Коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19) — инфекционное заболевание, возникающее в результате инфицирования вирусным агентом SARS-CoV-2 и характеризующееся поражением дыхательных путей: верхних дыхательных путей (ВДП) при легком течении заболевания и развитием интерстициальной пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при тяжелом течении заболевания [1].

Клиническое развитие интерстициальной пневмонии при COVID-19 протекает в три фазы. Первая фаза, или фаза ранней инфекции, возникает после трансмиссии вирусных агентов в эпителиоциты ВДП и пневмоциты 2 типа [2][3]. Данная фаза характеризуется неконтролируемой репликацией вирусных частиц на фоне задержки интерферонового ответа. Продолжительность данной фазы, как правило, не превышает 5 сут [4]. Клинически фаза ранней инфекции проявляется лихорадкой, миалгией, сухим кашлем, болью в горле, головной болью, слабостью [3]. Вторая фаза, или легочная, характеризуется прямым цитопатическим действием вируса SARS-CoV-2 на пневмоциты 2 типа и эндотелиоциты легочных сосудов, что способствует повреждению альвеолярной базальной мембраны и активации апоптоза клеток-мишеней [4]. Также особенностью второй фазы является активация врожденного иммунитета, что приводит к гиперпродукции оксида азота, трансформирующего фактора роста-β, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) моноцитами, макрофагами и нейтрофилами, инфильтрирующими легочную ткань [4][5]. Гиперпродукция биологически активных пептидов способствует вазодилятации, повышенной проницаемости легочных сосудов, микрососудистой гиперкоагуляции. Тромбоз легочных сосудов приводит к увеличению мертвого пространства дыхательных путей, что клинически проявляется симптомами гипоксии: одышкой, тахипноэ, тахикардией. Так как легочная фаза характеризуется неадекватной активацией врожденного иммунитета, то по мере синтеза биологически активных пептидов увеличивается трансмиссия вирусных агентов через аэрогематический барьер, развивается виремия [5]. Заболевание переходит в третью фазу, или фазу гипервоспаления. Фаза гипервоспаления, как правило, возникает на 9–12-й день после появления первых клинических симптомов и характеризуется системной гиперпродукцией цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-17, ФНО-α [4]. В результате «цитокинового шторма» развиваются системная эндотелиальная дисфункция, микрососудистая гиперкоагуляция. Клинически данная фаза проявляется развитием ОРДС, септического шока, полиорганной недостаточности, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, вторичных бактериальных инфекций [3].

Учитывая особенности клинического течения COVID-19, лечение пациентов с данным заболеванием должно включать не только симптоматическую терапию и терапию, направленную на предупреждение трансмиссии и репликации вирусных агентов в клетках-мишенях, но и иммуносупрессивную, противовоспалительную, антикоагулянтную, антибактериальную терапию. На данный момент накоплено недостаточно данных, оценивающих эффективность и безопасность использования лекарственных препаратов для лечения COVID-19, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2).

Целью исследования являлось выявление ассоциативной связи между используемыми лекарственными препаратами и клиническими исходами пациентов с COVID-19 и СД2.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Все пациенты, включенные в исследование, были госпитализированы в перепрофилированные отделения многопрофильной городской клинической больницы (ГКБ) им В.П. Демихова.

Время исследования. В анализируемую группу вошли пациенты, госпитализированные в период с 23.03.2020 по 01.06.2020 гг. (во время первой волны коронавирусной инфекции).

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Проведен ретроспективный анализ данных медицинской документации 1753 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 путем обнаружения вирусного агента SARS-CoV2 в мазках из зева методом полимеразной цепной реакции. Все пациенты были разделены на 2 группы: без сопутствующего СД2 и с наличием СД2. Отличительной особенностью проведенного исследования являлась оценка клинических исходов «выписан/умер» у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями заболевания, которым требовалось стационарное лечение.

Критерии включения. Подтвержденный диагноз COVID-19 путем обнаружения вирусного агента SARS-CoV2 в мазках из зева методом полимеразной цепной реакции; госпитализация в перепрофилированные отделения многопрофильной городской клинической больницы им В.П. Демихова в период с 23.03.2020 по 01.06.2020  гг. (во время первой волны коронавирусной инфекции).

