Проблема коморбидности ишемической болезни сердца (ИБС) и нарушений углеводного обмена (НУО) у пациентов, нуждающихся в хирургическом восстановлении коронарного кровотока, очень актуальна в мире [1–4]. Доля лиц с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и предиабетом среди пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию, велика и растет с каждым годом [1][2][4][5]. Ученые всего мира работают над улучшением результатов открытых кардиохирургических вмешательств у пациентов с СД: определены оптимальные цели гликемии, совершенствуются способы подготовки, оценки риска и периоперационного ведения. Отчасти это удалось — в последние годы отмечается значительное снижение частоты госпитальных осложнений после коронарного шунтирования (КШ) и смертности среди больных диабетом, но эта проблема пока далека от полного разрешения [2][5].

Помимо гипергликемии при НУО, важным аспектом проблемы коморбидности при коронарной реваскуляризации является изучение инсулинорезистентности (ИР), которая может иметь место даже при отсутствии манифестных НУО и обладать собственным влиянием на течение ИБС [6]. Резистентность к инсулину играет важную роль в патофизиологии СД2, ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском и атерогенной дислипидемией и является центральным компонентом кластера метаболических нарушений, которые включают метаболический синдром.

Повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) является важным звеном в возникновении и прогрессировании ИР и эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях [7][8]. В свою очередь, ИР усиливает липолиз с образованием избытка жирных кислот. Уровень СЖК плазмы является косвенным маркером ИР и входит в формулы нескольких расчетных индексов ИР — Revised-QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index — Количественный индекс проверки чувствительности к инсулину), Disse [9–11]. Доказано, что ИР, определяемая с помощью расчетных индексов, а также уровень СЖК являются предикторами тяжести коронарного и некоронарного атеросклероза, неблагоприятного прогноза у пациентов с ИБС [12–14].

В отношении прогноза КШ роль ИР и СЖК как одного из ее маркеров четко не определена, имеются лишь единичные сообщения о связи расчетных индексов ИР и СЖК с частотой послеоперационных осложнений КШ [15][16].

Изучение различных расчетных индексов ИР, в том числе основанных на уровне сывороточных СЖК, и их связи с клиническими характеристиками пациентов и значимыми госпитальными осложнениями, НУО и нормогликемией.

Одномоментное ретроспективное одноцентровое регистровое исследование. С 22 марта 2011 по 22 марта 2012 гг. в Научно-исследовательском институте комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ) проводилось регистровое исследование «Регистр коронарного шунтирования». Наблюдение пациентов проводилось с момента поступления в кардиологическое отделение НИИ КПССЗ для подготовки к КШ и заканчивалось моментом выписки пациента из стационара на амбулаторное лечение после вмешательства. Таким образом, наблюдение включало этап предоперационной подготовки, саму операцию и ранний послеоперационный период. В регистр КШ последовательно включались все пациенты, поступившие в хирургическую клинику НИИ КПССЗ с 22 марта 2011 по 22 марта 2012 гг. для проведения КШ. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Всего в регистр были включены 732 последовательных пациента с ИБС, которым планировалось КШ, у 9 из них в связи с тяжестью состояния или анатомией коронарного русла тактика была пересмотрена с открытого вмешательства на чрескожное, 15 отказано в реваскуляризации миокарда. Таким образом, КШ проведено 708 пациентам, вошедшим в основное регистровое исследование. Критерии включения: подписание информированного согласия, проведение планового КШ. Пациентам с пограничной гипергликемией натощак (6,1–6,9 ммоль/л (110–125 мг/дл)) и без ранее установленного СД, а также пациентам с ранее известным предиабетом и при отсутствии противопоказаний был проведен пероральный тест толерантности к глюкозе. Если результатов нескольких исследований натощак, постпрандиальной гликемии было достаточно для установления диагноза диабета, пероральный тест толерантности к глюкозе не проводился. Диагноз СД2 и других нарушений углеводного обмена (НУО) был установлен эндокринологом в соответствии с действующими критериями современной классификации СД и других нарушений гликемии [4]. На основании выборки из этого же регистра КШ нашим авторским составом опубликована статья с другими целями, задачами и результатами [5], в связи с чем описание материалов и методов в них может закономерно пересекаться с данной статьей.

