Изучить распространенность факторов риска развития СД2 у пациентов с подагрой, рассчитать у них 10-летний риск развития СД2 типа с помощью шкалы FINDRISС, а также оценить ее чувствительность и специфичность.

Дизайн проведения

Проведено одноцентровое проспективное нерандомизированное исследование.

Условия проведения

В исследование включались пациенты с подагрой, обращающиеся в Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой».

Критерии соответствия

Критериями включения были возраст старше 18 лет, диагноз подагры по критериям S. Wallace и соавт. Критериями исключения являлись наличие СД, беременность. Для выставления диагноза СД2 использовались критерии диагностики Всемирной Организации Здравоохранения 1999 гг.

Описание вмешательства

Данные на каждого пациента заносили в индивидуальную регистрационную карту на визитах, динамическое наблюдение осуществлялось не реже 1 раза в 2 года, охватывало период от 2 до 8 лет.

Оценивались антропометрические параметры: рост, масса тела, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 24,9 кг/м2 расценивался как нормальный, от 25 до 29,9 кг/м2 — соответствовал избыточной массе тела, >30 кг/м2 — ожирению. Абдоминальное ожирение (АО) диагностировалось при ОТ ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин. Определяли наличие и количество подкожных тофусов, количество приступов за прошедший год, число пораженных суставов за время болезни.

Лабораторные исследования включали определение сывороточного уровня холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, МК, С-реактивного белка, гликированного гемоглобина.

Риск развития в последующие 10 лет СД2 у пациентов с подагрой оценивали по российской версии шкалы FINDRISС, включающей такие факторы, как возраст, избыточная масса тела, АО, СД у родственников, отсутствие достаточной физической активности, несбалансированное питание, прием гипотензивных препаратов (как эквивалент артериальной гипертензии), эпизоды гипергликемии в анамнезе. Пациенты самостоятельно заполняли опросник, ответ на каждый из восьми вопросов оценивался в баллах, затем вычислялся суммарный счет (СС), который соответствовал определенному риску развития СД2 в ближайшую декаду жизни («низкий», «слегка повышенный», «умеренный», «высокий» и «очень высокий»). Риск развития СД2 оценивался как «низкий» при СС <7 баллов, «слегка повышенный» — от 7 до 11 баллов, «умеренный» — от 12 до 14 баллов, «высокий» — от 15 до 20  баллов и «очень высокий» — ≥20 баллов (максимально возможная сумма баллов — 26) [13].

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом НИИ ревматологии (протокол №9 от 24.03.2011 г.), все пациенты подписали информированное согласие.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием методов параметрической и непараметрической статистики прикладных программ Statistica 12.0 (StatSoft. Inc., США). Для качественных признаков представлены абсолютные и относительные величины (n, %), для количественных — медиана, 25-й и 75-й перцентили. При сравнении двух независимых групп по количественным признакам применяли критерий Манна–Уитни, по качественным — χ2. Взаимосвязь признаков оценивали с использованием критерия ранговой корреляции Спирмена (r). Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Для оценки валидности использования шкалы в отношении повышения выявляемости нарушений углеводного обмена были проведены расчет чувствительности, специфичности, построение ROC-кривой с определением площади под кривой.

В исследование включены 444 пациента (49 женщин, 395 мужчин) c подагрой, Исходная характеристика больных представлена в табл. 1.

Наиболее часто встречающимися традиционными ФР развития СД2, входящими в FINDRISС, у пациентов с подагрой были избыточная масса тела (по ИМТ) — у 380 (85,6%) пациентов, прием гипотензивных препаратов — у 361 (81,3%) пациента, возраст старше 45 лет — у 313 (70,5%) пациентов. Распространенность других ФР оказалась следующей: АО — у 253 (56,9%) пациентов, отягощенная наследственность — у 99 (22,3%) пациентов, несбалансированное питание — у 344 (77,5%) пациентов, эпизоды гипергликемии в анамнезе — у 245 (55,2%) пациентов. После подсчета баллов по шкале FINDRISС пациенты были распределены на 5 групп в зависимости от количества набранных баллов (табл. 2). Так, оказалось, что лишь у 4% пациентов риск был низким, тогда как высоким и очень высоким — почти у трети (32%).

