В настоящее время имеется множество данных, свидетельствующих о тесной связи между обменом веществ и иммунной системой. Выживание многоклеточных организмов зависит от способности бороться с инфекцией и лечить повреждения, а также от способности накапливать энергию в периоды низкой доступности питательных веществ или высокой потребности в энергии. Поэтому метаболическая и иммунная системы являются одними из самых основных требований в животном мире. Неудивительно, что метаболические и иммунные пути совместно эволюционировали, чтобы быть тесно связанными и взаимозависимыми. Многие гормоны, цитокины, сигнальные белки, факторы транскрипции и биоактивные липиды могут функционировать как метаболически, так и иммунно. Помимо использования одних и тех же клеточных механизмов, метаболическая и иммунная системы также регулируют друг друга. Нормальный воспалительный ответ зависит от метаболической поддержки, а перераспределение энергии, особенно мобилизация накопленного липида, играет важную роль в борьбе с инфекцией во время острой фазы ответа [1]. Подавление воспалительных реакций всегда считалось метаболически защитным процессом, уменьшающим развитие инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа (СД2). Таким образом, воспаление рассматривается как решающий фактор в потере толерантности к метаболической дисрегуляции. Инсулинорезистентность печени, жировой ткани (ЖТ) и скелетных мышц стимулирует секрецию инсулина из поджелудочной железы, что поддерживает нормальный уровень гликемии (предиабетическая стадия) [1–3]. Когда эта стадия затягивается и выработка инсулина больше не может удовлетворять потребности тканей в глюкозе, манифестирует явный СД2, способствующий развитию множества осложнений и сопутствующих заболеваний. Первые доказательства связи воспаления с метаболическим здоровьем относятся к 1993 г., когда Hotamisligil G.S. и Spiegelman B. обнаружили повышенную экспрессию провоспалительного цитокинового фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в ЖT моделей ожирения на грызунах [4]. Нейтрализация TNF-α у крыс с ожирением приводила к значительному увеличению поглощения глюкозы в ответ на инсулин. Это исследование показало, что блокирование одного цитокина может восстановить чувствительность к инсулину. Десять лет спустя макрофаги были идентифицированы как главный источник TNF-α и других провоспалительных молекул IL-6 и iNOS (интерлейкин-6 и индуцибельная NO-синтаза) при ожирении [5]. Более того, при ожирении и развитии инсулинорезистентности макрофаги резко накапливаются в ЖТ. Эти ранние исследования выявили вклад воспаления в нарушение обмена, связанное с инсулинорезистентностью и СД2.

После этих открытий иммунная система привлекла к себе большое внимание как главный регулятор метаболического гомеостаза. Врожденные иммунные клетки, а именно макрофаги, находятся во всех метаболических тканях, которые координируют гомеостаз глюкозы, а именно в ЖT, печени и поджелудочной железе.

Макрофаги на сегодняшний день являются наиболее изученным и пропорционально многочисленным типом клеток врожденного иммунитета (25% клеток врожденного иммунитета в ЖT [5], 20–35% непаренхиматозных клеток в печени [6], до 90% иммунных клеток в островках поджелудочной железы [7]).

Макрофаги были впервые идентифицированы И.И. Мечниковым как фагоцитарные клетки. Они составляют часть миелоидного клона и способны быстро вызывать неспецифические реакции на широкий спектр патогенов. Фагоцитоз — это клеточный процесс, связанный с врожденным иммунным ответом на патогены, он имеет решающее значение для очистки от «клеточного мусора», восстановления тканей и поддержания тканевого гомеостаза во всем организме. Резидентные в тканях макрофаги развиваются из предшественников в желточном мешке, печени плода и из циркулирующих моноцитов, происходящих из костного мозга [8]. В физиологических условиях макрофаги, находящиеся в тканях, играют ключевую роль в поддержании целостности и гомеостаза своих тканей [9].

