Оценить чувствительность и специфичность определения уровней базальной глюкозы, инсулина и HbA1c для выявления нарушений углеводного обмена (НТГ и инсулинорезистентности (ИР)) у детей после комплексного лечения медуллобластомы. Оценить необходимость проведения ОГТТ у данной группы пациентов.

Критерии включения:

1.дети до 18 лет после завершения комплексного лечения медуллобластомы (оперативное лечение, краниоспинальная лучевая терапия (КСО) в полной или редуцированной дозе, химиотерапия);

2.отсутствие терапии гормоном роста на момент обследования.

Критерии исключения: рецидив основного заболевания на момент обследования.

В исследование были включены 97 пациентов (64 мальчика, 33 девочки) после комплексного лечения медуллобластомы.

Всем пациентам были проведены удаление опухоли, полихимиотерапия и лучевая терапия, включающая в себя прецизионное облучение ложа опухоли (54 Гр) в сочетании с КСО в полной — 36 Гр (n=71) или редуцированной дозе — 24 Гр (n=26).

Для оценки характера метаболических нарушений пациенты были разделены на 2 группы (в зависимости от SDS индекса массы тела (ИМТ)): 1-я группа (n=77) — пациенты с низкими и нормальными показателями SDS ИМТ и 2-я группа (n=20) — пациенты с избыточной массой тела и ожирением.

Дизайн исследования

Проведено обсервационное одноцентровое одномоментное выборочное неконтролируемое исследование.

В исследование включались пациенты, находившиеся в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с июля 2019 г. по февраль 2021 г.

Методы

Уровень глюкозы определялся на автоматическом анализаторе Architect c8000 (Abbott Laboratories). Исследование уровня инсулина в сыворотке крови проводилось на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Architect i2000sr (Abbott Laboratories). Единицы измерения — мкЕд/мл.

Всем пациентам проводился стандартный ОГТТ с оценкой уровня глюкозы и инсулина в базальной точке и через 30, 60, 90 и 120 мин после приема декстрозы из расчета 1,75 г на 1 кг массы тела ребенка (максимум  75 г).

В ходе ОГТТ при оценке уровня глюкозы плазмы нормальной считалась концентрация натощак <6,1 ммоль/л, на 120-й минуте — <7,8 ммоль/л. При гликемии от 7,8 до 11 ммоль/л диагностировалось нарушение толерантности к углеводам [10].

Уровень HbA1c определяли с помощью ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

ИР рассчитывалась по двум индексам.

MATSUDA:

10 000/√(ИРИ0 × Гл0 × ИРИсред × Глсред),

где ИРИ — иммунореактивный инсулин, мкЕд/мл; Гл — глюкоза, мг%; ИРИ0 и Гл0 — инсулин и глюкоза сыворотки натощак; ИРИсред и Глсред — средние уровни инсулина и глюкозы при проведении стандартного ОГТТ. ИР считалось снижение данного индекса менее 4,3 [11].

HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance):

уровень базального инсулина × уровень базальной глюкозы/22,5.

За ИР принимался показатель более 2,5 [11].

Рост измерялся при помощи механического ростомера (Harpenter stadiometr Holtain Ltd, UK), с точностью до 0,1 см. Масса тела измерялась на электронных напольных весах, показатели представлены с точностью до 0,1 кг. ИМТ рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м)2.

Оценивался коэффициент стандартного отклонения ИМТ (SDS — Standart Deviation Score). При SDS ИМТ менее -2 диагностировался выраженный дефицит массы тела, нормальной массе тела соответствовал SDS ИМТ от -1,9 до +1,0. SDS ИМТ от +1,0 до +1,9 свидетельствовал об избыточной массе тела, и ожирение диагностировалось при SDS ИМТ более +2,0.