За период наблюдения СД2 развился у 108 пациентов (24,3%), умерли 34 пациента, отказались от дальнейшего наблюдения 5 пациентов.

При оценке зависимости вероятности выявления развития СД2 от количества баллов по шкалe FINDRISС с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рис. 1).

Площадь под ROC-кривой составила 0,626±0,032; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,562–0,690. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001). Пороговое значение функции (1) в точке cut-off составляло 13 баллов — значения функции, равные или превышающие данное значение, соответствовали прогнозу высокого риска СД2. Чувствительность шкалы FINDRISС составила 52,8%, специфичность — 66,3%.

Пациенты с развившимся СД2 за период наблюдения чаще имели исходно высокий и очень высокий риск по шкале FINDRISС, чем не развившие СД2 — 22,9% vs 44,4% (p<0,05). Напротив, лиц с умеренным риском выявлено в 2 раза больше среди пациентов, не развивших СД2 (p<0,001). Сравнение результатов стратификации риска развития СД2 по шкале FINDRISС у пациентов, развивших (n=108) и с не развившимся СД2 (n=297) в процессе наблюдения, представлено на рис. 2.

В дальнейшем для облегчения статистического анализа пациенты были разделены на две группы: «низкий/слегка повышенный» (n=177) и «умеренный/высокий/очень высокий» (n=228). Такое деление основано на принципе необходимости профилактических мероприятий: при «умеренном», «высоком» и «очень высоком» риске показаны активное наблюдение, коррекция образа жизни, а иногда и применение сахароснижающих препаратов. Характеристика пациентов с подагрой в зависимости от риска (низкий/слегка повышенный vs умеренный/высокий/очень высокий) развития СД2 представлена в табл. 3.

Как видно из представленных в табл. 3 данных, у пациентов, имеющих умеренный/высокий/очень высокий риск СД2, достоверно чаще выявлялись некоторые факторы, относящиеся непосредственно к подагре: наличие тофусов (p=0,014), уровень МК сыворотки ≤300 мкмоль/л (p=0,005). При этом СД2 развился у 33,3% (76 пациентов) из числа пациентов с умеренным/высоким/очень высоким риском и 18,1% (32 пациента) из имеющих низкий или слегка повышенный риск (p=0,0002).

Во всем мире СД2 представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения из-за его высокой распространенности и тенденции к увеличению связанных с ним заболеваемости и смертности, а также огромного экономического бремени. Распространенность СД2 среди населения составляла в 2014 г. 8,3% [14]. Частота развития СД2 у пациентов с подагрой выше, чем в популяции, и может достигать 12–26% [15]. По нашим данным, в процессе 6-летнего проспективного наблюдения СД2 развился у 24,3% (108 из 444) пациентов с подагрой. Таким образом, наши данные как минимум соотносятся с данными литературы и превышают таковые в популяции. Y. Tung и соавт. выявили, что подагра является сильным и независимым фактором риска СД2: за период наблюдения у 13,24% больных подагрой развился СД2 при отношении рисков 1,70 (95% ДИ 1,62–1,77) в сравнении с контрольной группой [16]. Метаанализ, включивший 23 исследования, показал, что распространенность СД у больных подагрой составила 16% [17]. В более ранней работе, проведенной в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, целенаправленное обследование 195 пациентов с подагрой позволило диагностировать СД2 у 34,3% пациентов, а еще у 23,1% — предшествующие СД2 нарушения углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе) [18]. Некоторые различия, связанные со столь высокой частотой выявления нами СД2, возможно, были связаны с целенаправленной диагностикой диабета при проспективном наблюдении, а также наличием эпизодов гипергликемии в анамнезе у 55,2% пациентов, что, безусловно, увеличивало вероятность развития заболевания уже в ближайшие годы.

