Пробанд, мальчик, от второй беременности, протекавшей физиологически. Роды самостоятельные, срочные. При рождении масса тела составляла 4000 г (SDS=0,95), длина тела — 51 см (SDS =0,16). Раннее психомоторное развитие без особенностей.

Семейный анамнез. У отца пробанда, 44 года, СД диагностирован в возрасте 6 лет случайно в ходе планового обследования, когда выявлено повышение уровня глюкозы крови до 12 ммоль/л. Рекомендовано соблюдение диеты с ограничением углеводов иинициирована терапия препаратом сульфонилмочевины. В возрасте 10 лет на фоне регулярного нарушения рекомендованной диеты стало отмечаться повышение уровня глюкозы крови, в связи с чем была начата инсулинотерапия пролонгированным инсулином. К возрасту 26 лет получал 25 ЕД пролонгированного инсулина в сутки. На протяжении всего периода заболевания уровень гликированного инсулина (HbA1c) находился в пределах 7,5–8,5%. В настоящее время получает 32 ЕД инсулина гларгин в сутки, уровень HbA1c — 9%. Из осложнений СД выявлена непролиферативная диабетическая ретинопатия. У бабушки по линии отца, 68 лет, СД2 на фоне избытка массы тела диагностирован в возрасте 65 лет, уровень HbA1c — 6,0%, получает гликвидон 60 мг/сутки.

Родословная семьи представлена на рис. 1.

Анамнез заболевания. В связи с отягощенной наследственностью по СД ребенку с рождения проводили периодические измерения гликемии с помощью глюкометра и в лаборатории. Единичные эпизоды повышения гликемии натощак до 6,0 ммоль/л отмечались в возрасте 3 лет и до 7 ммоль/л — в возрасте 6 лет.

В возрасте 7 лет впервые выявлено повышение постпрандиальной гликемии до 10,2 ммоль/л при отсутствии симптомов СД. При обследовании выявлено повышение уровня HbA1c до 7,6%, снижение базального уровня С-пептида до 0,73 нг/мл (референсные значения 1,1–4,4 нг/мл), нормальный уровень эндогенного инсулина — 3,1 мкЕд/мл (референсные значения 2,3–26,4 мкЕд/мл), отсутствие антител к островковым клеткам (ICA), инсулину (IAA), глутаматдекарбоксилазе (GADA) и тирозинфосфатазе (IA2). Ребенок строго соблюдал диету с ограничением легкоусвояемых углеводов, сахароснижающую терапию не получал.

В ФБГУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ впервые был обследован спустя 4 мес. На фоне строгого соблюдения диеты отмечалось снижение массы тела на 2 кг за 4 мес при отсутствии жалоб на полиурию и полидипсию. Рост 128 см (SDS 1,01), масса тела 26 кг, ИМТ 15,8 кг/м2 (SDS 0,14). При обследовании: уровень HbA1c — 6,2%, общий анализ крови — без особенностей, в общем анализе мочи — аглюкозурия, в биохимическом анализе крови отмечалась дислипидемия (повышенный ­уровень ­липопротеидов низкой плотности — 3,3 ммоль/л (норма 1,1–3,0)). В ходе перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) отмечалось повышение гликемии натощак до 6,5 ммоль/л, на 120-й минуте уровень гликемии соответствовал нарушению толерантности к глюкозе — 10,3 ммоль/л. Базальный уровень инсулина находился в пределах нормальных значений — 3,23 Ед/л (2,3–26,4), базальный уровень С-пептида был снижен и составлял 0,7 нг/мл, на 120-й минуте уровень инсулина составил 12,53 Ед/л, С-пептида — 2,5 нг/мл (1,1–4,4 нг/мл). Индекс HOMA 0,92 (норма <3,2). Данные ПГТТ представлены в табл. 1. На фоне соблюдения диеты гликемия в пределах 5,6–8,1 ммоль/л. Сахароснижающая терапия не назначалась.

Молекулярно-генетическое исследование. Учитывая медленное прогрессирование нарушений углеводного обмена, отсутствие специфических антител, отягощенную наследственность по СД у отца, сохранную секрецию эндогенного инсулина, заподозрен диабет MODY. По результатам молекулярно-генетического исследования генов GCK и HNF1A мутаций не выявлено, что исключило MODY2 и MODY3. При проведении параллельного секвенирования генов GCG, GLUD1, WFS1, HNF1A, GCK, INS, HNF1B, ABCC8, HNF4A, RFX6, PTF1A, NEUROD1, AKT2, ZFP57, INSR, EIF2AK3, PPARG, PAX4, PDX1, GLIS3, KCNJ11, SLC16A1, FOXP3, BLK, CEL, KLF11, SCHAD, GCGR (платформа Ion Torrent) у ребенка и отца выявлена ранее не описанная гетерозиготная мутация в гене инсулина INS p.C31W.