Оценка полового развития проводилась согласно классификации Tanner (1968).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoftInc., USA, version 10.0). Описание возраста и срока динамического наблюдения представлено в виде медианы с указанием минимального и максимального значений. Уровни глюкозы, инсулина, HbA1c представлены в виде медианы с указанием минимального и максимального значений. Учитывая небольшой объем выборки, для определения значимости частоты возникновения нарушений углеводного обмена применялось сравнение частот точным тестом Фишера. С целью выявления возможных факторов развития нарушений углеводного обмена применялся многофакторный регрессионный анализ. Для всех статистических методов значение р<0,05 считалось статистически значимым.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №7 от 24.04.2019 г.). Законные представители всех пациентов подписывали добровольное информированное согласие перед включением в исследование.

Были обследованы 97 пациентов (64 мальчика, 33 девочки) после комплексного лечения медуллобластомы. Медиана возраста на момент обследования составила 11,2 года (5,29–17,9). Срок динамического наблюдения (после окончания всех видов лечения) составил 4,7 года (0,59–11,94).

Подавляющее число детей (96 из 97) имели доказанный дефицит гормона роста, 63 пациента (64,9%) — дефицит гормонов щитовидной железы и 12 (12,4%) — гипокортицизм. На момент обследования все пациенты были компенсированы по гипотиреозу и гипокортицизму. Ни один пациент не получал терапию гормоном роста.

У всех пациентов базальный уровень гликемии не превышал 5,5 ммоль/л. Проведение ОГТТ выявило нарушение толерантности к глюкозе у 10 пациентов (10,3%), при этом только у 1 из них уровень HbA1c был более 6% (6,2%). У 6 из 10 пациентов с НТГ имелась ИР по данным индексов MATSUDA и HOMA-IR и у 1 пациента — только по индексу MATSUDA.

Из 97 детей ИР, оцененная по индексу MATSUDA, имелась у 30 пациентов (30,9%), при этом у 11 из них индекс HOMA-IR был в норме. В 1 случае отмечалось повышение индекса HOMA-IR при нормальном показателе индекса MATSUDA.

Таким образом, 34 (35,1%) пациента из 97 имели различные метаболические нарушения (4 ребенка имели НТГ без ИР, у 6 детей имелось НТГ в сочетании с ИР и у 24 пациентов имелась ИР без НТГ). При этом уровень HbA1c отражал нарушения только в одном случае, а базальный уровень гликемии не был информативен ни в одном случае.

Нами проанализирована взаимосвязь между показателями метаболических нарушений (НТГ и/или ИР), сроками динамического наблюдения и возрастом проведения лучевой терапии. На рис. 1 представлены данные о взаимосвязи между длительностью динамического наблюдения и развитием метаболических нарушений.

Выявлена значимая зависимость между возникновением метаболических нарушений и увеличением длительности наблюдения, p=0,00013.

Отмечалось более частое развитие нарушений углеводного обмена у пациентов, находившихся на разных стадиях полового развития (Tanner 2 и более) — 24,7% по сравнению с детьми без признаков полового созревания (10,3%), p=0,0052.

Не получено значимых различий в частоте нарушений углеводного обмена в зависимости от дозы лучевой терапии. У пациентов, получивших полную дозу КСО, метаболические нарушения отмечались в 33% случаев, то время как после редуцированной дозы — в 38%, p=0,4. Нарушения углеводного обмена с одинаковой частотой развивались как у девочек (39,3%), так и у мальчиков (48%), p=0,3.

При оценке ИМТ выявлено, что большинство детей (74,2%, n=72) имели нормальный SDS ИМТ, дефицит массы тела отмечен у 5 пациентов, 17 пациентов имели избыточную массу тела, у 3 детей наблюдалось ожирение. Пациенты с низким и нормальным SDS ИМТ объединены нами в группу 1, пациенты с избыточной массой тела и ожирением — в группу 2.

На рис. 2 представлена частота метаболических нарушений у детей после лечения медуллобластомы в зависимости от SDS ИМТ. У детей 2-й группы НТГ и/или ИР встречались достоверно чаще по сравнению с пациентами 1-й группы (р=0,0187).