Макрофаги быстро реагируют на сигналы окружающей среды и адаптируют свои функции. В настоящее время для описания состояний поляризации макрофагов используется дихотомия: M1 как провоспалительный, или классически активированный, фенотип против M2 как противовоспалительного, или альтернативно активированного, фенотипа. На сегодняшний день установлена важная роль поляризации макрофагов в развитии метаболических заболеваний [10]. Общее мнение об ожирении состоит в том, что существует дисбаланс в соотношении макрофагов M1/M2, причем «провоспалительные» макрофаги M1 усиливаются по сравнению с «противовоспалительными» макрофагами M2, которые подавляются, что ведет к хроническому воспалению и распространению метаболической дисфункции. Однако появляются новые данные, раскрывающие более сложный сценарий, когда спектр состояний макрофагов выходит за рамки бинарной классификации M1/M2. Воспаление — это фундаментальный биологический процесс, роль которого заключается не только в обеспечении защиты хозяина от патогенов, но также в стимулировании и модулировании восстановления и заживления при повреждении клеток. Во время воспалительного процесса, когда первоначальное повреждение сдерживается, основной задачей является восстановление гомеостаза тканей. Неспособность должным образом устранить воспалительный стимул может привести к стойкой активации иммунной системы, что на самом деле может вызвать повреждение тканей и заболевание. Это имеет особое значение, поскольку хроническое воспаление низкой степени тяжести вовлечено в этиологию атеросклероза, гипертонической болезни, СД2 и даже некоторых видов рака, которые все могут быть связаны с ожирением [11][12].

Эффективная связь между секретирующими инсулин клетками и тканями-мишенями инсулина (поджелудочной железой, ЖТ, печенью и скелетными мышцами) поддерживает метаболический гомеостаз в ответ на физиологические колебания гликемии или липемии, в ответ на прием пищи или голодание [13][14]. Инсулинорезистентность представляет собой частичное нарушение связи между этими тканями, при котором ткани-мишени инсулина становятся устойчивыми к передаче сигналов инсулина, несмотря на первоначальную компенсацию со стороны поджелудочной железы. СД2 представляет собой стадию полного или почти полного нарушения связи, когда выработка инсулина больше не удовлетворяет потребности организма в регуляции гликемии. Каждая из этих тканей имеет свою специализированную нишу макрофагов для поддержания важных физиологических функций, целостности тканей, и, что более важно, количество макрофагов в ткани подвергается адаптации на каждом этапе развития СД2 [15]. Было показано, что тканевые макрофаги являются чрезвычайно мощными медиаторами передачи сигналов инсулина, чувствительности и резистентности

С точки зрения иммунного ответа, интеграция между макрофагами и адипоцитами имеет смысл, учитывая, что оба типа клеток участвуют во врожденном иммунном ответе: макрофаги играют роль иммунных клеток, убивая патогены и секретируя воспалительные цитокины и хемокины; а адипоциты высвобождают липиды, которые могут модулировать воспалительное состояние или участвовать в нейтрализации патогенов. Хотя еще неизвестно, привлекаются ли макрофаги к ЖТ при других воспалительных состояниях, возможно, накопление макрофагов в ЖТ является признаком не только ожирения, но и других воспалительных состояний.

Как обсуждалось выше, ожирение связано с состоянием хронического воспаления слабой степени, особенно в белой ЖТ. И воспалительные цитокины и/или жирные кислоты опосредуют резистентность к инсулину. Как стрессы ожирения проявляются внутри клеток? В последние годы стало много известно о внутриклеточных сигнальных путях, активируемых воспалительными и стрессовыми реакциями, и о том, как эти пути пересекаются и ингибируют передачу сигналов инсулина.

Инсулин воздействует на клетки путем связывания с его рецептором на поверхности инсулинчувствительных клеток. Стимулированный инсулиновый рецептор фосфорилирует сам себя и несколько субстратов, включая члены семейства субстратов инсулинового рецептора (IRS), таким образом инициируя события передачи сигналов [16]. Ингибирование передачи сигналов ниже рецептора инсулина является основным механизмом, посредством которого воспалительная передача сигналов приводит к инсулинорезистентности. Воздействие на клетки TNF-α или повышенных уровней свободных жирных кислот стимулирует ингибирующее фосфорилирование сериновых остатков IRS-1. Это фосфорилирование снижает как фосфорилирование тирозина IRS-1 в ответ на инсулин, так и способность IRS-1 связываться с рецептором инсулина и тем самым ингибирует передачу сигналов «вниз по течению» и действие инсулина [17].

Воспалительные сигнальные пути также могут активироваться метаболическими стрессами, возникающими внутри клетки, а также внеклеточными сигнальными молекулами. Было продемонстрировано, что ожирение перегружает функциональные возможности эндоплазматического ретикулума (ER) и стресс ER приводит к активации воспалительных сигнальных путей, таким образом способствуя резистентности к инсулину [18].

Кроме того, усиление метаболизма глюкозы может привести к увеличению митохондриальной продукции АФК (активных форм кислорода). Продукция АФК повышена при ожирении, что вызывает усиленную активацию воспалительных путей [19].