Повторное динамическое обследование проведено в возрасте 10 лет. В межгоспитальный период уровень HbA1c находился в пределах от 6,3 до 7,6%. С целью стабилизации показателей гликемии инициирована терапия гликлазидом в начальной дозе 15 мг/сут с дальнейшим увеличением до 120 мг/сут. При обследовании: уровень HbA1c 8,1%, антитела ZnT8А и IA2 не обнаружены, ИМТ 15,9 кг/м2 (SDS -0,5). При проведении ПГТТ выявлен диа­бетический уровень гликемии натощак — 10,7 ммоль/л и на 120-й минуте — 14 ммоль/л при сохранной секреции инсулина и С-пептида (базальный уровень инсулина — 6,7 Ед/л, базальный уровень С-пептида — 1,19 нг/мл, на 120-й минуте — 17,21 Ед/л и 2,5 нг/мл соответственно). От рекомендованной инсулинотерапии мать отказалась.

При повторном обследовании в возрасте 12 лет на фоне терапии гликлазидом в дозе 120 мг/сут в комбинации с инсулином гларгин (назначен в поликлинике по месту жительства) отмечалось ухудшение показателей гликемии в ходе проведенного ПГТТ в виде повышения уровня гликемии натощак до 8,8 ммоль/л, на 120-й минуте до 21,9 ммоль/л, снижения базального уровня С-пептида до 0,57 нг/мл, на 120-й минуте до 1,33 нг/мл. Уровень HbA1c — 8,5%.

Учитывая данные обследования, терапия гликлазидом была отменена, пациент переведен на интенсифицированную инсулинотерапию инсулинами гларгин и глулизин в суточной дозе 0,5–0,6 Ед/кг/сут. Динамика результатов ПГТТ представлена в табл. 1.

Таким образом, у пробанда наблюдается мягкое течение заболевания с медленным прогрессированием нарушений углеводного обмена от нарушенной толерантности к глюкозе до явного СД, с постепенным медленным снижением секреции инсулина и С-пептида через 5 лет.

Верификация типа СД оказывает существенное влияние на выбор терапевтической тактики, прогнозирование течения заболевания и развития осложнений, а также определение риска развития СД у родственников.

Ген INS кодирует препроинсулин и состоит из трех экзонов и двух интронов. Препроинсулин — это одноцепочечный белок, который состоит из сигнальной последовательности, А-цепи, В-цепи и С-пептида. В эндоплазматическом ретикулуме посттрансляционно отпрепроинсулина отщепляется сигнальная последовательность, в результате образуется проинсулин. Молекула проинсулина сворачивается с образованием двух дисульфидных мостиков [5]. Мутации в гене INS влияют на отщепление сигнального пептида и/или нарушают сворачивание проинсулина. Проинсулин с нарушенной конформационной структурой накапливается в эндоплазматическом ретикулуме, вызывая его стресс, что в конечном итоге приводит к апоптозу β-клеток [6].

Мутации в гене инсулина могут быть выявлены у пациентов с различными фенотипами СД: неонатальным, MODY, СД1 и СД2. J. Støy и соавт. впервые установили, что мутации в гене INS являются причиной перманентного неонатального СД [7]. Гетерозиготные игомозиготные мутации в гене инсулина составляют 15–23% всех случаев перманентного неонатального CД [7–9]. Большинство мутаций являются спорадическими de novo. Лишь в 20% случаев прослеживается наследование СД по аутосомно-доминантному типу [9].

Случаи СД, обусловленные гетерозиготными мутациями в гене INS, были выявлены среди пациентов с идио­патическим CД. В работе R. Bonfanti исследование гена INS проведено у 7 пациентов с заболеванием, клинически классифицированным как СД1, однако не имевших антитела (GADa, ICA, IAA, IA2, ZnT8A). У двух пациентов были выявлены гетерозиготные мутации в гене INS [10].

A. Molven и соавт. предположили, что мутации в гене INS могут приводить к MODY. Молекулярно-генетическое исследование гена INSбыло проведено 92 пациентам из Норвежского регистра MODY. У 1 пациента с клиническим диагнозом MODY (отрицательный уровень специфических диабетических антител, отягощенная наследственность по СД, определяемый уровень С-пептида) выявлена гетерозиготная мутация в гене INSp.R46Q. У пробанда СД диагностирован в 20 лет, в течение года от диагностики СД терапию не получал. В связи с увеличением ИМТ до 29,6 кг/м2 и декомпенсацией углеводного обмена потребовалось назначение инсулина. После нормализации ИМТ терапия инсулином была отменена. У отца пробанда и тети по отцовской линии также диагностирован СД в 18 и17 лет соответственно. Отец находился на диетотерапии до 20 лет, затем инициирована терапия препаратами сульфонилмочевины. Тетя терапию не получала [11][12].

В исследовании TODAY проведено молекулярно-генетическое исследование 488 пациентов с диагнозом СД2 в возрасте 10–17 лет, мутации в гене INS выявлены у 2 пациентов. 12-летняя девочка с мутацией p.R6H получала метформин, 15-летний мальчик смутацией p.R46Q находился на терапии метформином в комбинации с тиазолидиндионами [13].

