Поджелудочная железа (ПЖ) относится к железам смешанной секреции и выполняет одновременно и эндо-, и экзокринную функции. Между экзокринной и эндокринной «частями» ПЖ существует тесное анатомо-физиологическое взаимодействие, поэтому нарушение одной из функций всегда будут отражаться и на другой.

Проявления экзокринной недостаточности ПЖ (ЭНПЖ), в особенности при сахарном диабете (СД), в зарубежной литературе характеризуются термином exocrine pancreatic insufficiency (EPI). ЭНПЖ — это общее название процесса мальабсорбции, вызванного неадекватной продукцией и сниженной активацией ферментов ацинарных клеток ПЖ, таких как амилаза, липаза и протеаза, необходимых для переваривания пищи [1].

При СД существует несколько возможных причин, которые могут объяснить возникновение ЭНПЖ, — отсутствие трофического действия инсулина и, возможно, глюкагона, а также соматостатина на ацинарные клетки, аутоиммунное повреждение островковых клеток, вызывающее разрушение как эндокринной, так и экзокринной ткани, жировая инфильтрация ткани ПЖ или снижение экзокринной секреции как осложнение диабетической нейропатии (ДН).

В большинстве исследований для оценки ЭНПЖ использовалась концентрация панкреатической, или фекальной эластазы-1 (ПЭ-1). Распространенность ЭНПЖ у пациентов с СД 1 типа (СД1), по данным множества авторов, варьирует от 25 до 59%, что определяется по данным уровня ПЭ-1 <200 мкг/г стула. Частота выявления ЭНПЖ у пациентов с СД 2 типа (СД2) или в контрольной группе меньше и составляет 18–29% и 4–13% соответственно. У 11–30% пациентов с СД1 уровни ПЭ-1 составляли <100 мкг/г, что свидетельствует о выраженной экзокринной недостаточности [2–4].

Дифференциальную диагностику ЭНПЖ при СД следует проводить с гастроинтестинальной формой автономной ДН, хроническим панкреатитом (ХП), кистозным фиброзом и воспалительными заболеваниями кишечника.

Последствия ЭНПЖ несут за собой нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), дефицит кальция, фолиевой кислоты, магния, тиамина и цинка, а также более высокую частоту эпизодов постпрандиальной гипогликемии в сравнении с пациентами без ЭНПЖ.

При этом надо учитывать тот факт, что множество пациентов с СД1 не обследуют с целью оценки экзокринной функции ПЖ, и, возможно, их количество намного больше, особенно в когорте пациентов с длительным анамнезом заболевания СД.

Представляем клинический случай подтвержденной ЭНПЖ у пациентки с 6-летним анамнезом СД1, ставшей основной причиной развития эпизодов постпрандиальной гипогликемии.

У пациентки европеоидной расы СД выявлен в 2014 г. в возрасте 33 лет, на фоне сохраняющейся в течение 1–2 мес полиурии, полидипсии. В данный период отмечалось снижение массы тела до 7 кг в течение 2 мес. Гликемия в дебюте составила 19,0 ммоль/л. По месту жительства в связи с ожирением 1-й степени (на тот момент индекс массы тела (ИМТ) 33,9 кг/м2) установлен диагноз СД2. В связи с выявленной кетонурией была инициирована инсулинотерапия в базис-болюсном режиме препаратами гларгин 100 Ед/мл в дозе 20 Ед в 22:00 и глулизин по 4–12 Ед перед основными приемами пищи в фиксированном режиме. В дальнейшем к проводимой терапии был добавлен метформин 1000 мг в сутки. В течение последующих 5 лет изменений в проводимой сахароснижающей терапии не было. На протяжении всего периода заболевания до 2019 г. компенсации углеводного обмена не отмечалось, уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) варьировал в пределах 7,9–10,2% нафоне частых эпизодов гипогликемии (7–9 раз в неделю). Зимой 2019 г. пациентка амбулаторно обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», где было проведено определение уровня аутоантител (АТ) к компонентам островковых клеток — АТ ктранспортеру цинка 8 (ZnT8), тирозинфосфатазе (IA-2), глутаматдекарбоксилазе (GAD), поверхностным антигенам (ICA) и С-пептида (табл. 1). АТ к ICA, IA-2 были в рамках референсных значений, уровень С-пептида был ниже нормы, был выявлен положительный уровень АТ к GAD, ZnT8, на основании чего было принято решение о смене диагноза на СД1. Метформин был отменен. Проведено обучение пациентки самоконтролю гликемии и подсчету хлебных единиц с титрацией дозы инсулина.