Критерии исключения: наличие сопутствующего СД 1 типа.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Анализируемая группа была сформирована методом сплошной выборки: все пациенты, госпитализированные в ГКБ им. В.П. Демихова во время первой волны коронавирусной инфекции с подтвержденным диагнозом COVID-19, были включены в ретроспективный анализ.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое обсервационное ретроспективное исследование пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, которые были госпитализированы в перепрофилированные отделения ГКБ им. В.П. Демихова. Всем пациентам, госпитализированным по поводу COVID-19, проводился клинико-лабораторный мониторинг вплоть до достижения клинического исхода заболевания: выздоровление или смерть. Пациенты, включенные в ретроспективный анализ, были разделены на 2 группы: с наличием сопутствующего СД2 и без СД2. Проводилась сравнительная оценка клинических исходов пациентов без СД2 и с СД2 в зависимости от получаемой лекарственной терапии.

Описание медицинского вмешательства

Все пациенты, госпитализированные в многопрофильную ГКБ им. В.П. Демихова ДЗ г. Москвы по поводу COVID-19, получали лечение по поводу основного (COVID-19) и сопутствующих заболеваний (СД2, АГ, дислипидемии и т.д.). На фоне лечения проводился клинико-лабораторный мониторинг вплоть до наступления исхода заболевания: выздоровление или смерть.

Методы

Проведен анализ медицинских карт пациентов, госпитализированных в ГКБ им. В.П. Демихова во время первой волны коронавирусной инфекции. Алгоритм диагностики сопутствующих заболеваний основан на анализе данных медицинской документации. Информация о получаемой терапии и клинических исходах пациентов также получена из медицинских карт пациентов.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся в программе STATISTICA 10.0. Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась при помощи критерия Колмогорова−Смирнова (n>50) или критерия Шапиро–Уилка (n<50). Для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее значение с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). При описании признаков с ненормальным распределением использовали медиану с указанием межквартильного диапазона [25-й и 75-й процентили]. Данные из совокупностей с нормальным распределением сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента. Данные из совокупностей с ненормальным распределением сравнивались по критерию Манна–Уитни. Сравнение качественных данных проводилось при использовании таблиц сопряженности по критерию χ² Пирсона и точному критерию Фишера. Различия расценивались как статистически значимые при р<0,05. Частота выявления клинических исходов «выздоровление» или «смерть» в зависимости от наличия/отсутствия признака оценивалась на основании определения отношения шансов (OR). Для оценки значимости OR рассчитывались границы 95% ДИ. Статистическая значимость оценивалась как достоверная при p<0,05. Общая летальность рассчитывалась как процентное отношение умерших пациентов к количеству заболевших COVID-19.

Этическая экспертиза

Проверка протокола исследования этическим комитетом не осуществлялась ввиду того, что ретроспективный анализ проводился на основании данных медицинской документации, существовавшей до начала исследовательского проекта, следовательно, какая-либо возможность идентификации испытуемых была исключена.

Общее количество пациентов — 1753, из которых 909 пациентов (51,85%) — мужчины, 844 пациента (48,15%) — женщины. Средний возраст пациентов, включенных в ретроспективный анализ, составил 57,29±15,04 года. Медиана индекса массы тела (ИМТ) для пациентов без СД2 составила 30,9 [ 24,3; 37,0] кг/м2, для пациентов с СД2 — 31,2 [ 29,4; 31,9] кг/м2. Признаки поражения легочной ткани по данным компьютерной томографии, соответствующие критериям COVID-19, были выявлены у 1655 (94,4%) пациентов. При этом поражение легочной ткани до 25% отмечалось в 17,7% случаев (n=310); от 25 до 50% — в 39,3% случаев (n=689); от 50 до 75%  — в 23,5% случаев (n=412); более 75% — в 2,1% случаев (n=37). У 17,5% пациентов (n=206) степень поражения легочной ткани не уточнялась. Среди пациентов с COVID-2019 у 1143 (65,2%) отмечалось хотя бы одно сопутствующее заболевание. Из общего количества пациентов с COVID-2019 42,8% пациентов имели артериальную гипертензию, 19,3% — ишемическую болезнь сердца, 17,7% — СД2, 12,8% — хроническую болезнь почек, 10,4% — ожирение, 2,2% — хроническую обструктивную болезнь легких, 2,2% — бронхиальную астму, 1,8% — злокачественные образования.