КШ осуществляли в условиях искусственного кровообращения (ИК) и кардиоплегии, на работающем сердце в условиях параллельного ИК и на работающем сердце по методике ОРСАВ (off-pump coronary artery bypass) без использования ИК. Операциив условиях параллельного ИК выполняли в режиме системной нормотермии с использованием вакуумных стабилизационных систем Octopus. Решение о проведении КШ принималось мультидисциплинарной командой с учетом действующих на тот момент времени национальных и международных рекомендаций. Всем пациентам не менее чем за 5 дней до КШ отменялась антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота и/или клопидогрел). Пациенты, у которых чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) проводилось менее чем за 12 мес до КШ, на этапе предоперационной подготовки получали низкомолекулярный гепарин с переводом на непрерывную внутривенную инфузию нефракционированного гепарина под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) за 12–18 ч до операции.

Всем пациентам с установленным СД2 перед КШ определялся уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) гемолизированной цельной крови турбидиметрическим ингибиторным иммуноанализом. Определение HbA1c (%) проводилось в соответствии со стандартами DCCT. Всем пациентам с СД2 проводился суточный контроль гликемии в динамике с последующим осмотром эндокринолога и подбором сахароснижающей терапии. Предоперационная подготовка пациентов с СД2 включала достижение целевых уровней показателей углеводного обмена под контролем эндокринолога, отмену пероральных сахароснижающих препаратов, назначение инсулина по показаниям (базис-болюсная схема либо инсулин короткого действия). Периоперационно у всех пациентов проводились контроль гликемии в реанимационном отделении, купирование гипергликемии с помощью инсулина короткого действия (внутривенно, подкожно) с последующим контролем эффективности терапии. Периоперационное управление гликемией осуществлялось в соответствии с актуальными на тот момент времени национальными рекомендациями [17].

СЖК и инсулин натощак были определены у 383 пациентов указанной выборки, у этих же пациентов были рассчитаны индексы инсулинорезистентности Disse и QUICKI, Revised-QUICKI. Для определения СЖК использовались реактивы Thermo Fisher Sientific (Германия). Определение уровня инсулина проводили с помощью тест-систем Accu-Bind ELISA Microwells фирмы Monobind Inc BCM Diagnostics (Германия).

Индекс Disse рассчитывался по уравнению:

Disse = 12×(2,5×{[ХС ЛПВП/общий холестерин (ммоль/л)] - [СЖК}) - инсулин.

Поскольку значение индекса Disse всегда меньше нуля, увеличение значения индекса соответствует снижению ИР [10].

Расчет индекса QUICKI проводился по формуле:

QUICKI=1/1/(log (глюкоза)+log (инсулин).

Индекс Revised-QUICKI рассчитывался по формуле:

Revised-QUICKI =1/(log (глюкоза)+ log (инсулин)+log (СЖК) [9].

Уменьшение индексов QUICKI и Revised-QUICKI соответствовало снижению ИР. Все описанные в формулах ИР показатели определялись в сыворотке крови натощак.

В качестве значимых госпитальных осложнений КШ учитывались интра- и послеоперационный инфаркт миокарда (ИМ), который устанавливался при наличии «нового» зубца Q на ЭКГ, изменений сегмента ST-T, сопровождающихся снижением фракции выброса левого желудочка и/или повышением уровня тропонина I; сердечная недостаточность, требующая инотропной поддержки; пароксизмы фибрилляции предсердий; инсульт; острое повреждение почек; полиорганная недостаточность; пневмонии; дыхательная недостаточность; требующий плевральной пункции гидроторакс; различные осложнения со стороны стернальной раны: длительная экссудация (наличие серозного отделяемого без диастаза краев раны, заживление первичным натяжением), гнойные осложнения (с выраженной воспалительной реакцией, диастазом краев раны, заживление вторичным натяжением), диастаз грудины, медиастинит, кровотечение, ремедиастинотомия. Анализировалась госпитальная смертность (все случаи смерти после КШ за время пребывания в стационаре). В качестве дополнительного исхода анализировалась комбинированная конечная точка: длительность госпитализации более 10 дней или любое значимое госпитальное осложнение, описанное выше.