Поскольку макрофаги являются центральными медиаторами воспаления, было проведено множество исследований, направленных на расшифровку механизмов, контролирующих воспалительную поляризацию и резистентность к инсулину в микросреде. Существует множество уровней регуляции, от рецепторов клеточной поверхности до ядерных рецепторов, факторов транскрипции и их ко-регуляторов [15]. Многочисленные уровни сложности сходятся в активации двух основных воспалительных путей: JNKs (N-терминальные киназы c-Jun) и NFκB (ядерный фактор, усиливающий легкую цепь каппа активированных В-клеток). Эти два пути активны и оказывают свое влияние как на адипоциты, так и на макрофаги. Некоторые серин-/треонинкиназы активируются воспалительными или стрессовыми стимулами и способствуют ингибированию передачи сигналов инсулина, включая JNK, ингибитор киназы NF-κB (IKK) и PKC-θ (протеин киназы С-θ) [20]. Опять же, активация этих киназ при ожирении подчеркивает перекрытие метаболических и иммунных путей; это те же киназы, в частности IKK и JNK, которые активируются во врожденном иммунном ответе с помощью передачи сигналов Toll-подобного рецептора (TLR) в ответ на LPS (липополисахарид), пептидогликан, двухцепочечную РНК и другие микробные продукты [21]. Следовательно, вероятно, что компоненты сигнальных путей TLR также будут проявлять сильную метаболическую активность.

Островки поджелудочной железы, расположенные в экзокринной части поджелудочной железы, являются микроорганеллами, необходимыми для системного гомеостаза глюкозы. β-клетки образуют большую часть островка и реагируют на глюкозу в течение нескольких секунд, секретируя соответствующее количество инсулина, необходимого для оптимального энергоснабжения чувствительных к инсулину тканей. Врожденные иммунные клетки также являются частью островка поджелудочной железы. В стабильном состоянии макрофаги являются основными клетками врожденного иммунитета как у мышей, так и у людей [8][22][23]. Спустя более 20 лет после их открытия фенотип островковых макрофагов остается неясным. В отличие от макрофагов ЖТ (MЖТ) и макрофагов печени, островковые макрофаги не придерживаются парадигмы поляризации M2 против M1, связанной с метаболической защитой и дисфункцией соответственно. Действительно, маркеры M1 — CD11c (трансмембранный белок типа I) и MHC-II (главный комплекс гистосовместимости) конститутивно экспрессируются макрофагами в здоровых островках, они также высоко экспрессируют IL-1β, TNF-α и провоспалительный фактор транскрипции, фактор регуляции интерферона-5 (IRF-5) [10, 19, 24]. Более того, они не экспрессируют маркеры M2 (CD206), в отличие от стромальных макрофагов экзокринной части поджелудочной железы [19].

Роль макрофагов в гомеостазе островков только начинает привлекать внимание. Визуализация островков in situ показала, что макрофаги находятся в тесном контакте как с β-клетками, так и с сосудистой сетью у мышей [25]. Островковые макрофаги контролируют секрецию инсулина β-клетками в ответ на глюкозу, обнаруживая эндогенный аденозинтрифосфат (АТФ), который высвобождается совместно с инсулином [26]. В свою очередь, макрофаги также могут напрямую провоцировать или усиливать секрецию инсулина за счет выработки таких факторов, как ретиноевая кислота [8]. Интересно, что по сравнению с любой другой тканью β-клетки обладают самой высокой экспрессией сигнального рецептора-1 IL-1 (IL-1R1), что убедительно указывает на физиологическую роль IL-1β (интерлейкин-1β) в функции β-клеток [27]. Хорошо известно, что острое, но не хроническое воздействие IL-1β стимулирует секрецию инсулина у мышей и людей [28]. Основные механизмы остаются неясными, но могут включать увеличение стыковки гранул инсулина с плазматической мембраной, что способствует усилению экзоцитоза [28]. Два исследования подтверждают эту гипотезу на трансгенных мышах. Нацеленная на β-клетки делеция IL-1R1 нарушает периферическую толерантность к глюкозе за счет снижения индуцированной глюкозой секреции инсулина [29]. В других исследованиях сообщается, что прием пищи вызывает физиологический рост циркулирующего IL-1β, усиливая постпрандиальную секрецию инсулина [30]. Секреция IL-1β была приписана перитонеальным макрофагам, отвечающим на метаболизм глюкозы и бактериальные продукты, высвобожденный IL-1β, в свою очередь, действует на β-клетки [30]. Не исключено, что островковые макрофаги могут также продуцировать IL-1β после приема пищи, действительно, эти макрофаги могут быть основным источником IL-1β в микросреде островков. Взятые вместе, эти факты показывают, что физиологические уровни IL-1β играют решающую роль в усилении секреции инсулина.

