралазина с изосорбида динитратом на клинические исходы у 1500 пациентов с СД2 и ХСНнФВ [49]. Доза метформина составляет 2000 мг в сутки (1000 мг в сутки при расчетной скорости клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин/1,73 м2) в течение 4 лет. Первичной конечной точкой является комбинация случаев смерти и госпитализаций по поводу ХСН, инфаркта миокарда или инсульта, результаты ожидаются к середине 2023 г. В то же время крупные протоколы, изучающие частоту госпитализаций по поводу ХСН, уровни натрийуретических пептидов у пациентов с предиабетом и ХСНсФВ на фоне терапии метформином, не проводятся и, согласно доступным литературным источникам, не планируются.

В рекомендации ESC/EACTS по диагностике и лечению пациентов с ФП (2020 г.) отражена роль метформина как препарата, ассоциирующегося с низким долгосрочным риском развития ФП у пациентов с СД2 [64]. В этой связи привлекают внимание результаты исследования Chang S.H. и соавт. (2014), в которое были включены 645 710 пациентов из Национальной программы медицинского страхования Тайваня с 1999 по 2010 гг., проанализировавшего влияние приема метформина на развитие ФПу пациентов с впервые выявленным СД2 без предшествующей сахароснижающей терапии [65]. В группе пациентов, принимавших метформин, при сравнении с группой получавших прочую сахароснижающую терапию была выявлена более низкая частота ФП (p<0,001), которая сохраняла статистическую значимость при поправке на возраст, пол и наличие сопутствующих заболеваний. Возможным объяснением данного эффекта может быть работа, выполненная на культуре клеток предсердий мышей HL-1, где авторы выявили протективный эффект бигуанида на ключевые триггеры развития ФП: степень индуцированного электрокардиостимуляцией миолиза и продукции активных форм кислорода [66]. Принимая во внимание роль ФП как причины формирования ХСН, в т.ч. ХСНсФВ, представляется перспективным изучение дополнительных возможностей применения метформина с целью первичной и вторичной профилактики ФП у пациентов с ранними стадиями НУО.

Снижение массы тела как стратегия уменьшения числа эпизодов ФП и симптомов также закреплена в рекомендации ESC/EACTS 2020 г. (класс рекомендаций IIA, уровень доказательности — B) [64]. Метформин обладает положительным влиянием на динамику массы тела, что, в том числе, обусловлено коррекцией инсулинорезистентности. Так, терапия препаратом в дозе 1000 мг в сутки в течение 6 мес в открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и АГ 1-й степени в возрасте от 30 до 60 лет привела к достоверному снижению веса с 98,4±3,66 до 94,9±3,43 кг (р<0,001), отношение окружности талии к окружности бедер снизилось с 0,94±0,04 до 0,92±0,04 (р<0,001). Всем пациентам проводилась оценка объема висцерального жира методом КТ и измерялся индекс висцерального жира при помощи биоэлектрического импеданса. Наряду с уменьшением антропометрических показателей зафиксировано снижение индекса висцерального жира с 14,8±0,97до 13,1±0,9 (р=0,003) и объема висцерального жира с 6122±256 до 6109±258 мм3 (р=0,005) [67].

Предметом исследования R. Ladeiras-Lopes и соавт. (2021) было изучение влияния метформина на показатели метаболического синдрома и диастолической функции у пациентов без СД2 [68]. Были включены 49 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет, которые в ходе рандомизации были распределены на 2 группы: в 1-й рекомендовалась модификация образа жизни, а во 2-й — аналогичный подход в сочетании с приемом метформина 1000 мг 2 раза в день, длительность наблюдения составила два года. Согласно полученным результатам, прием бигуанида значительно улучшил пиковую скорость раннего диастолического наполнения (Е) в трех временных точках (6, 12 и 24 мес). Стоит отметить, что данный эффект не зависел от статуса предиабета, изменения индекса массы миокарда ЛЖ и ФВ ЛЖ, однако был более выражен при большем снижении массы тела. Помимо этого, прием метформина был ассоциирован со статистически значимым снижением индекса HOMA (абсолютная средняя разница -2,43, p=0,030) через 12 мес, а также значительным снижением массы тела через 6 мес (абсолютная средняя разница -2,47 кг, p=0,015) и окружности талии во всех временных точках (абсолютная средняя разница -5,79 см через 24 мес, p=0,008).

Механизм снижения массы тела на фоне применения метформина во многом обусловлен его непосредственным влиянием на центральную нервную систему [54]. Преодолев гематоэнцефалический барьер, он активирует нейроны в дугообразных ядрах гипоталамуса, тем самым стимулируя продукцию анорексигенного нейромедиатора проопиомеланокортина, и ингибирует нейроны, ответственные за выработку орексигенных нейромедиаторов: агути-подобного белка и нейропептида Y. Кроме того, прием метформина связан с повышением нейрональной активности не только гипоталамуса, но и других областей головного мозга, задействованных в контроле пищевого поведения, например, в миндалине, прилежащих ядрах, ядрах одиночного тракта, области area postrema [53]. В свете новой патогенетической оси развития ожирения: кишечник/блуждающий нерв/гипоталамус интересна еще одна метаболическая страта действия метформина — плейотропизм в отношении микробиоты желудочно-кишечного тракта. Метаболиты, выделяемые кишечными бактериями, играют важную роль в контроле массы тела, стимулируя выделение гормонов насыщения, контролируя метаболизм липидов, влияя на передачу сигналов инсулина [69]. Кроме того, под влиянием метформина подавляется секреция гормона голода — грелина — в желудке, за счет этого увеличивается содержание ГПП-1, обладающего анорексигенным эффектом на уровне центральной нервной системы [70].

Отдельная важная глава в «послужном списке» метформина, касающемся начальных этапов диабетического континуума, представлена 3-летним исследованием Diabetes Prevention Program (DPP) и ставшим его продолжением Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) [71]. Участникам, получавшим метформин в протоколе DPP и имевшим показания для пролонгации лечения в соответствии с текущими рекомендациями, было предложено продолжить терапию в прежней дозе — 850 мг 2 раза в день (рис. 6) [72]. Терапия плацебо, ранее применяемая в DPP, была прекращена у пациентов исследования DPPOS. Все пациенты, как соблюдающие рекомендации «стандартной» модификации образа жизни, так и его «интенсивного» изменения, дополнительно прошли обучение по немедикаментозным мероприятиям профилактики СД2. Тем, кто ранее был рандомизирован в группу интенсивного поведенческого вмешательства, при пролонгации наблюдения метформин также не назначался и каждые 6 мес проводилась дополнительная поддержка изменения поведенческой стратегии в виде консультирования в клинике. В DPPOS были включены 88% пациентов популяции DPP: 589 человек из группы интенсивного поведенческого вмешательства, 599 пациентов из группы метформина, которые продолжили прием препарата, и 605 участников из группы плацебо, которым, соответственно, не инициировали прием бигуанида при отсроченном наблюдении [71].

Результаты 15-летнего наблюдения за популяцией DPPOS были опубликованы в 2015 г. [73], однако данные за 22-летний период были доложены только на конгрессе Американской диабетической ассоциации в 2020 г. и до настоящего момента не представлены в виде полнотекстовой статьи [74]. Замедление конверсии предиабета в СД2 по-прежнему сохраняется у пациентов, принимавших метформин исходно и в последующем, при наблюдении в течение 15 и 22 лет. Так, по сравнению сгруппой, получавшей в рамках DPP плацебо, снижение заболеваемости СД2 в когорте пациентов, получавших ранее и продолживших принимать метформин, составило 18% в обеих временных точках, а в группе интенсивной модификации образа жизни — 27 и 25% соответственно (рис. 7) [75]. Таким образом, долгосрочная профилактика СД возможна при соблюдении стратегии интенсивного немедикаментозного вмешательства, но ее эффективность со временем в некоторой степени уменьшается. Анализ 15-летнего наблюдения DPPOS показал, что метформин был особенно эффективен в профилактике СД у женщин с гестационным СД в анамнезе, у пациентов с исходно более выраженными значениями гликемии натощак и уровнем гликированного гемоглобина 6,0–6,4% [73].

Через 22 года наблюдения не было выявлено статистически значимых микрососудистых или макроваскулярных преимуществ, связанных с любым видом вмешательств. Однако профилактика СД как таковая была связана со снижением риска развития заболеваний глаз (на 57%), почек (на 37%) и сердечно-сосудистых заболеваний (на 39%) [76]. Ранее, по результатам 14-летнего наблюдения, у 2029 участников программы DPPOS изучалась выраженность коронарного кальциноза с использованием КТ — оценивали индекс коронарного кальциноза и тяжесть коронарного кальциноза (CAC), полученную из логарифмически преобразованной оценки индекса коронарного кальция (log(CAC+1)), а также факта наличия (CAC>0) или отсутствия коронарного кальциноза в целом. Параметры тяжести коронарного кальциноза были достоверно ниже у мужчин, принимающих метформин, по сравнению с пациентами без такой терапии (с поправкой на возраст средняя тяжесть САС: 39,5 против 66,9, р=0,04; факт наличия коронарного кальциноза: 75% против 84% соответственно, р=0,02). При этом в многофакторном анализе антиатерогенный эффект метформина у лиц мужского пола не зависел от демографических, антропометрических или метаболических факторов, наличия/отсутствия статинотерапии, а также развития СД2 в будущем, что еще раз демонстрирует многогранность кардиопротективных эффектов препарата [77].

Поскольку снижение массы тела является важной детерминантой профилактики развития СД, в DPPOS этот параметр также оценивался. Во время основной фазы наблюдения (протокол DPP) средняя потеря массы тела была выше в группе активной интенсификации образа жизни в сравнении с другими группами, но сохранение долгосрочной потери веса с 6-го по 15-й год наблюдения в DPPOS было наибольшим для тех, кто принимал метформин [78]. Результаты 22-летнего наблюдения, касающиеся снижения массы тела, еще предстоит проанализировать после их официальной публикации.

Не вызывает сомнений, что ХСНсФВ у пациентов с предиабетом и абдоминальным ожирением — значимая проблема XXI в. Имеющиеся клинические данные и патогенетические предпосылки позволяют предположить множественные плейотропные эффекты метформина на различные структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы, в том числе у лиц с начальными этапами континуума дисгликемии и ХСНсФВ. К сожалению, вопросы подхода к его назначению при сочетании данных патологий с позиций кардиометаболической протекции остаются открытыми и малоизученными, хотя сегодня имеются доказательства защиты сердечно-сосудистой системы при использовании метформина, продемонстрированные врандомизированных клинических наблюдательных и экспериментальных исследованиях, суммированных нами выше. Более того, метформин пытается удержать лидерские позиции у пациентов с СД2, текущее исследование SMARTEST (NCT03982381) — его первое непосредственное сравнением с ингибитором SGLT2 по влиянию на сердечно-сосудистые исходы, финал которого будет известен в 2024 г. [49].

Учитывая патогенетическую роль инсулинорезистентности в развитии как НУО, ожирения, так и ХСН, влияние гипергликемии на ухудшение прогноза в отношении ССЗ, а также доказанную кардиобезопасность и эффективность метформина у пациентов с СД2, существует необходимость более детального изучения возможностей его использования в качестве патогенетического и, возможно, болезнь-модифицирующего агента у пациентов с ХСНсФВ в сочетании с предиабетом иабдоминальным ожирением, используя лабораторные, инструментальные и клинические маркеры ее эволюции.

Источники финансирования. Работа частично выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы №122031700094-5.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Цыганкова О.В. — концепция и дизайн статьи, анализ литературы, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Евдокимова Н.Е. — анализ литературы, написание статьи; Веретюк В.В. — редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Латынцева Л.Д. — редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Аметов А.С. — редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.