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартного пакета программ STATISTICA 8.0. Проверка распределения количественных данных выполнялась с помощью критерия Шапиро–Уилка. Ввиду того, что распределение всех количественных признаков отличалось от нормального, они описывались с использованием медианы с указанием верхнего и нижнего квартилей (25 и 75-го процентилей). Для сравнения групп применялись критерии Манна–Уитни и χ2 (хи-квадрат). При малом числе наблюдений использовался точный критерий Фишера с поправкой Йейтса. Для оценки связи бинарного признака с одним или несколькими количественными или качественными признаками применялся логистический регрессионный анализ. Предварительно проводилось выявление возможных корреляционных связей между предполагаемыми предикторами, затем формировалось несколько регрессионных моделей с учетом выявленных корреляций. Критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Исследования были выполнены в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол данного исследования был одобрен Локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (Протокол №7 заседания Локального этического комитета от 26 апреля 2017 г.). Протокол регистра КШ был утвержден ранее в 2011 г. на Ученом совете НИИ КПССЗ от 05.11.2011 г. До момента проведения исследования у всех пациентов были получены письменные информированные согласия.

Проведение скрининга перед КШ позволило дополнительно выявить СД2 у 8,9% (n=63) обследованных пациентов, предиабет — у 10,4% (n=74) (рис. 1). Это увеличило число пациентов с установленным СД2 с 15,2% (n=108) до 24,1% (n=171), число лиц с предиабетом — с 3,0% (n=21) до 13,4% (n=95), общее число лиц с любыми установленными НУО — с 18,2% (n=129) до 37,5% (n=266). Более трети случаев СД2 (36,8%) и подавляющее большинство случаев предиабета (78,0%) было выявлено при дополнительном предоперационном обследовании. После проведения скрининга из 95 пациентов с предиабетом n=7 (7,3%) имели сочетание нарушения гликемии натощак (НГН) с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), n=29 (30,5%) — изолированное НГН, n=52 (54,7%) — изолированное НТГ.

Для дальнейшего анализа сформирована следующая выборка. 708 пациентов разделены на 2 группы по гликемическому статусу: группа 1 — пациенты с НУО (СД2 или предиабет (НГН, НТГ), n=266), группа 2 — пациенты без установленных НУО (n=442).

Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Пациенты двух групп не различались по медиане возраста, в группе предиабета и СД2 было значимо меньше мужчин и курящих лиц. Среди пациентов с НУО (группа 1) в сравнении снормогликемией (группа 2) были большими медиана индекса массы тела (р<0,001), распространенность ожирения (р<0,001) и артериальной гипертензии (р=0,014). Пациенты двух групп не различались по частоте кардиоваскулярных событий и вмешательств на сосудах в анамнезе, результатам предоперационной оценки риска (табл. 1). Группы были сопоставимы по частоте сочетанных операций, длительности операции и времени ИК и пережатия аорты, интраоперационной кровопотере (табл. 1). Пациенты с НУО дольше находились в стационаре после КШ в сравнении с лицами без НУО — различия были значимыми и по медиане дней пребывания в стационаре (р=0,015), и по доле лиц, находившихся дольше 10 дней (р=0,005) и дольше 30 дней (р=0,024).

Пациенты группы 1 чаще получали бета-блокаторы и антагонисты кальция перед операцией (табл. 1). Сахароснижающую медикаментозную терапию получали только пациенты с СД2 (n=171) из 1-й группы НУО, она описана в табл. 1. Половина пациентов с СД2 принимали пероральные сахароснижающие препараты до госпитализации, 22,8% получали инсулин. Большинство пациентов до госпитализации получали метформин и препараты сульфонилмочевины. Обращает на себя внимание низкая частота приема новых сахароснижающих препаратов (табл. 1).

Лабораторные данные представлены в табл. 2. Всем пациентам с установленным СД2 перед операцией проводился анализ гликемического профиля (в первые дни после поступления в стационар и после коррекции сахароснижающей терапии). По результату анализа гликемии в динамике показатели глюкозы натощак и после коррекции улучшились как для глюкозы натощак (медиана уменьшилась с 8,0 и 6,7 ммоль/л), так и для постпрандиальной глюкозы (медиана уменьшилась с 10,0 до8,6 ммоль/л, табл. 2).

