В современной диабетологии наиболее приоритетным направлением является использование патогенетически обоснованной терапии, которая открывает широкие возможности достижения и длительного удержания гликемического контроля. Эффективная и долгосрочная терапия сахарного диабета 2 типа (СД2) как прогрессирующего заболевания предполагает знание и опыт применения комбинаций различных классов сахароснижающих препаратов, влияющих на те или иные звенья патогенеза. Базовым и мощным фактором риска СД2 является состояние выраженной инсулинорезистентности. В связи с этим основополагающими в лечении пациентов с СД2 являются препараты, улучшающие чувствительность тканей к инсулину (так называемые инсулиновые сенситайзеры), к которым относятся бигуаниды и тиазолидиндионы (глитазоны). Группа тиазолидиндионов представлена препаратами, влияющими на чувствительность тканей к инсулину путем активации ядерных γ-рецепторов с помощью пролифератора пероксисом (PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor).

Начало XX в., а точнее 1921 г., ознаменовалось открытием инсулина [1], за которым последовало мощное развитие диабетологии как науки. Однако только в 50-х годах XX в. были определены первичная структура инсулина и точная аминокислотная последовательность [2]. В свете 100-летнего юбилея открытия инсулина стоит отметить наиболее значимые вехи.

Первой и наиболее изученной ролью инсулина является утилизация глюкозы различными типами клеток. Известно, что наиболее активное инсулин-опосредованное потребление глюкозы осуществляется клетками жировой и мышечной ткани. В 1971 г. благодаря экспериментам с инсулином, меченным 125 I, стало известно о существовании мембранного инсулинового рецептора [3][4]. Последующие исследования позволили более подробно изучить структуру рецептора инсулина. На настоящий момент известно, что рецептор инсулина представляет собой гликопротеин, который состоит из внеклеточной α-субъединицы (135 кДа) и проникающей через клеточную мембрану β-субъединицы (95 кДа). Обнаруженная γ-субъединица (190 кДа), вероятнее всего, является предшественником α- и β-субъединиц. Рецептор инсулина имеет период полужизни около 7–12 ч. Изучение в 1985 г. гена рецептора инсулина, расположенного на хромосоме 19, позволило исследовать особенности внутриклеточной передачи сигналов, опосредующих действия рецептора, и дало представление о фосфорилировании тирозина [5][6]. Инсулин индуцирует быстрое фосфорилирование β-субъединицы рецептора, влияя тем самым на тирозинкиназную активность рецептора (рис. 1) [7].

Процесс фосфорилирования происходит на белке-субстрате инсулинового рецептора (CИР, IRS, insulin receptor substrate), который имеет по меньшей мере 4 основных подтипа (СИР-1, -2, -3 и -4). Дальнейшие сигнальные эффекты протекают по двум основным направлениям: МАР-киназный и фосфоинозитол-3-киназный пути.

После связывания инсулина c рецептором происходит активация тирозинкиназы, что приводит к фосфорилированию тирозина и СИР (рис. 1) [8].

Активация МАP-киназного пути запускает фосфорилирование белков цитоплазмы и факторов транскрипции в ядре, управляя тем самым медленными эффектами действия инсулина.

Наряду с другими вспомогательными белками СИР (IRS) способствует связыванию на плазматической мембране фосфоинозитол-3-киназы (ФИ-3-К, PI3K), которая фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (ФИФ2) дофосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (ФИФ3, PIP3). ФИФ3, в свою очередь, способствует активации 3-фосфоинозитол-зависимой протеинкиназы-1 (ФЗК, PDK1, 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1). Это способствует фосфорилированию треонинового остатка протеинкиназы В (ПК B, АКТ1) 3-фосфоинозитол-зависимой протеинкиназой-1 (PDK1) [8][9]. Фосфорилирование серинового остатка ПК В осуществляется белковым комплексом mTORC2. После этого активированная ПК В вызывает фосфорилирование многочисленных белков-мишеней цитоплазмы и ядра. Дальнейший клеточный ответ способствует поглощению глюкозы, синтезу гликогена, белка, жирных кислот и ряду других эффектов [8][10]. Таким образом, процессы, связанныес фосфоинозитол-3-киназным путем, реализуют преимущественно быстрые метаболические эффекты инсулина. Расширение знаний механизмов передачи инсулинового сигнала способствовало более глубокому пониманию процессов инсулинорезистентности (ИР).