Всего выписаны 1596 пациентов (91,0%): 1335 пациентов без СД2 (76,1%) и 261 пациент с СД2 (14,9%); умерли 157 пациентов (7,9%): 107 пациентов без СД2 (6,1%) и 50 пациентов с СД2 (2,8%). Летальность пациентов без СД2 составила 7,4%. В случае если COVID-19 сопутствовал СД2, летальность достигала 16,1%. Средний возраст умерших пациентов, включенных в исследование, составил 70,8 (68,1; 73,5) года — без СД2 и 70,9 (68,2; 73,7) года — при СД2. Летальность среди мужчин без СД2 составила 7,8%, с СД2 — 17,5%. Летальность среди женщин без СД2 не превышала 7,0% и составляла 14,9% при наличии сопутствующего СД2. Длительность госпитализации умерших пациентов без СД2 в среднем составляла 9 [ 6; 15] койко-дней, умерших пациентов с СД2 — 7,5 [ 4; 11] койко-дней. Таким образом, наличие СД2 существенно увеличивало риск смерти у пациентов с COVID-19. Общая характеристика пациентов представлена в табл.1.

По результатам ретроспективного анализа данных медицинской документации в общей выборке было выявлено, что у 120 пациентов (6,84%) на фоне COVID-19 развилась реактивная гипергликемия, которая ассоциировалась с более высоким процентом летальности. Так, при гликемии натощак менее 6,1 ммоль/л летальность составляла 4,1%, при гликемии более 7,0 ммоль/л — 10,8%. При этом среди пациентов с СД2, которые имели гликемию натощак более 7,0 ммоль/л, летальность достигала 15,6%, что значимо выше летальности пациентов с реактивной гипергликемией (10,8%), р<0,001. Таким образом, неблагоприятные клинические исходы COVID-19 коррелируют с уровнем гликемии пациентов. Это определяет необходимость постоянного мониторинга уровня глюкозы в крови на фоне проводимого лечения не только среди групп с установленным диагнозом СД2, но и среди пациентов, не имеющих углеводных нарушений.

При оценке влияния воспалительного ответа на клинические исходы пациентов с COVID-19 было выявлено, что лейкоцитоз, лимфопения и повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) в дебюте заболевания были ассоциированы с большим процентом летальности, особенно среди пациентов с СД2. Летальность пациентов при уровне лейкоцитов 4–10×109: 4,4% — без СД2 и 11,3% — на фоне СД2; при уровне лейкоцитов более 10×109: 17,5% — без СД2 и 21% — на фоне СД2, разница статистически незначима. Летальность при уровне лимфоцитов 17–38%: 5,6% — без СД2 и 8,2% — на фоне СД2, при уровне лимфоцитов менее 17%: 14,6% — без СД2 и 32,7% — на фоне СД2, р<0,005. Летальность при уровне СРБ менее 0,5 мг/л: 0% — без СД2 и 16,7% — на фоне СД2, при уровне СРБ более 0,5 мг/л: 6,4% — без СД2 и 14,2% — на фоне СД2, разница статистически незначима. Полученные данные указывают на то, что пациенты с СД2 имеют более высокий риск тяжелого течения и неблагоприятных клинических исходов COVID-19 ввиду более выраженной амплитуды воспалительного ответа (повышение СРБ на фоне лейкоцитоза и лимфопении) по сравнению с пациентами, не имеющими СД2.

При анализе показателей коагуляции у пациентов с COVID-19 было отмечено, что более высокий процент летальности отмечался при повышении уровня D-димера и снижении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), особенно у пациентов с СД2. Летальность при повышении уровня D-димера отмечалась в 8,0% случаев у пациентов без СД2 и в 28,6% случаев среди пациентов с СД2, разница статистически незначима ввиду недостаточности имеющихся данных. Летальность на фоне снижения АЧТВ достигала 10,3% у пациентов без СД2, 27,3% — при СД2, разница статистически незначима. Таким образом, сопутствующий СД2 ухудшал исходы пациентов с нарушениями процессов свертываемости крови, которые возникали на фоне COVID-19. Летальность пациентов с COVID-19 в зависимости от показателей гликемии, маркеров воспалительного ответа и параметров коагуляции представлена в табл. 2.