Проанализирована гликемия в 1-е сутки после операции (не менее 4 измерений этапа отделения реанимации) и на 7–8-е сутки после операции (в отделении кардиохирургии) (табл. 2). Большой процент пациентов в группе НУО имели недостижение целевого диапазона (средняя гликемия в 1-е сутки после КШ >10 ммоль/л): в группе НУО — 68%, в группе без установленных НУО процент гипергликемии тоже был достаточно высоким — 32%. Значительное превышение целевых значений (средняя гликемия в 1-е сутки после КШ >14 ммоль/л) отмечалось у 12,4 и 4,8% групп 1 и 2 соответственно (табл. 2).

В группе 1 была значимо выше медиана глюкозы венозной крови и СЖК (р<0,001). При этом медианы уровней инсулина и рассчитанные индексы ИР Disse и QUICKI были сравнимыми.

В группе НУО медиана уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) была ниже (р=0,004), а триглицеридов — значимо выше (р <0,001), чем в группе нормогликемии. Пациенты двух групп не различались по показателям фильтрации почек и коагулограммы, за исключением уровня растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), медиана которого была выше в группе НУО (табл. 2).

По результатам эхокардиографии в группе НУО были большими медиана размера левого предсердия (p<0,001), масса миокарда левого желудочка (ЛЖ) по Deveraux и Reichek (р=0,012) и индекс относительной толщины стенки ЛЖ (р=0,013, табл. 3). Кроме того, в группе НУО было меньшим отношение раннего и позднего диастолического трансмитрального потока (Е/А, р=0,005). Остальные эхокардиографические показатели были сравнимыми. Не было различий между группами по числу пораженных магистральных коронарных артерий и по частоте некоронарных стенозов (табл. 3).

Уровень СЖК и индекс Disse были связаны с рядом клинических характеристик пациентов (табл. 4). Отмечена прямая корреляция СЖК с наличием СД2, индексом массы тела, избытком массы тела и ожирением, функциональным классом хронической сердечной недостаточности (ХСН), оценкой риска по EuroSCORE II (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation — Европейская система оценки кардиохирургического операционного риска), длительностью ИК и временем пережатия аорты, частотой сердечных сокращений, количеством дней госпитализации после КШ (табл. 4). Лабораторные показатели также прямо коррелировали с уровнем СЖК — глюкоза, триглицериды, уровень фибриногена, РФМК и АЧТВ (табл. 4).По результату Эхо-КГ отмечена прямая корреляция СЖК с индексом массы миокарда ЛЖ и размерами левого предсердия и обратная — с показателями диастолической функции: E/A (отношение раннего и позднего диастолического трансмитрального потока) и СРП (скоростью распространения потока).

Индекс Disse, снижение которого означает повышение ИР, показал статистически значимую связь с большим количеством клинических характеристик: он обратно коррелировал с длительностью ИК, общей длительностью операции, кратностью кардиоплегии, интраоперационной кровопотерей, количеством дней пребывания в стационаре после КШ, значимыми госпитальными осложнениями КШ (табл. 4). Индекс Disse также обратно коррелировал с Эхо-КГ-показателями: конечно-диастолическим размером ЛЖ, конечным систолическим объемом ЛЖ, толщиной межжелудочковой перегородки, задней стенки ЛЖ, массой миокарда ЛЖ и индексом массы миокарда ЛЖ, E/A, E/СРП.

Индексы QUICKI и Revised-QUICKI прямо коррелировали с АЧТВ (р<0,001), фибриногеном (р<0,001), длительностью ИК (р<0,05), E/СРП (р<0,02) (табл. 4). Обратная корреляция QUICKI и Revised-QUICKI отмечена с глюкозой, протромбиновым индексом, давлением в легочной артерии, толщиной комплекса интима-медиа, длительностью ИК, кратностью кардиоплегии и интраоперационной кровопотерей (р во всех случаях <0,05). Revised-QUICKI, в расчете которого, кроме глюкозы и инсулина, используется уровень СЖК, имел связь с наибольшим количеством периоперационных показателей. Кроме описанных выше, Revised-QUICKI показал обратные корреляции с индексом массы тела (р=0,039), избыточной массой тела (р=0,041), общим холестерином (р=0,006), конечно-диастолическим размером (р=0,028), EuroSCORE II (р=0,009), временем пережатия аорты (р=0,029), количеством дней в стационаре после КШ (р=0,016) (табл. 4).