ИР представляет собой состояние снижения чувствительности клеток к действию инсулина и, как следствие, утилизации глюкозы. Снижение толерантности к углеводам в этом случае может быть преодолено повышением и поддержанием высокой секреторной активности бета-клетки. Когда гиперсекреторная активность достигает предела, но не может преодолеть ИР, нарушается гомеостаз глюкозы. Феномен ИР обусловлен как рецепторными, так пре- и пострецепторными механизмами, которые продолжают активно изучаться [11]. Этиология ИР может быть следствием как приобретенных состояний (глюкозотоксичность, липотоксичность, прием глюкокортикоидов, дисбаланс поступления и расхода энергии и др.), так и различных генетических синдромов, ассоциированных с ИР (например, лепречаунизм, ИР типов А и В).

Золотым стандартом оценки ИР является метод гиперинсулинемического-эугликемического клэмпа, но данный метод исследования имеет ограниченное клиническое применение ввиду трудоемкости и дороговизны. Кроме того, существует ряд клинически полезных суррогатных маркеров оценки ИР, среди которых наиболее распространенным в клинической практике является непрямой метод — индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, или гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину по Mathews) [12][13]. Оценка HOMA-IR широко используется в крупных популяционных исследованиях, однако не может на данный момент служить критерием диагностики предиабета или СД2, так как предельные значения HOMA-IR должны определяться с учетом расы, возраста, пола, сопутствующих заболеваний и осложнений. Для разработки стандарта первичной профилактики СД необходимо изучить предельные значения HOMA-IR у лиц, не страдающих СД [14].

ИР при СД2 представляет собой как смещение вправо кривой «доза-ответ», так и снижение инсулинового ответа в отношении усвоения глюкозы клетками организма, несмотря на потерю <90% поверхностных рецепторов инсулина. Таким образом, и рецепторные, и пострецепторные дефекты передачи инсулинового сигнала являются центральными в развитии ИР [15][16].

Предметом обширных исследований долгое время являлась ИР скелетных мышц. Было выяснено, что ИР скелетных мышц связана с дефектами на проксимальных уровнях передачи сигналов инсулина: активности инсулиновых рецепторов (ИРц), СИР, ФИ-3-К и ПК B [11]. Транслокация транспортера глюкозы, по-видимому, также является важным фактором ИР скелетных мышц [17]. Интересно, что в скелетных мышцах людей с ожирением или СД2 не развивается ИР к митогенной передаче сигналов через MAPK [18]. Хотя нарушение активации инсулином таких дистальных эффекторов, как ПК B, часто наблюдается при ИР скелетных мышц, но одновременное присутствие проксимальных дефектов передачи сигналов инсулина затрудняет определение того, имеют ли эти дистальные дефекты независимое происхождение или являются просто вторичными по отношению к проксимальным дефектам [11].

Изучение редких моногенных мутаций в жировой ткани и первичных дефектов передачи сигналов инсулина, вызывающих тяжелую ИР, также может позволить расширить понимание молекулярной биологии данных процессов [19]. ИР ткани печени также связана с дефектами на уровне рецептора инсулина и, следовательно, влияет на все звенья гепатоцеллюлярной передачи сигналов инсулина. Инсулин в печени контролирует метаболизм липидов, в основном через белок 1c, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP-1c, sterol regulatory element binding protein 1c), способствуя липогенезу [20]. Однако ИР печени у генетически нормальных грызунов и людей тесно связана со стеатозом печени. Это явление получило название «селективной ИР печени» [21].

Сторонники этих моделей утверждают, что «инсулинорезистентная» печень на самом деле устойчива только к усвоению глюкозы, а не липидов [22].

Предполагается также, что ИР является физиологическим способом сохранения глюкозы, но в патологических условиях (например, прием глюкокортикоидов, длительное избыточное поступление пищи) приводит к патологическим состояниям.

На передачу инсулинового сигнала могут влиять и дополнительные межклеточные взаимодействия в тканевом микроокружении. Среди таких факторов интересна роль Notch-рецепторов (от англ. notch — углубление, выемка), которые представляют собой семейство трансмембранных белков. Notch-рецепторы на поверхности клетки активируются связыванием трансмембранных белковых лигандов, которые экспрессируются на поверхности соседней клетки [23].