Летом 2019 г. пациентка поступила в отделение референс-центра обучения Института Диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в состоянии декомпенсации углеводного обмена (HbA1с — 8,2%) в связи с развитием частых эпизодов гипогликемии (1–3 раза в сутки) после основных приемов пищи. В отделении проводились коррекция дозы инсулина ультракороткого (ИУКД) и пролонгированного действия, переносы времени инъекции ИУКД на более позднее время (через 5–15 мин после окончания приема пищи), однако все проведенные мероприятия не давали ожидаемого результата, а отмена инъекции ИУКД на основные приемы пищи приводила к стойкой гипергликемии через 1,5–2 ч после нее. Из сопутствующих жалоб отмечались эпизоды метеоризма и тяжести после еды, частый и неоформленный стул. Пациентка была осмотрена гастроэнтерологом. Из характерных для гастроинтестинальной формы диабетической автономной полинейропатии жалоб отмечалось лишь ощущение переполненности желудка после приемов пищи, но дисфагии, боли в животе, тошноты, чередования диареи и запоров, ночной диареи, боли и тяжести в правом подреберье выявлено не было, в связи с чем было принято решение о поиске иных причин данной проблемы. Были проведены ультразвуковое исследование (УЗИ) ПЖ, исследование клинического анализа кала, уровня ферментов ПЖ: амилазы панкреатической, липазы, альфа-амилазы, а также ПЭ-1. После получения лабораторных данных было выявлено снижение уровня ПЭ-1 до 101 мкг/г кала (норма >200 мкг/г, тяжелая степень ЭНПЖ — менее 100 мкг/г) при нормальном уровне (в рамках референсных значений) других исследованных ферментов — липазы, амилазы панкреатической, альфа-амилазы. По результатам клинического анализа кала выявлено нарушение формы и структуры кала, наличие в нем небольшого количества нейтрального жира, клетчатки и крахмала. По данным УЗИ ПЖ определены диффузные изменения органа, однако признаков, характерных для проявлений хронического панкреатита, отмечено не было. На основании полученных данных врачом-гастроэнтерологом была установлена ЭНПЖ, и было принято решение о назначении заместительной терапии ферментами (панкреатином) на каждый основной прием пищи: непосредственно перед приемом пищи — 10 000 Ед и сразу после приема пищи — 25 000 Ед. Также проведена деконтаминация кишечника с использованием кишечных антисептиков топического типа действия с целью устранения возможного «синдрома ускользания ферментов», что возымело благоприятный результат — выраженное сокращение эпизодов гипогликемии. В дальнейшем было рекомендовано длительное применение заместительной терапии панкреатином в объеме 25 000–40 000 Ед на основные приемы пищи и по 10 000–25 000 Ед на перекусы.

В сентябре 2019 г. были проведены дополнительные методы обследования — МРТ поджелудочной железы, определение АТ, выявляемых при аутоиммунной экзокринопатии и аутоиммунном панкреатите, — к лактоферрину (А-ЛФ), IgG4, а также ферментов ПЖ, не используемых в рутинной практике, — альфа-амилазы-2 (А-А-2), желчной соль-зависимой липазы (ЖСЗЛ), карбоангидразы-2 (КА-2), витамина D — 25(OH)D, АТ к париетальным клеткам желудка. Объем поджелудочной железы (ОПЖ) поданным МРТ составил 37,1 мл при ИМТ 29,4 кг/м2 и площади поверхности тела (ППТ) 1,94 м2, ОПЖ, скорректированный по ППТ (ОПЖ/ППТ) и ИМТ (ОПЖ/ИМТ), — 19,07 мл/м2 и 1,26 мл/кг/м2 соответственно. У пациентки был выявлен незначительно повышенный уровень А-ЛФ. АТ к IgG4 — в пределах нормальных значений. Было отмечено снижение уровня ферментов ЖСЗЛ и КА-2, уровень А-А-2 был в пределах нормальных значений.

В декабре 2020 г. на фоне постоянного приема панкреатина в течение 6 мес пациентке был рекомендован прием ферментов в поддерживающем режиме — по 10 000–25 000 Ед при условии обильных приемов пищи, богатых жирами. На фоне удовлетворительной компенсации углеводного обмена (HbA1с 6,9%), прежде всего ввиду урежения эпизодов гипогликемии, проведен повторный контроль уровня ПЭ-1, который составил 216 мкг/г кала. Сопутствующие симптомы практически полностью исчезли.

Нарушение экзокринной секреции ПЖ зачастую связано с наличием СД, и в особенности СД1.

ПЭ-1 является маркером секреции панкреатических ферментов, а не ЭНПЖ как таковой. Она не позволяет дифференцировать первичную ЭНПЖ от вторичной. Однако уровень ПЭ-1 может быть использован с целью установки степени ЭНПЖ. В настоящее время используются диагностические референсные значения для ПЭ-1 — 15, 50, 100 и 200 мкг/г [5].

Диагностическое тестирование с использованием ПЭ-1 имеет некоторые преимущества перед другими тестами ввиду отсутствия необходимости в поддержании специальной диеты, а также высокой чувствительности данного анализа при бессимптомных проявлениях ЭНПЖ. Однако существуют и недостатки данного метода исследования ЭНПЖ, характеризующиеся низкой чувствительностью при определении от легкой до умеренной степени недостаточности. Наличие ЭНПЖ определяется при уровне фермента менее 200 мкг/г, а уровень ПЭ-1 менее 100 мкг/г требует особого внимания. Результат может быть ложноположительным при анализе водянистого стула, поэтому измерение должно проводиться на образце твердого или полутвердого стула [6][7]. Некоторые ученые отмечают, что распространенность ЭНПЖ, определяемая посредством исследования уровня ПЭ-1 у пациентов с СД1 и СД2, не столь выражена и составляет 13%. Однако чаще ЭНПЖ определялась либо у лиц с СД1, либо с длительным анамнезом СД [5]. Прогрессирование ЭНПЖ зачастую ведет к структурно-функциональной атрофии ПЖ, проявляющейся ферментативной недостаточностью и снижением ОПЖ. Поскольку островки составляют только 1–2% общего ОПЖ, снижение данного параметра происходит из-за значительной потери именно экзокринной ткани железы. Помимо непосредственного исследования материала ПЖ, снижение ОПЖ подтверждалось посредством множества неинвазивных методов визуализации — УЗИ, компьютерной томографии и МРТ у взрослых и детей. По результатам данных методов исследования снижение ОПЖ составляет 35–45% в популяции пациентов с длительным анамнезом СД1 и около 20–25% в течение первого года заболевания [8–10]. В описанном нами случае уровень ПЭ-1 в сочетании со снижением уровня панкреатических ферментов — КА-2 и ЖСЗЛ и сниженным ОПЖ, который в норме составляет более 50 мл в общей популяции [11], свидетельствует о наличии ЭНПЖ у пациентки с СД1. Причины этого снижения неизвестны, и, вероятно, некоторые из них берут свое начало за месяцы или даже годы до манифестации СД. Возможное объяснение уменьшения размера и объема ПЖ при СД1 включает в себя потерю ацинарными клетками инсулинотрофических эффектов в результате эндогенного дефицита инсулина, а также разрушение экзокринной ткани ПЖ в результате аутоиммунной экзокринопатии (АЭ) [12]. АЭ, по данным авторов, проявляется диффузной лимфоцитарной инфильтрацией экзокринной части ПЖ, которая наиболее распространена у пациентов с недавно возникшим СД1. АТ, определяемые при АЭ, к лактоферрину и IgG4, обнаружены у 66 и 53% пациентовс аутоиммунным панкреатитом (АИП) соответственно. Они также обнаруживаются у 20–65% и 7–67% взрослых пациентов с СД1 соответственно, но довольно редко встречаются у детей, пациентов с СД2 или у контрольных субъектов [13][14]. В нашем случае выявлено лишь незначительное повышение уровня АТ-ЛФ при нормальном уровне АТ к IgG4, что не может в полном объеме отражать наличие у пациентки АЭ или АИП.