При ожирении требуется повышенная выработка инсулина для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. В результате количество β-клеток и размер островков увеличиваются, в основном за счет локальной пролиферации уже существующих β-клеток. При этом макрофаги медленно накапливаются и могут играть важную роль в адаптации β-клеток к раннему увеличению веса и развитию инсулинорезистентности. В этом контексте островковые макрофаги могут лицензировать увеличение массы β-клеток и необходимый ангиогенез в течение первых недель диеты с высоким содержанием жиров и в начале островковой адаптации молодых мышей Db/Db. Действительно, мыши с истощением макрофагов показали более низкую скорость репликации β-клеток, снижение секреции инсулина и нарушение толерантности к глюкозе по сравнению с контролем [31]. Стимуляция пролиферации β-клеток островковыми макрофагами может быть опосредована сигнальным путем рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF-R) [32].

Когда ожирение становится хроническим, секреция инсулина в конечном итоге больше не компенсирует повышенную потребность в инсулине, что приводит к гипергликемии и СД2. Эта недостаточность β-клеток связана с локальным воспалением островков и выработкой воспалительных эффекторов (IL-1β, TNF-α, CCL-2 (CCL-2 — цитокин из группы CC-хемокинов)) [31–33]. Этот феномен связан с увеличением количества макрофагов в островке у грызунов, вызванном диетой, или генетически страдающих ожирением, а также у пациентов с СД2 [33–35].

Еще одним источником воспалительных факторов, которые могут участвовать в воспалении островков, являются сами эндокринные клетки, включая β-клетки. Действительно, секвенирование РНК островковых клеток от пациентов с СД2 выявило воспалительную сигнатуру, связанную с дисфункцией β-клеток, по сравнению с островковыми клетками здорового контроля, этот результат был приписан не только иммунным, но и эндокринным клеткам, подпитывающим местное воспаление [33][34]. Эти несколько противоречивые результаты предполагают, что островковые макрофаги являются не единственной причиной островкового воспаления при ожирении. Требуются дополнительные исследования, чтобы полностью определить их фенотипы и изучить роль, которую могут играть другие клетки врожденного иммунитета, такие как врожденные лимфоидные клетки (ILC), и их потенциальную роль в регулировании секреции инсулина и увеличения массы β-клеток [8].

Определение внеклеточных, метаболических и молекулярных сигналов, связанных с поляризацией макрофагов при метаболическом воспалении и инсулинорезистентности, является областью активных исследований. Кандидаты в «метаболические» иммуногены включают липиды, гипоксию, гибель клеток и стресс [35].

90% макрофагов окружают мертвые адипоциты в жировых депо мышей с генетическим ожирением [35], что позволяет предположить, что мертвые адипоциты являются источниками ассоциированных с повреждением молекулярных паттернов, которые приводят к образованию CLS и/или накоплению MЖT. Ожирение ЖT также характеризуется областями гипоксии и экспрессией генов, связанных с гипоксией, включая HIF-1α (фактор-1, индуцируемый гипоксией). Этот фактор транскрипции также способствует провоспалительной способности МЖТ в контексте ожирения [36]. Кроме того, продукты липолиза и, в более общем смысле, липиды, уровни циркуляции которых повышены при ожирении, являются чрезвычайно привлекательными кандидатами для индукции воспалительной реакции в макрофагах. Было показано, что TLR-4 (толл-подобные рецепторы) активируются пищевыми жирными кислотами в макрофагах, вызывая провоспалительные сигнальные пути [37]. Макрофаги могут активироваться липидами, богатыми триглицеридами, такими как пальмитат или липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), которые повышают внутриклеточные уровни церамидов и усиливают провоспалительную реакцию [38]. Активация этих механизмов индуцирует опосредованное каспазой-1 расщепление про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм. Важно отметить, что секреция IL-1β сама по себе связана с инсулинорезистентностью. IL-1β предотвращает передачу сигналов инсулина через TNF-α-зависимые и TNF-α-независимые механизмы. Эта провоспалительная среда способствует выработке провоспалительных цитокинов, рекрутирующих моноциты и другие иммунные клетки, которые поддерживают хроническое воспаление слабой степени.

Провоспалительные цитокины являются ключевыми участниками нарушения передачи сигналов инсулина, ведущих к инсулинорезистентности [39]. Они действуют через паракринные механизмы на чувствительные к инсулину клетки, такие как адипоциты. Физиологически при связывании инсулина с его рецептором фосфорилирование тирозиновых остатков субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) активирует внутриклеточные сигнальные пути, опосредующие действие инсулина [40].