Подтип рецепторов Notch-1 способен влиять на фактор транскрипции FoxO1, координируя метаболизм глюкозы в печени и способствуя глюконеогенезу [24]. Индуцируя передачу сигнала mTorc1 (белкового комплекса, функционирующего как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирующий синтез белка), Notch-1 способствует развитию стеатоза печени.

Интересным представляется факт, что на животных моделях активация передачи сигналов Notch в печени приводила к развитию селективного фенотипа с ИР, гипергликемией и неалкогольной жировой болезнью печени [25].

Жировая ткань также является, безусловно, важным регулятором гомеостаза глюкозы, а влияние инсулина на адипоциты в физиологических условиях выражается в подавлении липолиза и увеличении транспорта глюкозы и липогенеза. У пациентов сСД2 активность тирозинкиназы жировых ИРц снижена, что может сочетаться со сниженным содержанием ИРц в плазматической мембране, повышением провоспалительных цитокинов и другими механизмами ИР жировой ткани. В свою очередь, даже умеренная ИР жировой ткани способна приводить к супрессии липолиза и увеличению транспорта жирных кислот в печень и скелетные мышцы, способствуя тем самым ИР в этих тканях [11].

ИР, вероятней всего, является физиологическим регулятором гомеостаза, однако в условиях патологии (например, при ожирении, провоспалительном статусе, повышенном глюконеогенезе, липолизе, нарушении в механизмах передачи инсулинового сигнала) основным последствием является развитие СД2 [11]. Кроме того, существует спектр заболеваний или состояний, ассоциированных с ИР. К ним относятся ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников, сердечно-сосудистые заболевания.

С целью снижения ИР у пациентов с СД2 были разработаны и успешно внедрены препараты, улучшающие чувствительность тканей к инсулину, которые получили еще одно название — инсулиновые сенситайзеры. К этому классу препаратов относятся бигуаниды и тиазолидиндионы (ТЗД). Основными механизмами действия, которыми они обладают, являются уменьшение продукции глюкозы печенью и снижение ИР мышечной и жировой ткани.

Сахароснижающий эффект ТЗД, называемых также глитазонами, был впервые обнаружен в 1982 г. [26]. Циглитазон был первым ТЗД, который способствовал нормализации гликемии, снижению гиперинсулинемии и гипертриглицеридемии на моделях мышей с СД2 [27]. Позднее было выявлено, что троглитазон [28] и пиоглитазон [29] также снижают ИР. Влияние ТЗД на ИР происходит непосредственно за счет активации PPARγ, которые способствуют дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты, липогенезу в периферических адипоцитах, снижают уровень триглицеридов, снижают активность висцеральных адипоцитов и повышают уровень адипонектина. Эффекты ТЗД, кроме того, связаны с непосредственным повышением чувствительности к инсулину на уровне печени, оцениваемым по улучшению инсулин-опосредованной супрессии продукции глюкозы в печени. Глитазоны также влияют на улучшение опосредованной инсулином стимуляции поглощения глюкозы скелетными мышцами. Активация PPARγ, кроме того, участвует в контроле клеточной пролиферации, атеросклероза, функции макрофагов и иммунитета [30–32].

PPAR являются членами суперсемейства ядерных рецепторов, физиологические функции которых связаны с метаболизмом, энергетическим гомеостазом, развитием клеток и их дифференцировкой. Идентифицированы три представителя семейства PPAR, а именно PPARα, -γ и -β/δ. После связывания лиганда PPARs перемещаются в ядро, где они гетеродимеризуются с ретиноидным X-рецептором и связываются с элементами ответа пролифератора пероксисом (PPRE), чтобы регулировать транскрипцию генов-мишеней [33]. Несмотря на высокую степень структурной гомологии, три изоформы PPAR имеют различные функциональные роли, распределение в тканях и свойства связывания лигандов [34].

Две изоформы PPAR-γ, PPAR-γ1 и PPAR-γ2, были идентифицированы у мышей, тогда как у людей и обезьян, помимо PPAR-γ1 и PPAR-γ2, экспрессируется еще одна изоформа — PPAR-γ4 [35][36]. Эти изоформы представляют собой белковые продукты семи транскриптов мРНК, генерируемых посредством различного инициирования и альтернативного сплайсинга пяти экзонов в 5’-концевой области. PPAR-γ1 экспрессируется в большом количестве в бурой и белой жировой ткани, а также встречается в лейкоцитах и эндотелиальных клетках [37][38]. В физиологических условиях экспрессия изоформы PPAR-γ2 ограничена только бурой и белой жировой тканью, однако при ожирении экспрессия может индуцироваться в печени и скелетных мышцах. Наименее изученный PPAR-γ4 экспрессируется в макрофагах и жировой ткани [35]. PPARγ активируется некоторыми ненасыщенными жирными кислотами, такими как полиненасыщенная эйкозапентаеновая, линоленовая, линолевая кислоты и окисленный липопротеин низкой плотности [39].