Основными причинами смерти госпитализированных пациентов с COVID-19 являлись тяжелые проявления осложнений вирусной инфекции. Осложнения новой коронавирусной инфекции, к которым мы отнесли тромбозы и тромбоэмболии, сепсис, ОРДС, острую почечную недостаточность (ОПН) и полиорганную недостаточность, развивались у 5,0% пациентов в общей выборке. Среди пациентов с СД2 встречаемость осложнений COVID-19 достигала 8,7%. При этом тромботические осложнения (тромбозы, тромбоэмболии) развивались у 3,6% пациентов без СД2 и у 7,4% пациентов с СД2, полиорганная недостаточность встречалась у 1,73% пациентов без СД2 и у 4,5% пациентов с СД2, развитие ОПН — у 0,4% пациентов без СД2 и у 1,9% пациентов с СД2, сепсис — у 1,5% пациентов без СД2 и у 2,9% пациентов с СД2, ОРДС — у 1,0% пациентов без СД2 и у 1,6% пациентов с СД2. Таким образом, наиболее частыми осложнениями у пациентов с COVID-19 были тромботические осложнения, полиорганная недостаточность и сепсис. При этом более высокая распространенность осложнений отмечалась в группе пациентов с СД2. Это подтверждает тот факт, что гипергликемия ассоциирована с более тяжелым течением COVID-19.

Лечение COVID-19: частота встречаемости терапии и летальность пациентов

Из общего количества пациентов, получающих терапию по поводу COVID-19, 91,4% пациентов получали антибиотики (АБ), 61,5% — бронхолитики, 53,6% — инъекционные антикоагулянты (АК), 45,2% — гидроксихлорохин, 6,3% — противовирусные препараты (ПВП), 5,4% — пероральные (per os) АК, 4,6% — глюкокортикостероиды (ГКС), 1,9% — тоцилизумаб. Также 6,1% пациентов находились на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), 5,6% получали оксигенотерапию. Частота назначения терапии среди пациентов с COVID-19 представлена на рис. 1.

У пациентов с COVID-19 вне зависимости от наличия или отсутствия СД2 статистически значимое снижение летальности ассоциировалось с терапией гидроксихлорохином (без терапии — 13,2%, на фоне лечения — 3,8%, р<0,001), АБ (без терапии — 44,7%, на фоне лечения — 5,6%, р<0,001), бронхолитиками (без терапии — 19,0%, на фоне лечения — 2,7%, р<0,001) и инъекционными АК (без терапии — 12,2%, на фоне лечения — 6,2%, р<0,001) Статистически значимой разницы в отношении летальности пациентов с COVID-19, получающих ГКС и per os АК, выявлено не было. Использование ПВП и тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 ассоциировалось с более высоким процентом летальности. Так, на фоне приема ПВП летальность достигала 22,5%. В случае отсутствия приема ПВП летальность не превышала 8,0%, р<0,001. Аналогично, на фоне приема тоцилизумаба летальность среди пациентов с COVID-19 достигала 21,2%, при отсутствии приема препарата летальность составляла 8,7%, р=0,012.

При сравнении клинических исходов пациентов без СД2 и с СД2 было выявлено, что наличие СД2 было ассоциировано с более высоким риском летальности (р<0,001). Так, летальность пациентов без СД2 на фоне терапии по поводу COVID-19 составляла 4,7%; летальность пациентов с СД2, получающих лечение по поводу COVID-19, достигала 12,3%. При этом в группе пациентов с СД2 по сравнению с пациентами без СД2 отмечалось статистически значимое увеличение летальности пациентов на фоне лечения бронхолитиками (7,3% против 1,8%; p<0,001); гидроксихлорохином (9,0% против 3,0%; p=0,003); АБ (11,5% против 4,4%; p<0,001); ПВП (44,0% против 16,3%; p=0,003) и инъекционными АК (10,9% против 5,0%; p=0,003). Несмотря на то, что на фоне терапии ГКС отмечалось увеличение летальности в группе пациентов с СД2 (16,7% против 7,2%), статистической значимости выявлено не было. На фоне терапии тоцилизумабом и per os АК отмечалось некоторое снижение летальности (в 1,3 и в 2 раза соответственно) в группе пациентов с СД2 по сравнению с пациентами без СД2, однако значимость не была подтверждена ввиду недостаточной выборки пациентов. Летальность пациентов на фоне лечения COVID-19 представлена на рис. 2.

Вероятность выздоровления/смерти в зависимости от получаемой терапии

Вероятность выздоровления/смерти в зависимости от получаемого лечения оценивалась в трех группах на основании расчета OR: в общей группе (n=1753), среди пациентов без СД2 (n=1442), среди пациентов с СД2 (n=311).