Послеоперационные госпитальные осложнения КШ представлены на рис. 2. В группе НУО были выявлены больший процент значимых осложнений (р=0,007), полиорганная недостаточность (р=0,039), чаще проводились экстракорпоральная коррекция гомеостаза (р=0,020), прогрессирование почечной недостаточности (р=0,021). Также у пациентов с НУО наблюдалось большее число осложнений стернальной раны (0,018). Неотложные операции на артериях нижних конечностей после КШ проводились только в группе НУО (р=0,039).

Проведен регрессионный анализ с целью выявить факторы, ассоциированные с комбинированной конечной точкой: длительность госпитализации более 10 дней или любое значимое госпитальное осложнение (табл. 5). Значимыми госпитальными осложнениями считались все перечисленные в разделе «Материалы и методы» госпитальные осложнения, включая летальные. Уровни глюкозы натощак, инсулина, липидов, индексы QUICKI и Revised-QUICKI не показали своей связи с изучаемым исходом даже на этапе однофакторного анализа. По результату однофакторного анализа следующие факторы оказались предикторами длительного пребывания: возраст, женский пол, СД2, любое нарушение углеводного обмена (СД2 либо предиабет), функциональный класс (ФК) ХСН по NYHA, избыточная масса тела или ожирение, индекс массы тела, частота сердечных сокращений (ЧСС), средняя послеоперационная гликемия в 1-е сутки, суммарная доза инсулина в 1-е сутки после КШ, недостижение целевого диапазона периоперационной гликемии (средняя гликемия в 1-е сутки после КШ >10 ммоль/л) и значительное превышение периоперационных целевых значений гликемии (средняя гликемия в 1-е сутки после КШ >14 ммоль/л), уровень СЖК и индекс Disse (табл. 5).

При проведении многофакторного анализа сохранили свою значимость в качестве предикторов длительного пребывания в стационаре или осложнений: женский пол, возраст, индекс массы тела, длительность ИК, размеры левого предсердия, конечно-диастолический размер ЛЖ, СД2, уровень СЖК, средняя послеоперационная гликемия в 1-е сутки, суммарная доза инсулина в 1-е сутки после КШ, недостижение целевого диапазона периоперационной гликемии (средняя гликемия в 1-е сутки после КШ >10 ммоль/л) и значительное превышение периоперационных целевых значений гликемии (средняя гликемия в 1-е сутки после КШ>14 ммоль/л). Утратили свою значимость на этапе многофакторного анализа НУО, ЧСС, ФК ХСН, суммарная доза инсулина в 1-е сутки после КШ. Следует отметить, что индекс Disse при добавлении разных факторов сохранил и усилил свою значимость в нескольких моделях (модели 3, 4, 5, 6) независимо от возраста, пола, ФК ХСН, избыточной массы тела, размера левого предсердия, наличия СД (табл. 5). Уровни дооперационной глюкозы, инсулина, липидов, индексы QUICKI и Revised-QUICKI не показали своей связи с изучаемым исходом даже на этапе однофакторного анализа. Также не показали такой связи в группе пациентов с СД2 предоперационные уровни глюкозы натощак и постпрандиальной, HbA1c. При этом послеоперационная гипергликемия в 1-сутки после КШ оказалась значимым предиктором послеоперационных осложнений как воднофакторном анализе, так и многофакторном (табл. 5).