Возраст диагностики нарушения углеводного обмена при гетерозиготных мутациях в гене INS варьирует в широком диапазоне — от новорожденности (при неонатальном СД) до 50 лет. Средний возраст диагностики MODY10 составляет 13,7 года [14]. Чаще всего MODY-INS диагностирован у пациентов с отягощенной наследственностью, однако в единичных случаях описано возникновение мутаций de novo [15]. В нашем клиническом случае у пробанда в возрасте 7 лет был заподозрен MODY в связи с мягкой манифестацией и отсутствием потребности в инсулине при диагностике СД, отсутствием специфических для СД1 антител, наличием отягощенной наследственности по СД. Учитывая наибольшую распространенность среди MODY у детей в разных странах, включая Россию, MODY2 и MODY3 [3][16][17] были исключены при молекулярно-генетическом исследовании генов GCK и HNF1A. Дальнейшее исследование остальных известных генов, приводящих к MODY, выявило ранее не описанную мутацию в гене INS p.C31W. Выявление данной мутации у 2 членов семьи с одинаковыми фенотипами может быть косвенным подтверждением ее патогенности. Описана подобная мутация в p.C31Y при семейном неиммунном инсулинозависимом СД. Известно, что цистеин в положении 31 участвует в образовании дисульфидной связи, которая образуется в процессе сворачивания проинсулина в эндоплазматическом ретикулуме. При мутации гена инсулина в положении 31, вероятно, нарушается конформация проинсулина, что приводит к апоптозу β-клеток [18].

У бабушки СД диагностирован позже, чем у пробанда и отца, и интерпретирован как СД2, молекулярно-генетическое исследование гена INS у нее не проводилось, поэтому мы не можем утверждать, что нарушения углеводного обмена у всех членов семьи обусловлены одной причиной. По данным литературы, клиническое течение СД, обусловленного гетерозиготными мутациями в гене инсулина, даже в пределах одной семьи отличается выраженной гетерогенностью — от бессимптомного носительства мутаций до инсулинозависимого СД с диабетическим кетоацидозом при манифестации. Например, в семье с мутацией L30M диабет диагностирован у 5 членов в возрасте 17–38 лет. Все они находятся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами, однако у матери пробанда выявлено бессимптомное носительство мутации (последнее обследование проведено в 68 лет) [6].

В настоящее время нет специфического лечения для пациентов с мутациями в гене INS, в большинстве описанных в литературе случаев пациенты с мутациями в гене INS получали инсулин с момента диагностики СД или были переведены на инсулин с диеты или пероральных сахароснижающих препаратов по мере прогрессирования заболевания. Длительность инсулиннезависимого периода варьировала от 1 года до 20 лет [14]. Отмечено прогрессирование дисфункции β-клеток с течением времени со снижением уровня С-пептида [15]. Углеводный обмен у нашего пациента был компенсирован на фоне диеты и приема препаратов сульфонилмочевины в течение 3 лет. К 10 годам по мере прогрессирования дисфункции β-клеток потребовалась терапия инсулином. В возрасте 12 лет выявлено снижение базального и стимулированного уровней инсулина и С-пептида. У отца пробанда в аналогичном возрасте потребовалось назначение инсулина после 4 лет применения пероральных сахароснижающих препаратов.

Микрососудистые осложнения описаны в нескольких семьях с MODY10. Ретинопатия описана у 29-летней женщины с длительностью заболевания 12 лет. У ее матери пролиферативная ретинопатия диагностирована в 23 года, при длительности СД 17 лет [19]. Атакже описаны ретинопатия, полинейропатия у 22-летней женщины при длительности заболевания 7 лет на фоне декомпенсации углеводного обмена [20]. У пробанда в нашем наблюдении осложнений СД не выявлено. У отца пробанда диагностирована непролиферативная диабетическая ретинопатия в возрасте 44 лет при HbA1c 9%.

Таким образом, MODY10 характеризуется более мягким, чем СД1, течением, однако приводящим со временем к развитию потребности в инсулине, что отличает его от наиболее распространенных форм MODY. В настоящее время не существует специфической терапии, и выявление мутации в гене INS не оказывает влияния на терапевтическую тактику, однако правильный генетический диагноз позволяет проводить генетическое консультирование. Исследования гена инсулина необходимо проводить у пациентов с подозрением на MODY, у которых наиболее частые подтипы MODY исключены, а также у пациентов с инсулинозависимым СД без специфических панкреатических антител. Каждый случай СД, обусловленный мутацией в гене INS, уникален и расширяет знания о клиническом полиморфизме данного заболевании. При увеличении числа пациентов с MODY10 будет возможно установление корреляции генотип-фенотип при различном расположении мутаций в гене INS.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания «Персонализированный подход к прогнозированию развития и дифференциальной диагностике сахарного диабета 1 типа у детей и подростков», регистрационный номер АААА-А20-120012190131-9, национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альфа-Эндо» при финансовой поддержке фонда «КАФ».

Конфликт интересов Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Сечко Е.А. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Кураева Т.Л. — концепция, получение, анализ данных, интерпретация результатов, написание статьи; Андрианова Е.А. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Зильберман Л.И. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Емельянов А.О — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Лаптев Д.Н. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи; Безлепкина О.Б. — концепция, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законный представитель пациентов добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.