Метаанализ, выполненный в 2007 г., показал, что ТЗД росиглитазон увеличивает риск застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин. Это привело к жесткому ограничению доступа на рынок ТЗД в целом. В то же время пиоглитазон, другой селективный агонист PPAR-γ, не вызывает таких сердечно-сосудистых рисков, как росиглитазон. На Американском континенте использование пиоглитазона непрекращалось, а на российском современном рынке пероральных сахароснижающих препаратов он вновь зарегистрирован и в настоящее время доступен в составе комбинированного средства алоглиптин+пиоглитазон (в дозировках 25 мг+15 мг и 25 мг+30 мг). Пиоглитазон влияет на несколько патофизиологических процессов, включая метаболизм глюкозы, липогенез, воспаление, пролиферацию, апоптоз и фиброз, реактивность сосудов [37][40]. Класс-эффект ТЗД — повышение чувствительностик инсулину, снижение секреторной потребности в инсулине и сохранение функции β-клеток поджелудочной железы. Некоторым ограничением использования пиоглитазона являются такие известные побочные эффекты, как задержка жидкости и увеличение массы тела (преимущественно за счет подкожной, а не висцеральной жировой ткани, которое также зависит от дозы и может быть сведено к минимуму, если не превышать дозу 30 мг/день). В то же время применение препарата с учетом возможных рисков и оценкой противопоказаний позволяет расширить как возможности использования пиоглитазона в частности, так и сахароснижающей терапии в целом.

В ходе проведения клинических исследований TRIPOD и PIPOD было показано, что ИР тесно связана с нарушением функции β-клеток. Впервые было продемонстрировано профилактическое действие ТЗД в отношении СД2 благодаря снижению секреторной потребности в инсулине через индукцию фазы «покоя» β-клеток [41][42]. На протяжении 30 мес наблюдения в двойном слепом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании TRIPOD среднегодовой показатель заболеваемости СД2 у 236 женщин с предшествующим гестационным СД и предиабетом в анамнезе, получавших ТЗД, составил 5,4%, в то время как в группе плацебо — 12,1% (p<0,01). Активация PPAR-γ показала снижение относительного риска развития СД2 на 55% (ОР=0,45; 95% ДИ 0,25–0,83) [41], а также ассоциировалась с сохранением функции β-клеток [41][42]. Профилактика СД2 в группе ТЗД была тесно связана со степенью снижения эндогенной потребности в инсулине через 3 мес после рандомизации, сохранялась через 8 мес после прекращения приема исследуемых препаратов и была связана с сохранением функции β-клеток [41].

PIPOD — открытое наблюдательное исследование эффективности пиоглитазона у женщин с предшествующим гестационным диабетом и предиабетом, которые завершили исследование TRIPOD. В клиническом исследовании PIPOD были получены положительные результаты по профилактике СД2, аналогичные данным TRIPOD, что подтвердило характерную класс-специфичность в действии ТЗД на функцию β-клеток. Профилактическое действие ТЗД в отношении СД2 напрямую связано с повышением чувствительности тканей к инсулину и значительным снижением гиперинсулинемии [41][42].

Известно, что пациенты с СД2 подвержены высокому риску макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) и сердечно-сосудистой смертности.

Существуют убедительные доказательства того, что пиоглитазон может замедлять атеросклеротический процесс и уменьшать сердечно-сосудистые (СС) события. Так, исследование PROactive, проведенное на базе 321 центра в 19 европейских странах с участием 5238 пациентов с СД2 и макрососудистыми осложнениями (перенесенный инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование не менее чем за 6 мес, острое коронарное событие (ОКС) не менее чем за 3 мес до включения, атеросклероз сосудов ног), продемонстрировало значительное снижение вторичной конечной точки: пиоглитазон на 16% снижал риски смерти от любых причин, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у пациентов с СД2 и высоким риском макрососудистых событий [43]. У пациентов с предшествующим ИМ (n=2445) или предшествующим инсультом (n=948) терапия пиоглитазоном была связана с устойчивым снижением рецидивов ИМ [44] и повторного инсульта [45] на 28 и 47% соответственно. Метаанализ опубликованных исследований пиоглитазона продемонстрировал снижение частоты СС-событий на 25% [46]. Таким образом, пиоглитазон снижает риск повторного крупного нежелательного СС-события, инсульта и ИМ у пациентов с СС-заболеваниями в анамнезе.