Прогностическая роль ИР при КШ изучена мало. В большинстве работ оценивается влияние на результаты реваскуляризации миокарда метаболического синдрома, одним из критериев которого является гипергликемия [18–20]. При оценке госпитальных осложнений КШ частота фибрилляции предсердий, раневой инфекции, легочных осложнений, длительности интубации, госпитализации и пребывания в отделении интенсивной терапии были статистически значимо выше у больных с метаболическим синдромом (p<0,01) [18]. При регрессионном анализе метаболический синдром был в значительной степени связан с раневой инфекцией (отношение шансов (ОШ) 6,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,72–25,75), легочными осложнениями (ОШ 6,44; 95% ДИ 1,58–26,33), аритмией (ОШ 5,47; 95% ДИ 1,50–19,97) и длительной интубацией (ОШ 1,17; 95% ДИ 1,05–1,32), но не с летальными осложнениями [18]. В исследовании со схожим дизайном, но большей выборкой были получены иные результаты: метаболический синдром не был связан с послеоперационными осложнениями — не было различий по числу аритмий, мозговых инсультов, полиорганной недостаточности и заместительной почечной терапии, также не было обнаружено связи при регрессионном анализе [19]. В крупном метаанализе 18 когорт пациентов с ИБС (n=18 457), подвергшихся успешной реваскуляризации миокарда, было установлено, что метаболический синдром ассоциировался сповышенным риском больших сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин, но не у пациентов, подвергавшихся КШ или ЧКВ с использованием покрытых стентов [20]. В настоящем исследовании пациенты, подвергающиеся КШ, были разделены на группы не по критериям метаболического синдрома, а по факту какого-либо установленного НУО (СД2 или предиабет). В группе с СД2 и предиабетом в сравнении с группой нормогликемии были более высокими общая частота значимых послеоперационных осложнений, частота полиорганной недостаточности, заместительной почечной терапии, прогрессирования почечной недостаточности, неотложных операций на артериях нижних конечностей, осложнений стернальной раны. При этом регрессионный анализ показал влияние любого НУО на послеоперационные осложнения только на этапе однофакторного анализа и утратил таковое при многофакторном анализе, в котором свою ассоциацию с комбинированной точкой в разных моделях сохранили наличие СД2, уровень СЖК и рассчитанный на их основе индекс ИР Disse [10][11].

Уровень СЖК на настоящий момент имеет доказанную связь с ИР и эндотелиальной дисфункцией [7][8]. Главная функция СЖК — энергетическая; они рассматриваются как основной метаболический ресурс миокарда. Кроме того, СЖК участвуют в синтезе аденозинтрифосфата, играют роль посредников передачи клеточного сигнала, лигандов ядерных факторов транскрипции и основных компонентов биологических мембран [8][12]. Для энергетического обеспечения миокарда тратится 60–90% СЖК и только 10–30% глюкозы [7][8]. Острое и хроническое повышение уровня СЖК в плазме вызывает периферическую (мышечную) и печеночную ИР. В скелетных мышцах этот процесс связан с накоплением внутриклеточных триглицеридов идиацилглицерина, а также с активацией протеинкиназы. СЖК также препятствуют передаче сигналов инсулина и подавлению гликогенолиза в печени [8][9]. Эндотелиальная дисфункция, опосредованная СЖК, включает несколько механизмов, в том числе нерегулируемую продукцию оксида азота и цитокинов, окислительный стресс, воспаление, активацию ренин-ангиотензиновой системы и апоптоз [7][8]. В то же время ИР поддерживает избыток жирных кислот за счет липолиза, который усиливается при ослаблении эффектов инсулина. То есть повышение уровня сывороточных СЖК является как звеном патогенеза, так и следствием ИР [8].

При обследовании 302 пациентов с СД2, имеющих загрудинные боли и подвергавшихся коронарной ангиографии и ультразвуковому исследованию каротидных артерий, установлено, что уровни СЖК независимо предсказывают атеросклероз коронарных и сонных артерий (ОШ 1,83, 95% ДИ 1,27–2,65, p=0,001; ОШ 1,62, 95% ДИ 1,22–2,14, р=0,001 соответственно) [13]. Кроме того, уровень СЖК был связан с тяжестью атеросклеротического поражения указанных артериальных бассейнов, оцененного по шкалам Gensini and Crouse [13]. У пациентов с ИМ многососудистая ИБС ассоциировалась с более выраженным повышением уровня СЖК по сравнению с контролем [12]. Авторами высказано предположение, что более высокие уровни СЖК при крупноочаговом большом ИМ отражают не только ишемию миокарда, но и глубину некроза миокарда.

При изучении влияния СД на состав СЖК у пациентов, имеющих выраженный стеноз коронарных артерий и перенесших КШ, обнаружено, что на профиль жирных кислот эпикардиальной и подкожной жировой ткани СД влияет неодинаково [21]. Показано, что значительное снижение уровней некоторых мононенасыщенных жирных кислот и увеличение транс- и конъюгированных жирных кислот в эпикардиальной жировой ткани у больных СД может усугубить формирование атером в соответствующих артериях [21]. В другом исследовании при тяжелой ИБС и прямой реваскуляризации миокарда послеоперационные концентрации СЖК в сыворотке, наряду с возрастом и индексом массы тела, были независимо связаны с ранней послеоперационной гипоксемией после КШ [16].