При сравнении OR выздоровления/смерти в общей группе было выявлено, что значимое снижение риска смерти отмечалось на фоне терапии гидроксихлорохином (OR  0,26; 95% ДИ 0,17–0,39; р<0,05), АБ (OR 0,07; 95% ДИ 0,05–0,11; р<0,05), бронхолитиками (OR 0,12; 95% ДИ 0,08–0,18; р<0,05) и инъекционными АК (OR 0,47; 95% ДИ 0,34–0,67; р<0,05). При этом среди пациентов с СД2 по сравнению с пациентами без СД2 отмечалось более выраженное снижение риска смерти на фоне терапии инъекционными АК: среди пациентов с СД2 риск смерти снижался в 2,6 раза (OR 0,39; 95% ДИ 0,21–0,73; р<0,05), среди пациентов без СД2 — в 2,1 раза (OR 0,47; 95% ДИ 0,31–0,71; р<0,05).

Терапия ПВП среди госпитализированных пациентов ассоциировалась с увеличением шансов смерти во всех группах в среднем в 3 раза: OR 3,33; 95% ДИ 2,06–5,37; р<0,05 — для общей группы. Назначение тоцилизумаба увеличивало шанс смерти в общей группе в 2,8 раза (OR 2,82; 95% ДИ 1,2–6,6; р<0,05) преимущественно за счет увеличения риска смерти среди пациентов без СД2 (OR 3,7; 95% ДИ 0,47–9,42). Среди пациентов c СД2 терапия тоцилизумабом не влияла на клинические исходы (OR 1,05; 95% ДИ 0,12–9,14), однако статистическая значимость не была подтверждена. Вероятность развития выздоровления/смерти в зависимости от получаемой терапии представлена на рис. 3.

Проведен ретроспективный анализ данных медицинской документации 1753 пациентов с ПЦР-положительным диагнозом COVID-19, из которых 311 пациентов имели СД2. В исследовании проводилось сравнение клинических исходов «выздоровление/смерть» между группами пациентов с СД2 и без СД2 на фоне получаемой терапии. Особенностью исследуемой выборки являлось то, что данные пациенты были госпитализированы в перепрофилированные под COVID-19 отделения ввиду тяжелого соматического состояния в первую волну коронавирусной инфекции (с 23.03.2020 по 01.06.2020 гг.).

Учитывая тот факт, что причиной развития COVID-19 является вирусный агент SARS-CоV-2, в настоящее время активно обсуждается использование ПВП в качестве основного лечения заболевания. Однако, по данным большинства опубликованных исследований, ПВП не улучшают клиническую симптоматику и исходы COVID-19 [6–9]. В нашем исследовании прием ПВП ассоциируется с увеличением риска развития неблагоприятных исходов, особенно в группе пациентов с СД2: увеличение риска смерти в 2,6 раза среди пациентов без СД2 (OR 2,64; 95% ДИ 1,44–4,85; р<0,05), в 5 раз среди пациентов с СД2 (OR 4,98; 95% ДИ 2,11–11,75; р<0,05). Таким образом, по результатам большинства опубликованных исследований, используемые в лечении COVID-19 ПВП не доказали свою эффективность. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на поиск новых ПВП и их безопасных комбинаций, улучшающих клинические исходы пациентов с COVID-19.