Все 3 пациента с ожирением имели ИР, один из них — в сочетании с НТГ. Напротив, при дефиците веса лишь у одного из 5 пациентов отмечалась ИР.

Таким образом, отмечается значимо более частое развитие НТГ и/или ИР у пациентов, имеющих более высокие показатели SDS ИМТ (p=0,006; рис. 3). У пациентов 1-й группы эти нарушения имелись в 26% случаев, у детей с избыточной массой тела — в 64,7%, при ожирении — у всех детей.

Не выявлено значимых различий в уровнях HbA1c у пациентов 1-й и 2-й групп. Уровень HbA1c составлял 5,27% (от 4,1 до 6,2%) и 5,33% (от 5 до 5,7%) соответственно, р=0,633.

Cходные данные получены и в отношении показателей базальных уровней глюкозы: в 1-й группе этот показатель составлял 4,4 ммоль/л (от 2,8 до 5,4), во 2-й группе уровень базальной глюкозы был также 4,5 ммоль/л (от 3,7 до 5,0), p=0,744.

Нами проведена оценка наличия ИР по двум расчетным индексам: HOMA-IR, основанному на определении базальных уровней инсулина и глюкозы, и MATSUDA, основанному на определении средних значений инсулина и глюкозы по данным стандартного ОГТТ.

Согласно полученным данным, диагностика ИР только на основании индекса HOMA-IR недостаточна (чувствительность индекса составила 63,3%; табл. 1).

Таким образом, для диагностики ИР у детей после комплексного лечения медуллобластомы в отдаленном периоде наиболее целесообразно проведение стандартного ОГТТ с расчетом индекса MATSUDA.

Пациенты, пролеченные по поводу злокачественных солидных опухолей головного мозга, в том числе медуллобластомы, в отдаленные сроки наблюдения сталкиваются с многочисленными проблемами. Наряду с возможностью рецидива основного заболевания и развития вторичных опухолей, у этой когорты пациентов часто наблюдаются такие метаболические нарушения, как ожирение, СД, метаболический синдром. В медицинской литературе последних лет имеется немало сообщений, касающихся различных аспектов метаболических нарушений у пациентов, пролеченных в детстве по поводу злокачественных новообразований центральной нервной системы. Зачастую эти изменения трактуются как отсроченные эффекты проведенной терапии, указывается на их запоздалую диагностику, приводящую к ухудшению состояния здоровья. В большинстве статей обсуждаются данные, полученные у взрослых пациентов, пролеченных в детстве. Относительно много публикаций, касающихся «молодых взрослых», т.е. возрастной группы 18–25 лет [2][4][8][13][14]. Публикаций, касающихся детей и подростков, не так много. При этом в большинстве источников в основном рассматриваются эндокринные нарушения (дефицит соматотропного, тиреотропного, адренокортикотропного гормонов и др.), их оценка и при необходимости — коррекция. Наряду с важностью своевременной и адекватной заместительной терапии по поводу эндокринных нарушений, нельзя недооценивать значение раннего выявления тех или иных нарушений метаболизма после перенесенного комплексного лечения, включающего химио- и лучевую терапию.

Результаты нашего исследования показали наличие высокого процента метаболических нарушений (НТГ и/или ИР) у детей после комплексного лечения медуллобластомы, особенно в отдаленном периоде. Среди наших 97 обследованных детей у 34 (35,1%) были выявлены НТГ и/или ИР. Наши данные согласуются с результатами исследований других авторов и подтверждают наличие повышенных рисков нарушений углеводного обмена у пациентов, перенесших химио/лучевую терапию по поводу онкологического заболевания [7][13][14].

Согласно обновленной версии клинических рекомендаций группы детских онкологов по длительному катамнестическому наблюдению — Children’s Oncology Group long-term follow-up guidelines [15], с целью мониторирования метаболических нарушений у данной категории пациентов рекомендовано исследование уровней базальной глюкозы и HbA1c 1 раз в год.

По нашим данным и данным ряда авторов [8], определения только базальных показателей глюкозы и HbA1c может оказаться недостаточно для выявления нарушений углеводного обмена. В нашем исследовании из 34 пациентов с НТГ и/или ИР только у одного ребенка уровень HbA1c был повышен и составлял 6,2%. У всех остальных пациентов повышения уровней HbA1c и/или базальной гликемии выше референсных значений не отмечалось. При этом средний срок динамического наблюдения в нашем исследовании составил 4,7 года, и не исключено, что при более длительных сроках катамнеза данные показатели будут иметь более высокую диагностическую значимость. Сходные данные были представлены в статье C. Wei и соавт. в 2016 г., где ОГТТ был проведен 35 пациентам, пролеченным по поводу лейкоза. По результатам ОГТТ у 6 пациентов был диагностирован СД и у 12 человек — НТГ. При этом уровень базальной гликемии ≥7 ммоль/л или уровень HbA1c ≥6,5% были зафиксированы только у 2 из 6 пациентов с СД. Из 12 пациентов с НТГ уровень базальной гликемии был выше 5,5 ммоль/л только у одного человека, и ни у одного из них уровень HbA1c не превышал 6% [8].

Нами была проведена оценка чувствительности показателей индекса HOMA-IR для выявления ИР. Полученные данные свидетельствуют о недостаточной чувствительности этого индекса.

В настоящий момент главной причиной развития ИР принято считать влияние лучевой терапии, вследствие которой развиваются нарушение чувствительности мышечной ткани к инсулину, снижение количества мышечной ткани и увеличение подкожной жировой клетчатки за счет дефицита гормона роста и половых стероидов [4]. Нами не выявлено различий по частоте развития нарушений углеводного обмена у пациентов после полной и редуцированной дозы КСО.

Обращает на себя внимание тот факт, что у большинства наших пациентов с выявленным НТГ SDS ИМТ находился в пределах нормальных значений (8 из 10 случаев НТГ). Это указывает на необходимость проведения стандартного ОГТТ у детей независимо от ИМТ.

Отмечается увеличение частоты развития метаболических нарушений по мере увеличения срока динамического наблюдения. Эти данные подчеркивают необходимость более раннего начала проведения диагностических процедур (включая ОГТТ) в рамках катамнестического наблюдения данной категории пациентов. Раннее выявление метаболических нарушений позволяет своевременно проводить модификацию образа жизни, включая изменение принципов питания, регулярные и адекватные физические нагрузки, при необходимости — медикаментозную терапию (препараты бигуанидов). Это позволят снизить риски развития в дальнейшем СД, метаболического синдрома и, соответственно, возникновения сердечно-сосудистых событий.

Показатели HbA1c и базального уровня гликемии являются недостаточно чувствительными маркерами для исключения нарушений углеводного обмена у детей после комплексного лечения медуллобластомы.

Учитывая недостаточную чувствительность индекса HOMA-IR по сравнению с индексом MATSUDA, целесообразно проведение стандартного ОГТТ для своевременного выявления нарушений углеводного обмена.

Источники финансирования. Исследование было проведено в рамках Госзадания № АААА-А20-120011790170-5 (Разработка программы реабилитации эндокринных и метаболических нарушений у детей после современных схем лечения злокачественных опухолей центральной нервной системы), бюджетных средств лечебно-профилактических учреждений.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с настоящей публикацией.

Участие авторов. Калинин А.Л., Стребкова Н.А., Карева М.А. — концепция и дизайн исследования; Калинин А.Л., Стребкова Н.А. — написание текста; Калинин А.Л., Стребкова Н.А., Желудкова О.Г., Карева М.А. — сбор материала, анализ полученных данных; Мазеркина Н.А., Безлепкина О.Б., Карева М.А. — рецензия и одобрение рукописи к печати. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.