Ряд симптомов ЭНПЖ схож с проявлениями гастроинтестинальной формы автономной нейропатии. Такие симптомы, как ощущение переполнения желудка после приемов пищи, тошнота, чередование диареи и запоров, ночная диарея, зачастую могут быть диагностированы и при ЭНПЖ. ЭНПЖ может быть как причиной, так и следствием диабетической нейропатии [15][16].

У обследованной нами пациентки гастроинтестинальная форма автономной нейропатии была исключена на основании опроса и осмотра гастроэнтеролога, а в пользу наличия ЭНПЖ свидетельствовало снижение уровня ПЭ-1 до уровня менее 200 мкг/г, а также объема и размеров ПЖ в сравнении с данными в общей популяции [17–19]. Такое же снижение объема и размеров органа встречается и при ХП. Среди признаков, характерных для проявлений ХП, выделяют повышение эхогенности органа, неравномерное расширение главного панкреатического протока, кальцификаты в паренхиме, камни в панкреатическом протоке, неровный («зазубренный») контур ПЖ, болезненность при пальпации и надавливании в области проекции ПЖ датчиком УЗИ, сдавление крупных сосудов или холедоха, наличия ретенционных кист или псевдокист выявлено не было [20]. В нашем случае по данным УЗИ отмечались лишь диффузные изменения ПЖ, остальных признаков выявлено не было. Учитывая отсутствие ранее диагностированного ХП в анамнезе, наличие данного заболевания у пациентки маловероятно.

Заместительная ферментативная терапия показана при наличии ЭНПЖ, в целом улучшая качество жизни и благоприятно влияя на течение иных заболеваний, возможно, связанных между собой. Так и в нашем случае, обусловленное ЭНПЖ нарушение процесса пищеварения у пациентки приводило к эпизодам гипогликемии. При назначении ферментативной терапии панкреатином в исходе отмечается компенсация углеводного обмена, обусловленная снижением частоты эпизодов гипогликемии, атакже отсутствием неприятных ощущений после приема пищи.

Связь между экзокринной функцией ПЖ и СД1 остается в настоящее время до конца невыясненной. Тем не менее, изменения со стороны экзокринной функции ПЖ могут предшествовать возникновению СД1, что позволяет предположить, что экзокринная и эндокринная дисфункции могут иметь сходный патогенез.

ЭНПЖ была выявлена у пациентки с СД1 в ходе обследования и выявления причин устойчивой гипогликемии. Исследование общепринятых ферментов, таких как амилаза панкреатическая, липаза, альфа-амилаза, не может в полной мере отразить наличие и развитие ЭНПЖ на ранних этапах, а определение ОПЖ, ПЭ-1, ЖСЗЛ, КА-2, А-А-2 не входит в рутинную практику. При проявлении подобных эпизодов гипогликемии без установленной причины у пациентов с СД1 мы рекомендуем провести обследование экзокринной функции ПЖ.

Источник финансирования. Исследование выполнено на средства гранта Российского научного фонда № 17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркеры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».

Согласие пациента. От пациента получено добровольное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Участие авторов. Рагимов М.Р., Марченко Е.В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Малышева Н.М. — выполнение лабораторных исследований; Деревянко О.С., Никонова Т.В. — концепция и дизайн исследования, редактирование текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.