Возможная эффективность гидроксихлорохина и хлорохина в лечении COVID-19 объясняется способностью препаратов связываться с ангиотензинпревращающим ферментом-2 и предотвращать попадание вирусных агентов в клетки-мишени [10]. Так, по данным Gautret и соавт., лечение гидроксихлорохином, особенно в комбинации с азитромицином, было ассоциировано со снижением вирусной нагрузки в носоглотке у пациентов с COVID-19 [11]. Более того, в метаанализе Elavarasi и соавт. было продемонстрировано, что использование гидроксихлорохина по сравнению со стандартной терапией (ПВП, ГКС) связано с улучшением клинического состояния и снижением летальности пациентов с COVID-19 [12]. В нашем исследовании лечение гидроксихлорохином было ассоциировано со снижением риска смерти. При этом среди пациентов без СД2 риск смерти снижался в 4 раза (OR 0,24; 95% ДИ 0,15–0,39; р<0,05), среди пациентов с СД2 — в 2,4 раза (OR 0,41; 95% ДИ 0,19–0,88; р<0,05). Полученные нами результаты следует интерпретировать с осторожностью. Вероятно, улучшение клинических исходов объясняется тем, что пациенты, получающие противомалярийную терапию, имели более легкую степень тяжести основного заболевания, не имели сопутствующих патологий, существенно отягощающих течение COVID-19, и получали адекватную патогенетически обоснованную и сопутствующую терапию. Важно, что большинство исследований опровергают данные об эффективности и безопасности противомалярийных препаратов среди пациентов с коронавирусной инфекцией. Так, по данным исследования RECOVERY, значимых отличий в отношении 28-дневной смертности между группами пациентов, принимающих гидроксихлорохин и стандартную терапию, выявлено не было (отношение рисков (ОР) 1,11; 95% ДИ 0,98–1,26; p=0,10) [13]. При этом, по данным ряда исследований, терапия гидроксихлорохином ухудшала прогноз пациентов с COVID-19 ввиду развития ряда побочных эффектов. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CloroCOVID-19, оценивающее эффективность и безопасность гидроксихлорохина среди госпитализированных пациентов с COVID-19, пришлось преждевременно прекратить из-за возникновения удлинения интервала Q–T у четверти пациентов и увеличения летальности до 13,5% среди испытуемых (95% ДИ: 6,9–23,0%) [14].  По данным метаанализа Thoguluva и соавт. с участием 5207 пациентов с COVID-19, терапия гидроксихлорохином была связана со значительным увеличением нежелательных явлений (нарушение зрения, удлинение интервала Q–T, желудочковая тахикардия, расстройства стула и др.) и больничной летальности. При этом никаких преимуществ гидроксихлорохина по сравнению с другими препаратами (ремдезивир, лопинавир, тоцилизумаб) в отношении снижения прогрессирования коронавирусной инфекции, вирусной нагрузки и продолжительности госпитализации выявлено не было [15]. Учитывая накопленный научный и клинический опыт в отношении эффективности и безопасности гидроксихлорохина среди пациентов с COVID-19, 15 июня 2020 г. управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration (FDA)) отозвало разрешение на использование противомалярийных препаратов для лечения пациентов с коронавирусной инфекцией [16]. В настоящее время, по данным международных и российских клинических рекомендаций, использование гидроксихлорохина и хлорохина у пациентов с COVID-19 не рекомендовано [17].

Отличительной особенностью воспалительного ответа на фоне COVID-19 является резкое повышение уровня провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6 [18]. Уровень ИЛ-6 напрямую связан с тяжестью и неблагоприятным исходом новой коронавирусной инфекции [18][19]. В среднем среди пациентов с осложненным течением COVID-19 уровень ИЛ-6 в крови в 2,9 раза выше, чем у пациентов, не имеющих осложнений [18]. Одним из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний, ухудшающих течение коронавирусной инфекции, является СД2. Ключевой гипотезой, объясняющей развитие неблагоприятных клинических событий у пациентов с СД2 и инфекционными заболеваниями, является неполноценность клеточного иммунного ответа в условиях хронической гипергликемии, ведущей к резкому повышению выработки ИЛ-6 на фоне выраженного снижения ФНО-альфа и ИЛ-1 [20][21]. Таким образом, патогенетически обоснованной терапией у пациентов с осложненным и тяжелым течением COVID-19, особенно в случае наличия сопутствующего СД2, является использование тоцилизумаба — препарата, связывающегося с рецепторами к ИЛ-6 и предотвращающего реализацию провоспалительных эффектов данного цитокина [18]. В настоящее время имеются противоречивые данные об эффективности тоцилизумаба среди пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Так, по данным Maeda и соавт., тоцилизумаб не улучшал исходы пациентов с COVID-19  [22]. В метаанализе Lan и соавт., несмотря на то, что на фоне терапии тоцилизумабом отмечалось снижение смертности на 7,8% по сравнению с контрольной группой, статистическая значимость не была подтверждена [23]. Однако в более раннем и более крупном метаанализе, включающем 1675 пациентов с тяжелым течением COVID-19, отмечалось значимое снижение летальности на 8,8% в группе пациентов, получающих тоцилизумаб, по сравнению с пациентами, получающими стандартное лечение гидроксихлорохином, АБ или ПВП [24]. В нашем исследовании терапия тоцилизумабом несколько увеличивала шанс смерти среди пациентов без СД2 (OR 3,72; 95% ДИ 0,47–9,42, достоверность не подтверждена) и не влияла на клинические исходы COVID-19 пациентов с СД2 (OR 1,05; 95% ДИ 0,12–9,14, достоверность не подтверждена). Принимая во внимание ограниченную выборку пациентов, получающих тоцилизумаб (n=33; 1,9% пациентов), преимущественное назначение данного препарата пациентам с пневмонией тяжелой степени тяжести по данным компьютерной томографии, а также отсутствие многофакторного анализа, который бы позволил более достоверно говорить о влиянии тоцилизумаба на клинические исходы COVID-19, полученные данные стоит интерпретировать с осторожностью. В настоящее время, согласно отечественным рекомендациям, лечение тоцилизумабом/сарилумабом оправдано только при наличии среднетяжелой/тяжелой степени COVID-19 по данным компьютерной томографии в сочетании как минимум с двумя из перечисленных признаков: одышка в покое, температура тела >38°С в течение более 5 дней, уровень СРБ, в 9 раз превышающий верхнюю границу нормы, число лейкоцитов <3,0×109/л, абсолютное число лимфоцитов <1,0×109/л, уровень ферритина крови ≥250 нг/мл, уровень ИЛ-6 >40 пк/мл [17]. Несмотря на накапливающийся клинический и научный опыт в отношении использования тоцилизумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19, необходимы дальнейшие исследования, оценивающие эффективность и безопасность тоцилизумаба, в том числе среди пациентов с СД2.

