Острые нарушения мозгового кровообращения занимают 2-е место среди всех причин смерти больных сахарным диабетом (СД) [1] и влекут за собой колоссальные экономические потери [2]. По данным метаанализа 102 проспективных исследований, включавшего 689 782 пациента, наличие СД 2 типа (СД2) ассоциировано с повышением риска ишемического инсульта в 2,27 раза, геморрагического — в 1,5 раза, неклассифицированного — в 1,84 раза [3]. До 80% больных СД страдают артериальной гипертонией (АГ) [4], что сопровождается двукратным возрастанием частоты мозговых катастроф [5].

Современные возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволили визуализировать ранние доклинические изменения органов-мишеней [6], включая церебрососудистые повреждения [7], которые предшествуют развитию мозговых инсультов и деменции и являются наиболее перспективными с точки зрения терапевтических вмешательств и влияния на прогноз. К таковым относятся повреждения белого вещества (ПБВ), немые ишемические очаги (лакунарные инфаркты и фокальные ПБВ), микрокровоизлияния и атрофия головного мозга [8].

Немаловажно, что для АГ и СД2 характерно развитие нарушений ликвородинамики в виде увеличения объемов желудочков мозга и субарахноидальных пространств. Подобные ликвородинамические расстройства могут вызывать компрессию тканей головного мозга избыточным количеством жидкости и его атрофию. С другой стороны, расширение ликворных пространств может носить заместительный характер вследствие первичной утраты вещества головного мозга, что позволяет считать их косвенным признаком церебральной атрофии [9].

У больных с сочетанием АГ и СД2 наиболее значимой причиной возникновения патологии головного мозга считается прогрессирующее ухудшение его кровоснабжения. Ограниченность анастомозов и коллатералей, питающих кортикальные и перивентрикулярные области (ПВО), обуславливает особую уязвимость этих регионов к снижению мозгового кровотока на фоне макро- и микроциркуляторных нарушений, а также к перепадам артериального давления (АД). Дополнительное значение в повышении риска церебральных осложнений у данной категории больных имеет развитие нейродегенерации, вызванной гипергликемией, гиперинсулинемией, а также ятрогенной гипогликемией и нарушением тканевой утилизации глюкозы [10].

Следует отметить, что накопленные к настоящему времени данные о ранних структурно-функциональных изменениях головного мозга относятся к общей группе больных с СД2 в сочетании с АГ, без учета тяжести последней. Тем не менее, данные о характере МРТ-признаков церебральных повреждений и факторах, связанных с их прогрессированием в селективной группе больных СД2 с резистентными формами АГ (РАГ), до сих пор отсутствуют. Вместе с тем, учитывая неуклонное увеличение распространенности СД2 и АГ [1][11], выявление этих факторов представляется весьма актуальным, поскольку может стать основой таргетной терапии.

Изучить характер церебрососудистых изменений по данным МРТ головного мозга у больных СД2 в сочетании с РАГ и выявить факторы, вовлеченные в их развитие.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия.

Время исследования. Набор данных проводили в отделении артериальных гипертоний с марта 2010 г. по декабрь 2018 г.

Изучаемая популяция: больные СД2 в сочетании с РАГ. Критерии включения: 1) лица обоего пола от 18 до 80 лет; 2) РАГ; 3) СД2; 3) подписанное информированное согласие. Критерии исключения: 1) псевдорезистентность; 2) вторичная АГ; 3) СД 1 типа; 4) уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) >10%; 5) расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2; 6) беременность; 7) перенесенные менее года назад острые сосудистые осложнения; 8) нестабильная стенокардия; 9) хроническая сердечная недостаточность выше II функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA); 10) тяжелые сопутствующие заболевания; 11) прием препаратов, влияющих на уровень АД (нестероидных противовоспалительных средств, симпатомиметиков, пероральных контрацептивов и др.).

Дизайн исследования: одноцентровое наблюдательное одномоментное одновыборочное неконтролируемое исследование.

Методы

Диагноз РАГ подтверждали на основании сохранения АД более 140/90 мм рт. ст., несмотря на прием 3 и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик, после исключения псевдорезистентности и вторичных форм АГ, кроме синдрома обструктивного апноэ сна. Для выявления вторичных форм АГ в соответствии со стандартами медицинской практики выполняли комплексное лабораторно-инструментальное обследование с оценкой нейроэндокринного профиля (альдостерон, ренин, кортизол плазмы, тиреоидная панель, метанефрины и норметанефрины суточной мочи) и данных визуализирующих методов исследования (МРТ, ультразвуковое сканирование) сосудов (аорта, почечные артерии), почек, надпочечников.

Всем пациентам проводили МРТ головного мозга (аппарат Titan Vantage, Toshiba Medical 1,5 Тесла), толщина срезов — 3–5 мм. Исследование выполняли в трех плоскостях: аксиальной, сагиттальной и фронтальной. Использовали Т1- и Т2-режимы с импульсной последовательностью Spin-Echo. Параметры Т1-взвешенных изображений в аксиальной и сагиттальной плоскостях: TR=450 мс, TE=15 мс, угол a=70°. Параметры Т2-изображений в аксиальной плоскости: TR=6000 мс, TE=117 мс. По данным МРТ выявляли признаки внутричерепной гипертензии, нарушения ликвородинамики и участки цереброваскулярной ишемии (фокальные повреждения белого вещества и лакунарные инфаркты). К признакам внутричерепной гипертензии относили ПБВ в ПВО и расширение борозд больших полушарий головного мозга. Состояние ликвородинамики оценивали на основании измерения поперечных размеров тел, передних и задних рогов боковых желудочков, тела третьего желудочка и субарахноидального пространства фронтальных, париетальных и окципитальных областей в аксиальной плоскости в Т2-режиме. Нормальными считали ширину боковых желудочков не более 1,5 см, а поперечного размера субарахноидальных пространств — не более 0,25 см. Для оценки утраты вещества головного мозга рассчитывали индекс Эванса (ИЭ) (отношение расстояния между самыми латеральными участками передних рогов к максимальному расстоянию между внутренними пластинками костей черепа) [9]. Критерием атрофии головного мозга считали увеличение ИЭ≥0,30 [9]. К фокальным ПБВ головного мозга относили очаги гиперинтенсивности в режиме Т2 без снижения интенсивности МРТ-сигнала в Т1-изображениях (по типу локального отека при увеличении проницаемости сосудистой стенки) размерами от 3 до 15 мм. К лакунарным инфарктам относили очаговые изменения вещества головного мозга с гиперинтенсивным МРТ-сигналом в Т2-режиме и гипоинтенсивным в Т1 — признаки кистозной трансформации мозгового вещества размерами от 5 до 15 мм. Для выявления распространенности очагов ПБВ исследовали следующие области мозга: I — субкортикальная область (мозжечок, подкорковое белое вещество, кора); II — область базальных ганглиев (базальные ганглии, внутренняя капсула, таламус); III — область ствола мозга (продолговатый мозг, мост, ножки мозга). Дополнительно измеряли плотность МРТ-сигнала в проекции базальных ядер (головка хвостатого ядра, таламус и скорлупа с двух сторон). В зону измерения не включали лакунарные инфаркты, если таковые имели место быть. Распространенность и выраженность ПБВ в ПВО оценивали согласно пятиступенчатой классификации перивентрикулярного гиперинтенсивного сигнала, предложенной Н. Fukuda и М. Kitani в 1995 г. Первую степень диагностировали при наличии «колпаков» только на передних рогах латеральных желудочков на уровне базальных ядер; 2-ю — при распространении «колпаков» на оба передних и задних рога боковых желудочков или нерегулярном перивентрикулярном гиперинтенсивном сигнале в пределах внутренней (медиальной) половины белого вещества на уровне тел боковых желудочков; 3-й степени соответствовало распространение сигнала на другую половину белого вещества в любом регионе; 4-й — распространение на всю область белого вещества.

Лабораторные тесты включали определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c; ионообменный способ, наборы BIOCON, Germany); базального и постпрандиального уровней глюкозы (глюкозооксидантный метод), инсулина и С-пептида в сыворотке крови («Монобайд Инк», США); лептина, резистина крови (наборы Mediagnost, Германия); высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ; наборы Biomerica, Германия); инсулиноподобного фактора роста 1 (ИПФР-1; наборы IGF-1 ELISA Kit, Immunodiagnostics Systems Ltd (IDS Ltd), Германия); альдостерона крови (наборы DBC, Канада); фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α; специализированные тест-системы фирмы «Вектор-Бест», Новосибирск). Количественное определение биохимических показателей осуществлялось методом иммуноферментного анализа согласно инструкциям производителей.

Офисное АД измеряли аускультативно-осциллометрическим методом по стандартной методике Н.С. Короткова; для суточного мониторирования АД использовали систему автоматического измерения АВРМ-04 (Meditech, Венгрия).

Оценку церебрального кровотока проводили по данным транскраниальной допплерографии средних мозговых артерий (СМА) по стандартной методике в режиме транскраниального сканирования через темпоральный доступ (ультразвуковая диагностическая система экспертного класса, темпоральный датчик 2,5–4 мГц). Для определения вазореактивности СМА использовали пробу с задержкой дыхания и гипервентиляцией (30 с) Во время гиперкапнической пробы пациентов просили задержать дыхание в течение 30 с или максимально долго при неспособности выдержать 30 с полностью (минимум 20 с). Скорости кровотока регистрировали сразу после окончания теста. Индекс гиперкапнии, или коэффициент реактивности на гиперкапническую нагрузку (К(+)), отражающий резерв вазодилатации, рассчитывали как отношение изменения пиковой скорости кровотока в ответ на задержку дыхания к исходному значению, выраженное в процентах. Коэффициент реактивности на гипокапнию (К(-)), характеризующий резерв вазоконстрикции, вычисляли как отношение изменения пиковой скорости кровотока в ответ на гипервентиляцию к исходному значению, выраженному в процентах. Вазореактивность плечевой артерии (эндотелий-зависимую вазодилатацию) определяли по данным пробы с реактивной гиперемией, предложенной D. Celermajer и соавт. в 1992 г. Приверженность к лечению оценивали со слов пациента.

Статистический анализ

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета программ Statistica 10.0 for Windows. Согласие с нормальным законом распределения признаков проверяли с помощью критерия Шапиро–Уилка. Непрерывные переменные при нормальном распределении представлены в виде средней величины и стандартного отклонения (M±SD) при отсутствии нормального распределения — в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75 — 25-й и 75-й процентили). Категориальные переменные отражены количественно и в процентном отношении. Применяли коэффициент парных корреляций Пирсона. Критическим уровнем значимости p считали 0,05.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии Томского НИМЦ (выписка из протокола № 139 от 18.11.2015).

В исследование были включены 46 больных СД2 в сочетании с РАГ, клиническая характеристика которых представлена в табл. 1. Следует отметить, что окклюзирующее поражение сонных артерий в данной группе отсутствовало, частота фибрилляции предсердий как возможной причины тромбоэмболических осложнений была невысока (16%), и все эти пациенты принимали оральные антикоагулянты.

Сахароснижающая терапия у 70% пациентов включала метформин, его комбинацию с инсулином использовали 16% больных, частота приема препаратов сульфонилмочевины, так же как и диетотерапии, составила 7%. Статины принимали все обследованные пациенты.

Частота церебральных повреждений по данным МРТ отражена на рис. 1, согласно которому преобладающими изменениями были ПБВ в перивентрикулярной зоне. У более половины больных было документировано наличие фокальных ПБВ и расширение субарахноидальных пространств.

Лакунарные инфаркты и крупнофокальные ПБВ занимали, как правило, 1 регион, тогда как мелкофокальные повреждения носили более распространенный характер и в большинстве случаев выявлялись одновременно в двух регионах (рис. 2).

Частота увеличения ИЭ, являющегося признаком церебральной атрофии, составила 36,4%.

Для оценки связи МРТ-признаков церебральных повреждений с клиническими и лабораторно-инструментальными данными был проведен корреляционный анализ. Установлено, что повышение плотности МРТ-сигнала от базальных ядер было взаимосвязано с метаболическими нарушениями — увеличением концентрации в крови лептина, постпрандиальных уровней глюкозы, инсулина и С-пептида, базальной инсулинемией (табл. 2).

Увеличение средней плотности МРТ-сигнала в ПВО ассоциировалось с ростом концентрации ФНО-α (r=0,55; p=0,011) и недостаточным ответом кровотока в СМА на гиперкапнию (r=-0,66; p=0,021), а повышение максимальной его плотности коррелировало с увеличением уровня вчСРБ (r=0,64; p=0,045). Степень выраженности ПБВ в ПВО напрямую зависела от уровней базальной гликемии (r=0,35; p=0,020) и HbА1c (r=0,37; p=0,041).

Для МРТ-признаков нарушения ликвородинамики также были характерны связи с уровнями биохимических маркеров и со снижением вазореактивности. Так, поперечный размер хиазмальной цистерны имел прямую связь с концентрацией резистина крови (r=0,43; p=0,030), а поперечный размер III желудочка — со значениями альдостерона (r=0,51; p=0,013). Увеличение поперечного размера III желудочка, кроме того, было взаимосвязано с нарушением периферической вазореактивности (r=-0,60; p=0,014). Расширение хиазмальной цистерны ассоциировалось с недостаточной реакцией кровотока СМА на гиперкапнию (r=-0,66; p=0,026) и с избыточным ответом на гипервентиляцию (r=0,67; p=0,042). Увеличение линейных размеров тела и рогов боковых желудочков (БЖ), а также длины квадригеминальной цистерны мозга (КЦ) коррелировало с недостаточной реакцией СМА на гиперкапнию (r=-0,64; p=0,025 для тела БЖ; r=-0,60; p=0,039 для рогов БЖ; r=-0,61; p=0,045 для КЦ).

Значения ИЭ напрямую коррелировали с комплексом метаболических маркеров, снижением периферической и церебральной вазореактивности (в тесте с гиперкапнией), а также с увеличением исходной скорости кровотока по СМА (табл. 3).

Корреляционных взаимосвязей выраженности структурных изменений головного мозга с показателями АД, клинико-демографическими данными выявлено не было.

Клиническая характеристика обследованных нами больных отражает типичный фенотип пациента с СД2 в сочетании с РАГ, для которого характерны средний возраст более 60 лет, длительное течение АГ, высокая частота ожирения и периферического атеросклероза [12], что в определенной степени позволяет экстраполировать полученные нами результаты на целевую популяцию.

Наше исследование стало одним из первых, оценивших характер церебрососудистой патологии у селективной группы больных СД2 в сочетании с тяжелыми формами АГ. Согласно полученным результатам, частота МРТ-признаков церебральных повреждений у данной категории пациентов оказалась достаточно высокой. В большей степени это касается ПБВ в ПВО, которые, согласно накопленным данным, тесно связаны с риском мозгового инсульта и когнитивными нарушениями [8]. Расширения ликворных пространств определялись более чем у половины обследованных пациентов. Обращало на себя внимание и то, что почти у трети больных, согласно значениям ИЭ, имели место косвенные признаки атрофии головного мозга.

Нами впервые были изучены связи МРТ-признаков повреждений головного мозга с лабораторно-инструментальными показателями у больных СД2 в сочетании с РАГ. О сложном и комплексном механизме формирования структурных церебральных изменений свидетельствует отсутствие прямой связи повреждений мозговой ткани с уровнем АД, продолжительностью СД и АГ, а также иными клинико-демографическими данными. Вместе с тем выраженность ПБВ и значений ИЭ напрямую зависела от состояния углеводного обмена. Ранее A. Schneider и соавт. также документировали ассоциацию ПБВ с уровнем HbA1c [13]. В работе N. Ogama и соавт. была описана корреляция глобальной мозговой атрофии и ПБВ с уровнем постпрандиальной гликемии [14]. Негативное влияние гипергликемии на мозговую ткань связывают с образованием супероксидных анионов и свободных радикалов, а также накоплением конечных продуктов гликирования [10].

Рост постпрандиальных уровней глюкозы, инсулина и С-пептида, а также базальной инсулинемии в нашем исследовании был взаимосвязан с повышением плотности МРТ-сигнала от базальных ядер, отвечающих за планирование и осуществление сложных двигательных программ, когнитивные функции и формирование эмоций.

Установленная нами связь расширения III желудочка мозга с уровнем альдостерона может быть следствием участия последнего в оксидативном стрессе и ускоренном сосудистом старении [15], которые сопровождаются атрофией мозговой ткани. Кроме того, по сообщениям R. Climie и соавт. [16], одним из факторов развития церебральной атрофии у больных СД2 является абдоминальное ожирение, что может быть обусловлено адипокиновым дисбалансом и стимуляцией лептином альдостероновых рецепторов [17], бо́льшей степенью инсулинорезистентности, а также повышенным образованием конечных продуктов гликирования. Эту гипотезу подтверждают выявленные нами взаимосвязи интенсивности МРТ-сигнала в области базальных ядер с уровнем лептина, а также корреляция ИЭ с плазменной концентрацией резистина.

Микрососудистая патология и эндотелиальная дисфункция являются одними из ведущих звеньев патогенеза цереброваскулярных осложнений [10][18] вследствие развития атеросклероза и его атеротромботических осложнений. Дополнительное значение имеют повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера с утратой иммунологической толерантности к тканям мозга и проникновение в них цитотоксических субстанций, вызывающих нейрональное повреждение и ннейродегенерацию [18]. По данным нашей работы, нарушение периферической и церебральной вазореактивности ассоциировалось с косвенными признаками утраты вещества головного мозга в виде увеличения ИЭ, расширения III желудочка и повышения интенсивности МРТ-сигнала в ПВО.

В настоящее время особо значимую роль в церебральном повреждении придают хроническому низкоинтенсивному воспалению [17]. Согласно нашим результатам, повышение уровней ФНО-α и вчСРБ сопровождалось возрастанием интенсивности МРТ-сигнала в ПВО. Негативное влияние ФНО-α на ткани головного мозга связывают с его способностью вызывать вазоконстрикцию и редукцию мозгового кровотока, а также нарушать тканевой гомеостаз и целостность гематоэнцефалического барьера [19].

Что касается выявленной нами связи увеличения ИЭ с ускорением мозгового кровотока, можно предположить, что эти гемодинамические изменения служат отражением механизма отрицательной обратной связи и направлены на улучшение мозговой перфузии.

Отсутствие прямой связи церебральных повреждений с уровнем АД у больных РАГ в сочетании с СД2 может быть обусловлено прежде всего тем, что метаболические нарушения при СД2 существенно изменяют патофизиологию церебральных осложнений [10]. Вполне вероятно, что при длительном течении АГ выраженность повреждения головного мозга определяется уже не столько уровнем АД, сколько теми изменениями гемодинамики, которые сопутствуют АГ и усугубляются наличием СД2. Так, негативное влияние повышенной гемодинамической нагрузки на стенку питающих мозг артерий в отношении тканей головного мозга может реализоваться через эндотелиальную дисфункцию и ее тромботические осложнения, разрежение сосудистого русла, развитие атеросклероза, а также повышение сосудистой жесткости, усиливающей гидродинамическое воздействие пульсирующего кровотока на микрососудистое русло церебральных артерий [15].

Клиническая значимость результатов

Наши данные позволили выявить факторы, связанные с выраженностью МРТ-признаков церебрального повреждения, которые могут в перспективе стать основой таргетной терапии.

Ограничения исследования: небольшой размер выборки, оценка приверженности к лечению по данным опроса.

Направления дальнейших исследований

В дальнейшем изучении нуждается возможность замедления прогрессирования церебральных осложнений или их обратного развития под воздействием противовоспалительной и метаболической терапии. Перспективным лечебным направлением для больных резистентной АГ может стать использование инвазивных вмешательств. Это в большей степени касается ренальной денервации, для которой доказано наличие противовоспалительных и нейромодулирующих эффектов [20].

Таким образом, для сочетания СД2 с РАГ характерна высокая частота ПБВ и расширения ликворных пространств, выраженность которых коррелирует с тяжестью метаболических, нейрогормональных и гемодинамических расстройств в отсутствие прямой связи со степенью повышения АД.

Источник финансирования. Исследование выполнено за счет средств Гос. задания НИИК Томского НИМЦ, гос. регистрация: АААА-А15-115123110026-3 от 31.12.2015.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Фальковская А.Ю. — концепция и дизайн исследования; сбор и обработка материалов; анализ полученных данных, написание текста; Мордовин В.Ф. — концепция и дизайн исследования, консультативная помощь, проверка критически важного интеллектуального содержания; Сухарева А.Е. — сбор и обработка материалов МРТ головного мозга, проверка критически важного интеллектуального содержания; Зюбанова И.В. — сбор и обработка материалов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Манукян М.А. — сбор и обработка материалов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Гусакова А.М. — сбор и обработка материалов лабораторных тестов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Цой Е.И. — обработка материалов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Дорожкина Н.В. — сбор и обработка материалов лабораторных тестов, проверка критически важного интеллектуального содержания. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.