В последующем на основании результатов исследования PROactive и доказательств того, что ИР является значимым фактором риска инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС) [47], было инициировано исследование IRIS (Insulin Resistance Intervention after Stroke). У 3876 пациентов с ИР без СД (HOMA-IR>3,0) после недавно перенесенного ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки пиоглитазон снижал риск развития инсульта или ИМ на 24% в среднем за 4,8 года по сравнению с плацебо [48]. У пациентов с ИР без СД терапия пиоглитазоном способствовала снижению риска ишемических инсультов на 28%, не влияя на риск развития геморрагических инсультов. В последующем отчете по результатам этого исследования [49] сообщалось о снижении риска любого инсульта на 25%, ОКС — на 29%. Следует отметить, что при включении в данное исследование группы пациентов были сопоставимы по характеристикам; более 82% участников исходно получали терапию статинами, более 92% — антиагрегантами.

Некоторое беспокойство вызывают сообщения о сердечной недостаточности как нежелательном явлении у пациентов в нескольких исследованиях (PROactive, J-SPIRIT, POPPS) [50–53]. Поскольку терапия всеми препаратами группы ТЗД способствует повышению реабсорбции натрия, лечение пиоглитазоном также связано с развитием периферических отеков с частотой до 7,5% в сочетании с другими противодиабетическими препаратами [54]. Предполагается, что диагноз сердечной недостаточности не был связан с сердечной дисфункцией, а ставился на основании наличия у пациентов неспецифического признака сердечной недостаточности — отеков [55].

Пиоглитазон воздействует на кардиоваскулярные факторы риска. Препарат положительно влияет на каждый из компонентов метаболического синдрома [56]. Он повышает чувствительность к инсулину, эффективно снижает уровни глюкозы в плазме, гликированного гемоглобина и АД, а также оказывает благоприятное влияние на липидный профиль плазмы — снижает уровень триглицеридов, увеличивает уровень липопротеидов высокой плотности и увеличивает размер частиц липопротеинов низкой плотности при одновременном снижении их концентрации [57]. Считается, что это благоприятное влияние на липидный профиль связано с активацией PPAR-α.

Несколько доклинических наблюдений подтверждают данные о том, что ТЗД обладают протекторным антиатеросклеротическим действием на сосудистую стенку. PPARγ выполняет важные функции в модуляции воспаления в сосудах [58], и в моделях на животных ТЗД снижали уровни воспалительных маркеров в артериальной стенке, таких как TNF-α и металлопротеиназа-9 [59]. ТЗД подавляют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также экспрессию рецептора ангиотензина II типа 1 [60][61].

В исследовании M. Hirano и соавт. пиоглитазон способствовал стабилизации формирования бляшек у пациентов с СД2 и ОКС. Так, при начале приема 15/30 мг пиоглитазона в течение 5 дней после начала ОКС отмечалось повышение эхоплотности каротидных бляшек через 1 мес по сравнению с группой плацебо [62].

В исследовании CHICAGO оценивалось влияние пиоглитазона по сравнению с глимепиридом на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий при СД2. Большинство пациентов принимали статины на исходном уровне, и в ходе исследования использование статинов увеличилось до 57,4 и 60,5% в группах пиоглитазона и глимепирида соответственно. По прошествии 72 нед терапии отмечалось замедление прогрессирования толщины комплекса интима-медиа в группе пиоглитазона по сравнению с глимепиридом [63].

В исследовании PERISCOPE проводилась прямая оценка степени развития коронарного атеросклероза посредством реализации методики внутрисосудистого УЗИ. Измерялся объем атеросклеротической бляшки до и после 18 мес терапии пиоглитазоном или глимепиридом у пациентов с СД2 и ИБС. Результаты показали, что объем атеросклеротической бляшки в группе пиоглитазона уменьшился на 0,16%, тогда как в группе глимепирида увеличился на 0,73%. Это позволяет сделать вывод, что пиоглитазон по сравнению с глимепиридом замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных артерий у пациентов с СД2 и ИБС [64].