В связи с тем, что COVID-19 характеризуется развитием гипервоспалительной реакции, одной из возможных групп препаратов, использующихся в лечении данного заболевания, являются ГКС. Учитывая фазность течения новой коронавирусной инфекции, назначение ГКС оправдано после окончания виремии и при развитии фазы гипервоспаления, клинически проявляющейся лихорадкой, высокими биохимическими показателями воспалительной реакции, развитием дыхательной недостаточности, ОРДС и других системных осложнений COVID-19 [25]. Наиболее крупным исследованием, оценивающим эффективность терапии ГКС у пациентов с COVID-19, является исследование RECOVERY, в котором терапия дексаметазоном в дозе 6 мг/сут ассоциировалась со снижением 28-дневной смертности на 2,7%, при этом снижение смертности отмечалось в группе пациентов тяжелого течения новой коронавирусной инфекции [26]. Однако, по данным метаанализа Ni и соавт., терапия ГКС по сравнению с плацебо увеличивала смертность (OR 1,75; 95% ДИ 1,30–2,36; p=0,0002), продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (OR 2,14; 95% ДИ 1,17–3,10; p<0,0001) и риск развития вторичных легочных инфекций (OR 1,98; 95% ДИ 1,04–3,78; p = 0,04) у пациентов с COVID-19 [27]. В нашем исследовании терапия ГКС не влияла на клинические исходы пациентов с COVID-19, в том числе с сопутствующим СД2. Однако в связи с тем, что одним из побочных эффектов ГКС является гипергликемия, пациенты с СД2 имеют более высокий риск развития декомпенсации углеводного обмена, являющейся фактором риска неблагоприятного прогноза у пациентов с COVID-19 [28]. Таким образом, назначение ГКС у пациентов с COVID-19 и СД2 должно сопровождаться постоянным мониторированием уровня гликемии и, возможно, увеличением дозы сахароснижающих препаратов.