Показательны результаты исследования, проведенного на крупной китайской когорте из 5443 пациентов со стабильной ИБС и различным статусом метаболизма глюкозы (6,7 года наблюдения, за которые произошло 608 больших сердечно-сосудистых событий) [22]. Двукратное повышение уровня СЖК было независимо прочно ассоциировано с большими сердечно-сосудистыми событиями после поправки на сопутствующие факторы (ОШ 1,242; 95% ДИ 1,084–1,424; p=0,002). Добавление СЖК в модель Кокса увеличило C-статистику на 0,015 (0,005–0,027) [22].

Расчетные индексы ИР при реваскуляризации миокарда изучены мало. Среди пациентов, перенесших ЧКВ, широко известный расчетный индекс ИР HOMA-IR и адипонектин оказались независимо связанными с ИБС de novo и общим числом новых ЧКВ [23]. Интересные данные получены в крупном регистре SWEDEHEART, из которого были выделены пациенты с СД2, подвергшиеся КШ (всего 3256 пациентов с СД2, время среднего наблюдения 3,1 года) [24]. В данном исследовании использовали редко применяемый маркер ИР — расчетную скорость выведения глюкозы (estimated glucose disposal rate (eGDR)), в расчете которого применяются обхват талии, факт наличия артериальной гипертензии и уровень HbA1c — показатели, сочетание которых наиболее близко к критериям метаболического синдрома из всех расчетных индексов ИР. Было показано, что низкая расчетная скорость выведения глюкозы (маркер ИР) была связана с повышенным риском долгосрочной смертности от всех причин, которые не зависели от других факторов [24].

Индекс Disse разработан командой французских исследователей под руководством Disse E., занимающихся изучением ИР [10][11]. Он показал хорошую сопоставимость с золотым стандартом измерения чувствительности тканей к инсулину — эугликемическим гиперинсулинемическим клэмп–тестом [10]. Для его расчета используются рутинные показатели глюкозы натощак, липидного профиля, инсулин и СЖК. Он рассчитывается по уравнению:

Disse = 12 × (2,5 × {[ХС ЛПВП / общий холестерин (ммоль / л)] - [СЖК}) - инсулин.

Отсутствие глюкозы в формуле отличает этот индекс от многих других расчетных индексов ИР, но, по данным разработчиков, он актуален для оценки чувствительности к инсулину у пациентов с СД2 [10]. Индекс Disse также способен оценить чувствительность к инсулину и ее улучшение после программы по снижению массы тела у женщин без диабета с избыточной массой тела и ожирением [11]. Но опубликованные исследования, изучающие связь Disse с исходами КШ, кроме проведенного нашей группой авторов, отсутствуют. Ранее с помощью линейной регрессии мы показали его связь с клиническими характеристиками пациентов, подвергающихся КШ, а также установили, что добавление индекса усиливает значимость модели бинарной логистической регрессии [25]. В настоящем исследовании впервые при многофакторном регрессионном анализе подтверждена предиктивная роль индекса Disse и СЖК для госпитальных осложнений КШ или длительной госпитализации. После проведения многофакторного анализа индекс Disse сохранил и усилил свою значимость в нескольких моделях, независимо от возраста, пола, наличия сердечной недостаточности, избыточной массы тела, размера левого предсердия, СД (ОШ от1,047 до 1,060 в разных моделях). А повышение уровня СЖК на 1 ммоль/л было ассоциировано с троекратным повышением риска комбинированной точки (ОШ 3,335), причем эта ассоциация сохранилась при добавлении разных факторов. Это является основной новизной нашей работы.