Расчет риска развития СД2 при помощи шкалы FINDRISС у пациентов с подагрой был проведен нами впервые и показал, что более чем 50% пациентов с подагрой имеют умеренный/высокий/очень высокий развития СД2. Это было больше, чем в аналогичном исследовании Л.В. Кондратьевой и соавт., обследовавших 418 пациентов с ревматоидным артритом (РА) сопоставимого возраста (медиана — 54 года), большинство из которых были женщинами (86%), где таких пациентов было 40% [19]. Частота несбалансированного питания как фактора риска СД2 встречалась у каждого второго пациента с РА, хотя и реже, чем у пациентов с подагрой, тогда как число пациентов с избыточным весом при РА было меньшим.

Вполне объяснимо наличие высокой частоты ожирения (47,9%) и несбалансированного питания (77,5%) у обследованных нами пациентов, так как они являются не только факторами риска развития СД2, но также ГУ и подагры [20]. Адипоциты и макрофаги жировой ткани при ожирении способны продуцировать различные провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6 и другие) и поддерживать воспалительные реакции, а провоспалительные цитокины, в свою очередь, способствуют развитию инсулинорезистентности, снижая чувствительность адипоцитов к инсулину и замыкая порочный круг [21].

Что касается другого фактора риска СД2, низкой физической активности, выявленной у 73,6% наших пациентов, этому могло способствовать наличие хронического артрита, частых острых приступов артрита, наличие тофусов, то есть, собственно проявлений подагры [22]. Хотя конкретных рекомендаций по физической активности при подагре не разработано, она входит в перечень консервативных методов лечения и профилактики заболевания [2]. Имеются данные, что физическая активность на модели подагры у мышей, получавших упражнения низкой и умеренной интенсивности, по сравнению с животными, которые не выполняли упражнения, предотвращает острое воспаление за счет подавления Toll-подобных рецепторов на циркулирующих нейтрофилах, ингибирования сывороточного хемоаттрактанта нейтрофилов CXCL1 и снижения активности NF-κB [23]. Кроме того, эпидемиологические исследования показывают, что регулярные физические упражнения обладают иммуномодулирующим эффектом, а в контексте ревматических заболеваний — противовоспалительным действием и способны улучшить общее состояние здоровья за счет снижения частоты сопутствующих заболеваний [24]. К тому же регулярная физическая активность способствует поддержанию нормального уровня глюкозы в крови и снижает риск возникновения СД2, при этом положительно влияя на показатели липидов, артериального давления, сердечно-сосудистые заболевания, смертность и качество жизни. Таким образом, этот модифицируемый, часто встречаемый у пациентов с подагрой фактор риска СД2 возможно и необходимо устранять.

Интересно, что популяционная частота в Российской Федерации как ожирения (29,7%) и несбалансированного питания (41,9%), так и низкой физической активности (38,8%) намного меньше, чем у обследованных нами пациентов с подагрой. По данным популяционного исследования Ю.А Балановой и соавт., была выявлена гораздо меньшая, чем в нашем исследовании, частота и ожирения (29,7%), и несбалансированного питания (41,9%), и низкой физической активности (38,8%) при сопоставимом возрасте [25]. Эти различия могут быть одними из возможных причин высокой частоты встречаемости СД2 при подагре.

По нашим данным, СД2 развился не только у 33% пациентов с подагрой из группы умеренный/высокий/очень высокий риск, но и 18% пациентов из группы низкого/слегка повышенного риска. То есть, возможно, что в генезе СД2 может иметь значение собственно подагра. Так, наличие высокого риска, что отчасти находит подтверждение в показанной нами ассоциации между выраженностью клинических проявлений подагры (наличие тофусов, частота приступов артрита, больший уровень МК сыворотки) и результатами стратификации по шкале FINDRISС.

Влияние уровня МК на углеводный обмен и риск развития СД2 обсуждается давно, однако имеющейся информации, чтобы говорить о ГУ как о независимом факторе риска категорично, недостаточно. Эксперименты показали, что повышение уровня МК с участием фруктозы может вызвать инсулинорезистентность (ИР), ключевой признак СД2 у крыс, а снижение уровня МК в сыворотке крови улучшает чувствительность к инсулину [26]. Взаимосвязь между ИР и ГУ в популяциях СД2 изучалась в ограниченном количестве исследований. Избыток МК приводит к увеличению продукции активных форм кислорода, что вызывает воспаление. Окислительный стресс может повлиять на экспрессию гена инсулина, вызывая снижение секреции инсулина [27]. Анализ 1983 пациентов с впервые диагностированным СД2 позволил изучить связь между уровнем МК плазмы и ИР. Выявлено, что более высокие уровни МК в плазме были связаны с более высокими уровнями ИР. Однако ассоциации не были подтверждены анализом генетических инструментальных переменных, основанным на концепции менделевской рандомизации [6].