Одной из причин, ухудшающих клинические исходы пациентов с COVID-19, является развитие вторичных легочных инфекций [29]. По данным исследования Huttner и соавт., бактериальная пневмония среди умерших итальянских пациентов с COVID-19 встречалась в 11% случаев [30], однако точная распространенность бактериальных инфекций на фоне COVID-19 в настоящее время неизвестна. Считается, что среди пациентов, инфицированных респираторными вирусами, количество случаев вторичной бактериальной пневмонии колеблется в интервале от 11 до 35% [31]. Поэтому назначение АБ оправдано среди пациентов с COVID-19, особенно в случае наличия сопутствующего СД2, увеличивающего риск развития инфекционных осложнений. В нашем исследовании терапия АБ ассоциировалась со снижением риска смерти в 14 раз среди пациентов без СД2 (OR 0,07; 95% ДИ 0,04–0,1; р<0,05) и в 10 раз среди пациентов с СД2 (OR 0,1; 95% ДИ 0,05–0,22; р<0,05). По данным ранее опубликованного исследования Gautret и соавт., добавление азитромицина к терапии гидроксихлорохином было связано с более эффективной элиминацией вирусных агентов из организма пациентов с тяжелым течением COVID-19 [32]. В более крупном исследовании Arshad и соавт. также подтверждалось увеличение эффективности противомалярийных препаратов при добавлении к ним АБ: на фоне терапии гидроксихлорохином отмечалось снижение риска смерти на 66% (p<0,001), на фоне комбинированной терапии гидроксихлорохином и азитромицином риск смерти снижался на 71% (p<0,001) [33]. Несмотря на имеющиеся данные, подтверждающие эффективность АБ, особенно при одновременном назначении данных препаратов с гидроксихлорохином, остаются открытыми вопросы о показаниях к назначению и сроках назначения АБ у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. В настоящее время проводится крупномасштабное исследование ACTION, результаты которого позволят подтвердить эффективность и безопасность АБ у пациентов с COVID-19, а также определить критерии назначения АБ при COVID-19 [34].

Также среди пациентов с COVID-19 имеется повышенный риск развития тромботических осложнений. В исследовании Klok и соавт. отмечалось, что тромботические осложнения развивались у 31% пациентов с новой коронавирусной инфекцией, несмотря на проводимую фармакологическую профилактику тромбозов [35]. Следовательно, всем пациентам с COVID-19, тем более в случае наличия сопутствующего СД2, увеличивающего риск развития гиперкоагуляции, необходима адекватная антикоагулянтная терапия. В нашем исследовании использование инъекционных АК было ассоциировано с достоверным снижением риска смерти, особенно среди пациентов с СД2: OR 0,47; 95% ДИ 0,31–0,71; р<0,05 — без СД2; OR 0,39; 95% ДИ 0,21–0,73; р<0,05 — с СД2. Полученные результаты согласуются с данными ранее опубликованных исследований, в которых использование инъекционных АК было ассоциировано со снижением летальности пациентов с COVID-19 [36][37]. В настоящее время имеется недостаточное количество данных, подтверждающих эффективность и безопасность АК-терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на определение показаний к назначению АК-терапии у пациентов COVID-19, в том числе с сопутствующим СД2.

Ограничения исследования

Результаты исследования следует интерпретировать с осторожностью из-за наличия некоторых ограничений. Во-первых, преимущественно оценивались клинические исходы пациентов с COVID-19, которые были госпитализированы в перепрофилированные отделения многопрофильного стационара во время первой волны коронавирусной инфекции, когда имелся недостаточный объем данных о клиническом и научном опыте использования лекарственных средств для лечения данного заболевания, особенно при сопутствующем СД2. Следовательно, оценивалась главным образом внутрибольничная летальность на фоне получаемых препаратов без учета фазового течения заболевания, о котором известно в настоящее время. Во-вторых, при оценке клинических исходов пациентов на фоне проводимой терапии не учитывались факторы, отягощающие течение COVID-19: возраст и пол пациентов, наличие сопутствующей патологии и осложнений.

Результаты проведенного ретроспективного анализа пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 позволяют оценить ассоциативную связь основных лекарственных средств, использующихся для лечения данного заболевания при наличии или отсутствии СД2, с клиническими исходами коронавирусной инфекции. Так, по данным исследования, терапия АБ, бронхолитиками и инъекционными АК ассоциирована с улучшением клинических исходов пациентов с COVID-19 как при наличии СД2, так и без СД2. При этом в группе пациентов с СД2 отмечается более низкий шанс выздоровления на фоне данной терапии по сравнению с пациентами без СД2, что, скорее всего, объясняется прямой зависимостью между выраженностью гипергликемии и летальностью пациентов. Увеличение риска смерти отмечается на фоне терапии ПВП, особенно в группе пациентов с СД2.

Таким образом, результаты ретроспективного анализа демонстрируют ассоциативную связь между клиническими исходами заболевания и получаемой терапией без учета факторов, определяющих выбор терапии и влияющих на летальность пациентов. В связи с чем полученные данные следует интерпретировать с осторожностью. Требуется проведение дальнейших исследований, оценивающих влияние основных лекарственных средств, использующихся для лечения пациентов с COVID-19, на клинические исходы данного заболевания.