Важными маркерами, ассоциированными с госпитальными осложнениями в данном исследовании, стали гликемия в 1-е сутки после операции и факт достижения целевых показателей. Целевые значения гликемии для большинства пациентов отделения интенсивной терапии, определяемые Американской, Канадской ассоциацией диабета (ADA 2022, CDA 2018), Российской эндокринологической ассоциацией (РАЭ, 2021) и Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD, 2018), одинаковы: 7,8–10,0 ммоль/л (140–180 мг/дл) без гипогликемий [26–28]. Для периоперационного периода в рекомендациях ADA и CDA по госпитальному ведению СД целевой диапазон шире, 4,0–10,0 ммоль/л, при этом РАЭ ранее рекомендовала периоперационный целевой диапазон 6,1–10 ммоль/л [17]. В текущих рекомендациях Российской Ассоциации Эндокринологов целевые значения глюкозы плазмы, которые следует поддерживать в периоперационном периоде, такие же, как для пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и составляют от 7,8 до 10 ммоль/л (рекомендовано как для СД, так и для неуточненной гипергликемии) [28]. В нашем исследовании чрезвычайно большой процент пациентов в группе НУО имели недостижение целевого диапазона (средняя гликемия в 1-е сутки после КШ >10 ммоль/л) в группе НУО — 68%. Даже пациенты, у которых НУО до операции не было выявлено, в 32% случаев в 1-е сутки имели значимый послеоперационный подъем глюкозы. Очевидно, что способ периоперационного управления гликемией у описанных пациентов (подкожно, внутривенно болюсно) не обеспечивал гликемического контроля. При этом и средние уровни послеоперационной глюкозы, и факт недостижения целевых показателей гликемии в 1-е сутки после КШ стали независимыми предикторами госпитальных осложнений. В отношении управления гликемией в отделениях интенсивной терапии мнения ведущих мировых сообществ по изучению диабета сходятся: непрерывная внутривенная инфузия инсулина признана наилучшим способом достижения целей гликемического контроля [26–28]. Для осуществления инфузии разработаны утвержденные протоколы, они имеются, в том числе, и в Российских национальных рекомендациях и позволяют легко корректировать скорость инфузии инсулина на основе значений гликемии. Но при этом метод требует ежечасного контроля глюкозы и корректировки дозы инсулина, что до сих пор не дает ему стать рутинным в клинической практике и применяться во всех клиниках [28].

В своем исследовании мы использовали только расчетные индексы ИР, основанные на показателях сыворотки крови натощак, и не исследовали индексы ИР, основанные на показателях после нагрузки глюкозой. В данном исследовании не проводили сплошной пероральный глюкозотолерантный тест у всех пациентов без установленного СД (только при пограничной гипергликемии 6,1–6,9 ммоль л). Мы не определяли уровень HbA1c у пациентов, не имеющих СД. Таким образом, истинная частота НУО в нашем исследовании может быть недооценена.

Запланировано и начато исследование со сплошным определением HbA1c и проведением перорального глюкозотолерантного теста у пациентов без установленного СД, подвергающихся КШ, что поможет расширить наши представления о распространенности и предикторной роли ранних НУО у пациентов с ИБС. Также авторами проводится исследование, в котором планируется изучение послеоперационной гликемии, особенно в первые послеоперационные сутки, и ее поддержания в целевом диапазоне с помощью непрерывной внутривенной инфузии инсулина, применяемой периоперационно.

Проведение скрининга перед КШ позволяет значимо увеличить число известных НУО (предиабета и СД2). В группе с НУО выявлено больше значимых госпитальных осложнений КШ в сравнении с группой нормогликемии. СЖК и расчетные индексы ИР, которые учитывают уровень СЖК (Revised-QUICKI, Disse), коррелируют с периоперационными характеристиками пациентов с различным гликемическим статусом, подвергающихся КШ. Индекс ИР Disse, уровень СЖК и недостижение целевых показателей гликемии в 1-е послеоперационные сутки являются независимыми предикторами госпитальных осложнений КШ.

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовом обеспечении НИИ КПССЗ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Безденежных Н.А. — существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста статьи, сбор материала, работа с регистром коронарного шунтирования, интерпретация результатов работы; Сумин А.Н. — существенный вклад в концепцию и дизайн работы, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Безденежных А.В. — сбор материала, разработка и коррекция работы регистра коронарного шунтирования, интерпретация результатов работы; Кузьмина А.А. — сбор материала, определение лабораторных маркеров; Цепокина А.В. — сбор материала, определение лабораторных маркеров; Первушкина А.С. — сбор материала, работа с базой данных; Петросян С.Т. — сбор материала, работа с базой данных; Барбараш О.Л. — утверждение окончательного варианта статьи для публикации. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Шаминой Оксане Александровне — заведующей отделом информационных технологий, программисту НИИ КПССЗ, за разработку и техническое сопровождение регистра коронарного шунтирования; коллективам отделений кардиологии и кардиохирургии НИИ КПССЗ за предоперационную подготовку и выполнение операций коронарного шунтирования.