Предполагается, что способствовать увеличению риска СД2 может не только и даже не столько ГУ, но и оксидативный стресс, связанный с активностью ксантиноксидазы — фермента, катализирующего окисление гипоксантина до ксантина, а затем до МК. Помимо своей роли в производстве МК, ксантиноксидаза также генерирует окислители, которые являются ключевыми игроками в процессе развития СД2 [28].

Возможно, что по аналогии с сердечно-сосудистыми заболеваниями наличие подагры в большей степени связано с риском СД2, чем асимптоматическая ГУ [29]. Так, согласно нашим данным, более 70% пациентов имели уровень СРБ ≥5 мг/л. При этом известно, что уровень СРБ независимо связан с развитием СД [30]. Тем не менее применение уратснижающей терапии в немногих исследованиях, в которых изучалась возможность снижения риска СД2 путем уменьшения сывороточного уровня МК, к желаемому результату в основном не привели [31].

Наконец, при расчете чувствительности и специфичности шкалы FINDRISC качество модели было оценено как среднее, что отличалось от данных некоторых других исследований в общей популяции, где качество модели было в основном хорошим, то есть определялась площадь под кривой 0,7 и более [13]. Тем не менее можно констатировать, что расчет по шкале позволяет довольно точно прогнозировать развитие СД2 у пациентов с подагрой. Причинами относительно невысокой точности прогнозирования может быть, во-первых, то, что для оценки AUC ROC выборка в несколько сотен объектов может быть недостаточной, во-вторых, шкала не учитывает уже обсужденные нами факторы, относящиеся собственно к подагре.

К ограничениям нашего исследования следует отнести факт включения в анализ пациентов, начиная с 18-летнего возраста, хотя применение шкалы FINDRISC целесообразно у лиц старше 45 лет. Тем не менее, учитывая, что пациентов в данной возрастной группе (19–23 года) в нашем исследовании было всего 5 (ни один из них не развил СД2), что не повлияло на конечные результаты, зато было максимально приближено к клинической практике. Несмотря на то что нами не был выдержан 10-летний срок наблюдения, а примененная шкала FINDRISC оценивает именно 10-летний риск развития СД2, даже в среднем за 6-летний период наблюдения более чем четверть пациентов достигли первичной конечной точки. В этой связи нами представляется обоснованной предварительная оценка валидности данной шкалы, тем более, что существуют веские аргументы в пользу как можно более раннего скрининга субъектов, которые подвержены повышенному риску диабета [32], таковыми, по данным исследований и наших данных, являются большая часть пациентов с подагрой. Кроме того, несмотря на возможности шкалы оценивать риск развития не только СД2, но и других нарушений углеводного обмена, в задачи данной части исследования нами были включены в анализ именно случаи выявленного СД2 у пациентов с подагрой, что, вероятно, занижает полученные результаты, однако является целью первого этапа исследования, результаты тестирования для выявления риска других нарушений углеводного обмена требуют дополнительной обработки.

Можно констатировать, что шкала FINDRISС позволяет довольно точно прогнозировать риск развития СД2 и может быть рекомендована к применению у пациентов с подагрой. Своевременное определение групп высокого риска развития СД2 позволит разработать меры первичной его профилактики. Также, по всей вероятности, у пациентов с подагрой следует рассматривать возможность влияния на развитие нарушений углеводного обмена факторов, непосредственно связанных с заболеванием (ГУ, хроническое микрокристаллическое воспаление). Не вызывает сомнений, что для оценки роли отдельных факторов риска развития СД2 у пациентов с подагрой необходимы дальнейшие исследования.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Желябина О.В., Чикина М.Н., Паневин Т.С — сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание текста; Елисеев М.С. — концепция и дизайн исследования, написание текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.