Известно, что пациенты, страдающие хронической болезнью почек (ХБП), имеют предрасположенность к развитию СС-событий и риск цереброваскулярных событий. Эффекты пиоглитазона изучались не только в отношении риска СС-событий, но и в отношении риска инсульта у пациентов с ХБП. В ретроспективном анализе PROspective исследования PROactive в ходе многофакторного анализа было показано, что наличие ХБП являлось независимым фактором риска для первичной комбинированной конечной точки (смертность от всех причин, нефатальные ИМ или инсульт) [65]. В исследовании QUARTET через 52 нед от начала применения пиоглитазона было получено значимое снижение альбуминурии (оцениваемой как отношение альбумина к креатинину в разовой порции мочи) на 19% [66].

Накопленные в клинических исследованиях данные позволили расширить область применения пиоглитазона. В соответствии с консенсусом Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) иАмериканской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) 2022 г. пиоглитазон в качестве сахароснижающего препарата в лечении СД2 находится в числе приоритетных у лиц с наличием или высоким риском ассоциированных СС-заболеваний, а также у пациентов, не страдающих СС-заболеваниями, с позиции высокой эффективности гликемического контроля (рис. 2) [67].

Неалкогольная жировая болезнь печени достигла масштабов эпидемии во всем мире и является предшественником неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [68][69]. Пациенты с СД2 и НАСГ имеют высокий риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [70]. ИР является одной из основных причин возникновения НАСГ, поэтому представляет собой логическую терапевтическую цель [71]. Пиоглитазон улучшает чувствительность к инсулину, корректирует компоненты метаболического синдрома, снижает липотоксичность и защищает от атеросклеротических СС-заболеваний. Действительно, многочисленные исследования показали, что пиоглитазон снижает содержание жира в печени и обращает вспять фиброз печени [72–74].

В крупнейшем исследовании PIVENS (пиоглитазон, витамин E или плацебо в терапии НАСГ) роли ТЗД у пациентов без СД или цирроза с гистологически подтвержденным НАСГ применение пиоглитазона было связано со значительным снижением стеатоза и воспаления в печени. Отмечалось снижение ИР и уровня печеночных ферментов, а по сравнению с участниками, получавшими плацебо, большая часть пациентов, получавших пиоглитазон, полностью излечилась от стеатогепатита к концу лечения, что было подтверждено гистологически [73]. Различные метаанализы показали, что по сравнению с контрольной терапией глитазоны значительно улучшали показатели аланинаминотрансферазы, а также метаболические и гистологические переменные [71][75][76].

Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования показали, что пиоглитазон значительно уменьшал стеатоз и воспаление по сравнению с плацебо при диабетическом НАСГ [77][78]. Недавно проведенное 3-летнее исследование с участием 101 пациента с НАСГ с предиабетом/СД2 (18-месячное рандомизированное клиническое исследование с последующей 18-месячной открытой фазой лечения пиоглитазоном) подтвердило долгосрочную безопасность и эффективность пиоглитазона [74].

Таким образом, на сегодняшний день пиоглитазон является одним из представителей 9 классов сахароснижающих препаратов и позволяет расширить возможности управления СД через снижение ИР мышечной и жировой ткани и продукции глюкозы печенью. Обобщая плейотропные эффекты пиоглитазона за рамками гликемического контроля, стоит обратить внимание на эффекты со стороны цереброваскулярных событий, а именно — 47% снижение риска повторного фатального/нефатального инсульта в исследовании PROactive, со стороны нефропротекции — на снижение риска смерти, ИМ, инсульта у пациентов со стадией ХБП 3а и менее (ретроспективный анализ PROspective исследования PROactive), микроальбуминурии (исследование QUARTET), со стороны кардиоваскулярных заболеваний — снижение риска повторного фатального/нефатального ИМ (PROactive), уменьшение комплекса интима-медиа (исследование CHICAGO), а также снижение воспаления и некроза гепатоцитов при неалкогольной жировой болезни печени и риска гепатоцеллюлярной карциномы.

Источники финансирования. Работа выполнена за счет бюджетного финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Петунина Н.А., Гончарова Е.В., Кузина И.А., Недосугова Л.В., Мартиросян Н.С., Тельнова М.Э. — концепция и дизайн статьи, подбор литературы; Гончарова Е.В., Кузина И.А. — написание статьи; Гончарова Е.В. — рисунок; Петунина Н.А. — внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы