Оценка частоты встречаемости и отягощающих факторов синдрома гипогонадизма у мужчин с СД2.

Сплошное одномоментное скрининговое одноцентровое неинтервенционное исследование.

Критерии включения: мужской пол, возраст 40–65 лет, установленный диагноз СД2 в соответствии с действующими на момент проведения исследования алгоритмами [16].

Критерии не включения: нарушения пола и развития; отсутствие хотя бы одного из яичек, крипторхизм, травмы и/или хирургические вмешательства на половых органах; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов в момент исследования или в анамнезе; алкоголизм или наркомания.

Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, частичное выполнение программы исследования.

В исследование были включены мужчины с СД2, обратившиеся за медицинской помощью в ФГБУ «НМИЦ ­эндокринологии» МЗ РФ.

Период сбора материала с октября 2021 года по ­январь 2022 г.

Проводился забор крови для исследования в утреннее время натощак из локтевой вены.

Показатель частоты встречаемости синдрома гипогонадизма, а также его связь с компенсацией углеводного обмена и наличием осложнений.

Оценка отягощающего влияния ожирения в отношении гипогонадизма.

Проводилось сравнение групп пациентов с гипогонадизмом и без такового по всей выборке пациентов, а также среди мужчин без ожирения. Кроме того, проводился дополнительный анализ групп мужчин с гипогонадизмом в зависимости от наличия или отсутствия ожирения.

Анамнестические данные были получены путем опроса, а также анализа электронной карты МИС qMS (медицинская информационная системы ФГБУ НМИЦ эндокринологии) включенных больных СД. При физикальном обследовании оценивалось состояние полового оволосения, грудных желез и наружных половых органов. Определение общего тестостерона выполнялось с помощью метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) на хроматографе Agilеnt 1290 Infinity II, масс-спектрометре AB Sciex TripleQuad 5500; уровня гликированного гемоглобина — методом ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с помощью автоматического анализатора BIO-RAD D10; липидного профиля крови — методом фотометрии на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECТ с8000 (Abbott). Гипогонадизм диагностировался при уровне общего тестостерона сыворотки крови менее 12,1 нмоль/л.

Осложнения СД диагностировались в соответствии с действующими на момент проведения исследования алгоритмами [16].

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России («Масс-спектрометрическая диагностика и персонализация лечения синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа», протокол №21 от 13.10.2021) и в соответствии с приказом №311 об утверждении регламента прав доступа и работы с интеллектуальной собственностью — Базами данных эндокринопатий и/или со сведениями, выгружаемыми из баз данных эндокринопатий, принадлежащих ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ от 12 августа 2021. Представляемая работа является фрагментом неинтервенционной части исследования.

Принципы расчета размера выборки: объем выборки рассчитывался исходя из ожидаемой распространенности в 25%, неявки 20% и ширины 95% доверительного интервала 10%.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 8.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, качественные — в виде процентов; сравнение групп осуществлялось непараметрическим методом χ2 с поправкой Йейтса для качественных признаков и U-критерия Манна–Уитни — для количественных. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В исследование были включены 505 мужчин с СД2. Характеристики выборки представлены в таблице 1.

Углеводный обмен 39,3% пациентов был в пределах целевых значений.

У всех включенных в исследование пациентов наблюдались те или иные симптомы, которые потенциально могли являться клиническими проявлениями синдрома гипогонадизма. Лабораторно подтвержденный синдром гипогонадизма был выявлен у355 мужчин. Таким образом, его частота встречаемости составила 70,3%. При сравнении пациентов с наличием гипогонадизма и без такового были выявлены статистически значимые различия в ряде показателей (табл. 2).

Пациенты с гипогонадизмом имели статистически значимо более выраженное ожирение по сравнению с мужчинами без гипогонадизма, худшую компенсацию углеводного обмена, более низкие уровни ЛПВП и высокие — ТГ. В ходе сравнения гипо- иэугонадных пациентов по принимаемым сахароснижающим препаратам и имеющимся осложнениям выявлена статистически значимо большая частота приема метформина и меньшая — ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ИДПП4), а также большая частота встречаемости синдрома диабетической стопы (СДС) у пациентов с низким уровнем тестостерона по сравнению с пациентами без гипогонадизма.

Для изучения влияния фактора ожирения на утяжеление гипогонадизма был проведен анализ данных среди пациентов с гипогонадизмом в зависимости от наличия ожирения, таблица 3.

Анализ лиц с гипогонадизмом в зависимости от наличия ожирения продемонстрировал статистически значимые различия между группами в уровне общего тестостерона (ниже у мужчин с ожирением) и триглицеридов (выше у мужчин с ожирением). Пациенты с ожирением статистически значимо чаще принимали метформин и ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ2).

С целью нивелирования влияния фактора ожирения на полученные данные из выборки были исключены пациенты с ожирением, и анализ показателей в зависимости от наличия гипогонадизма был проведен повторно, таблица 4.

Дополнительный сравнительный анализ среди лиц без ожирения показал наличие статистически значимых различий в уровне гликированного гемоглобина (выше у мужчин с гипогонадизмом) и ЛПВП (ниже у мужчин с ­гипогонадизмом).

Не отмечались.

У 70,3% пациентов с СД2 выявлен синдром гипогонадизма. Его развитие ассоциировано с ожирением, а также неудовлетворительным контролем углеводного обмена.

Работы зарубежных и отечественных авторов свидетельствуют о высокой распространенности гипогонадизма при СД2, составляющей от 15 до 50% [7][9][12][17]. Так, в многоцентровом российском исследовании, проведенном среди 554 мужчин сСД2 в возрасте от 40 до 70 лет и ИМТ 30,6 [ 28,0; 34,3], распространенность гипогонадизма составила 32,7% [12]. В другой многоцентровой работе, проведенной в Индии среди 900 мужчин с СД2 в возрасте от 30 до 59 лет, гипогонадизм был выявлен лишь у 20,7% мужчин [9]. Полученные в исследованиях частоты встречаемости гипогонадизма были существенно ниже, чем та, которая была определена в нашей работе, — 70,3%. Это может быть объяснено несколькими фактами. В более ранней российской работе мужчины с СД2 имели лучший контроль углеводного обмена — уровень гликированного гемоглобина составлял 7,2 [ 6,2; 8,9]%, а в нашей работе — 8,6 [ 7,3; 10,2]%, кроме того, диагностика гипогонадизма проводилась менее точным методом, нежели масс-спектрометрия. В работе индийских коллег диагноз гипогонадизма выставлялся при сочетании симптомов по опроснику ADAM со снижением уровня свободного тестостерона менее 0,255 нмоль/л. Кроме того, средний ИМТ пациентов составил 26,2±4,2 кг/м2 [9]. Таким образом, в их исследовании приняли участие более молодые пациенты с меньшим избытком массы тела, что обуславливало меньшую частоту гипогонадизма. Если же сравнить результаты нашего исследования с работой, в которую включались стационарные пациенты с плохой компенсацией углеводного обмена, то там частота встречаемости дефицита тестостерона составила 68–83% в зависимости от метода выявления, что сопоставимо с нашими результатами и подтверждает ассоциацию между развитием гипогонадизма и плохой компенсацией углеводного обмена [18]. В этой работе было обследовано 82 мужчины с СД2 в возрасте 53,8 (95% ДИ 52,0–55,7) лет. Распространенность дефицита тестостерона составила 68,3% при определении общего тестостерона методом ИФА и 83% при расчете его свободной фракции (нижняя граница нормы 225 пмоль/л) соответственно. Полученные различия были обусловлены увеличением уровня ГСПС с возрастом, приводящим к еще большему падению концентрации свободного тестостерона на фоне его общего снижения [18]. Полученные данные согласуются с результатами австралийского исследования 580 возрастных пациентов с ожирением и СД2, у которых распространенность гипогонадизма составляла 43 и 53% при измерении общего и расчете свободного тестостерона соответственно [19].

Говоря о влиянии на результаты выбора метода диагностики дефицита тестостерона, следует отметить, что на сегодняшний день в распоряжении клинико-диагностических лабораторий имеются различные диагностические системы для определения уровня тестостерона, точность которых во многом определяет дальнейшую тактику ведения пациентов. Любой из существующих методов иммуноанализа требует выработки моноклональных антител с высокой специфичностью индивидуально для каждого гормона. При этом особую сложность представляет разработка моноклональных антител для класса стероидных гормонов и их активных метаболитов в связи с близкой химической структурой [20]. Каждая ­компания-производитель конструирует свой вариант тест-системы, что затрудняет их стандартизацию. Это одна из причин расхождения в результатах определения гормонов. Появление и развитие современной технологии ВЭЖХ-МС/МС, обеспечивающей высокую производительность, практически 100% селективность, необходимую чувствительность и воспроизводимость, позволяет использовать ее в качестве метода сравнения при тестировании коммерческих иммуноанализаторов и тест-систем [15][21][22]. Так, недавнее сравнительное исследование результатов определения концентрации общего тестостерона методами ИФА на анализаторах Architect 2000 и Vitros 3600 и ВЭЖХ-МС/МС с использованием образцов сыворотки крови 230 пациентов, направленных для обследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, показало закономерную разницу в абсолютных значениях. Однако рассчитанное процентное распределение результатов определения содержания тестостерона по диапазонам ожидаемых значений показало допустимую с точки зрения практической диагностики сопоставимость полученных результатов. Так, в группе мужчин старше 50 лет андрогенный дефицит фиксировался в 50% случаев методом ВЭЖХ-МС/МС, в 44,8% случаев — ИФА на анализаторе Architect и в 56,7% случаев — ИФА на анализаторе Vitros. На основе полученных результатов в работе был сделан вывод о том, что в рутинной клинической практике для определения тестостерона может быть использован метод ИФА при условии персонализированного подхода к интерпретации результатов анализа каждого пациента и использования одного и того же метода в ходе лечения и долгосрочного наблюдения. ВЭЖХ-МС/МС может быть рекомендована для применения в качестве метода сравнения при тестировании диагностических тест-систем, а также в спорных клинических случаях [15].

Еще одним фактором, выявленным в нашем исследовании и ассоциированным с развитием гипогонадизма, является ожирение. Полученные результаты согласуются с данными других работ — известно, что висцеральное ожирение связано со снижением уровня тестостерона функционального характера, обусловленного нарушением отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички [7][23][24]. Причины этого могут быть различными. В ранних исследованиях была установлена неадекватно низкая секреция гонадотропинов при введении гонадотропин-рилизинг-гормона мужчинам с СД2 и ожирением [25]. Кроме того, гипогонадизм может развиваться из-за резистентности центральных гипоталамо-гипофизарных структур к лептину при ожирении, а также из-за избытка эстрогенов, образующихся в жировой ткани, что приводит к нарушению секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов [26][27]. Полученные нами данные также подтверждаются результатам исследования, посвященного изучению распространенности гипогонадизма у 1849 мужчин в возрасте старше 45 лет в США (1451 мужчин без диабета и 398 — с диабетом) с помощью определения свободного тестостерона равновесным диализом. Распространенность гипогонадизма у лиц без СД2 составила: при нормальной массе тела — 26% (n=275), избыточном весе — 29% (n=687), ожирении — 40% (n=489). При СД2 распространенность гипогонадизма составила 44% (n=36), 44% (n=135) и 50% (n=227) соответственно при нормальной, избыточной массе тела и ожирении [28].

Кроме того, в нашем исследовании гипогонадизм сопровождался изменениями в липидном спектре крови — пациенты с гипогонадизмом имели статистически значимо более низкие уровни ЛПВП и высокие — ТГ, и ожирение усугубляло гипертриглицеридемию. Дополнительный сравнительный анализ среди лиц без ожирения также показал наличие более низких уровней ЛПВП у мужчин с гипогонадизмом. Полученные результаты подтверждаются работами других авторов. Так, в одном из исследований, проведенном у 83 пациентов, была показана сильная статистически значимая взаимосвязь между снижением уровня тестостерона и увеличением ИМТ, окружности талии, уровня триглицеридов, а также снижением уровня ЛПВП [29]. В работе сочетание висцерального ожирения с повышением триглицеридов и снижением ЛПВП авторами было расценено как индикатор метаболического синдрома. По данным другого исследования с участием 143 мужчин, низкий уровень тестостерона также ассоциировался с большими значениями уровня триглицеридов и меньшими — ЛПВП [30]. В целом более ранние [31][32] и современные многочисленные эпидемиологические исследования [33–35] однозначно указывают на то, что низкий уровень тестостерона крови ассоциирован с дислипидемией. Мужчины с гипогонадизмом имеют проатерогенный профиль липопротеинов с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов и ЛПНП. В нашем исследовании мы не выявили значимую зависимость между гипогонадизмом и повышением уровня общего ­холестерина и ЛПНП, что, вероятно, было обусловлено влиянием на показатели липидного спектра крови назначения статинов, которые принимали 47% включенных в исследование пациентов.

В отношении используемой сахароснижающей терапии существенных особенностей выявлено не было. Были выявлены статистически значимые различия в частоте приема метформина, иДПП4 и НГЛТ2, что зависело от наличия ожирения и полностью соответствовало рекомендациям по лечению СД2 типа у лиц с ожирением [16].

Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, частота встречаемости гипогонадизма в общей популяции мужчин с СД2 может отличаться. Учитывая ассоциацию между плохой компенсацией углеводного обмена и ожирения с гипогонадизмом, эти факторы будут влиять на его распространенность в других выборках в зависимости от степени выраженности. Кроме того, при использовании других методов выявления дефицита тестостерона у мужчин, нежели представленного в исследовании, его распространенность также может отличаться.

Частота встречаемости гипогонадизма у мужчин с СД2 была определена высокоточным методом тандемной масс-спектрометрии и составила 70,3%. Развитие гипогонадизма у мужчин с СД2 ассоциировано с ожирением и плохой компенсацией углеводного обмена. Учитывая высокую распространенность этого синдрома, необходимо проводить мероприятия, направленные на его активное выявление. Внедрение в широкую клиническую практику метода определения общего тестостерона в крови путем тандемной масс-спектрометрии может повысить точность выявления дефицита тестостерона.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS).

Конфликт интересов. Роживанов Р.В. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2022 гг. за чтение образовательных лекций, Чернова М.О. — конфликт интересов отсутствует, Мельниченко Г.А. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2022 гг. за чтение образовательных лекций, Шестакова М.В. — конфликт интересов отсутствует, Мокрышева Н.Г. — конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов. Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста, Чернова М.О. — сбор и обработка научного материала, написание текста, Мельниченко Г.А. — разработка концепции исследования, редактирование текста; Шестакова М.В. — разработка концепции исследования, редактирование текста, Мокрышева Н.Г. — редактирование текста.

Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.