В контексте метаболического воспаления JNK-1 и IKK способны вмешиваться в передачу сигналов инсулина путем фосфорилирования ингибирующих остатков серина/треонина IRS-1. Следовательно, передача сигналов инсулина нарушается [40]. Аналогичные пути с участием JNK-1 и IKK могут быть активированы посредством связывания жирных кислот с TLR. Более того, IL-1β, который также передает сигналы через IKKβ и NFκB, способствует инсулинорезистентности, подавляя экспрессию IRS-1 как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровнях [41]. Интересно, что передача сигналов IL-6 (интерлейкин-6) подавляет чувствительность к инсулину посредством различных механизмов, включающих путь JAK-STAT (преобразователь сигналов янус-киназы и активатор транскрипции), который контролирует транскрипцию его собственного супрессора, известного как супрессор передачи сигналов цитокинов (SOCS), особенно SOCS3. Высокие уровни циркулирующего IL-6 вызывают повышенную экспрессию SOCS3, который физически взаимодействует с остатками, фосфорилированными тирозином, и, следовательно, ингибирует связывание IRS-1 с рецептором инсулина [42].

Как и любая другая клетка, макрофаги имеют свои собственные метаболические потребности и зависят от тех же хорошо изученных биоэнергетических путей, что и неиммунные клетки; эти пути в целом подразделяются на гликолитические и митохондриальные. В дополнение к провоспалительной передаче сигналов и контролю транскрипции клеточный метаболизм получает признание ключевой роли, которую он играет в терминальной дифференцировке макрофагов. Мобилизация метаболических путей не только производит энергию, но также определяет величину эффекторной функции макрофагов [43]. Ранние исследования иммунометаболизма охарактеризовали фундаментальные механизмы, обеспечивающие функцию макрофагов в модельных системах с каноническими активаторами. Такие фундаментальные исследования позволили четко связать биоэнергетические профили с состояниями поляризации. Повышенная гликолитическая активность провоспалительных макрофагов наблюдалась несколько десятилетий назад [44], но механизмы, лежащие в основе этого процесса, и его физиологическое значение были описаны только недавно. Это характерный метаболический ответ поляризации макрофагов в сторону фенотипа M. Гликолиз соответствует метаболическому пути, отвечающему за превращение глюкозы в пируват посредством 10 последовательных реакций, катализируемых ферментами. Этот путь приводит к производству АТФ и никотинамид-адениндинуклеотида (НАДН).

Гликолиз способствует провоспалительной дифференцировке, что позволяет эффективно уничтожать бактерии [45] и секрецию провоспалительных медиаторов. Экспериментальное ингибирование гликолиза с помощью 2-дезоксиглюкозы (2-DG) ограничивает провоспалительный ответ макрофагов на LPS (липополисахарид) [46].

Митохондриальное дыхание доминирует в поляризованном состоянии M2. Макрофаги M2 характеризуются интактным, полностью функциональным циклом трикарбоновых кислот (TCA) и усиленным OXPHOS (окислительным фосфорилированием). Окисление жирных кислот (FАО) и митохондриальный биогенез увеличиваются в зависимости от PPAR-γ-coactivator-1β (PGC-1β). Поскольку FAO является основным источником субстратов окислительного фосфорилирования, подпитываемого гликолизом, для поддержания дифференцировки фенотипа M2 не требуется стимуляции гликолиза [47].

Молекулярные механизмы, связывающие метаболические адаптации макрофагов M2 с их функциями в тканевом гомеостазе, остаются в значительной степени неизученными.

Синтез липидов, опосредованный LXR (печеночным Х-рецептором), играет центральную роль в эффекторной функции M2 и разрешении воспаления [48]. При провоспалительной активации LXR-зависимый липогенез подавляется. LXR, являющийся пролипогенным ядерным рецептором и фактором транскрипции, позже задействует главный регулятор липогенеза, SREBP1 (белок, связывающий регуляторный элемент стерола), чтобы опосредовать производство противовоспалительных липидов (например, эйкозаноидов, резольвинов) [49].

TLR (толл-подобные рецепторы) представляют собой высококонсервативные трансмембранные рецепторы, экспрессируемые в макрофагах и на них. Их сохранение объясняется эволюционным требованием распознавать структурно консервативные молекулы и патогены [50]. Каждый TLR, от TLR1 до TLR13, распознает специфические лиганды от LPS до нуклеиновых кислот, вирусных частиц и хитина. Помимо своей канонической роли в защите хозяина, несколько TLR вовлечены в метаболическое воспаление и инсулинорезистентность [51]. В этом свете TLR распознают не только инфекционные патогены (через PAMP — патоген-ассоциированный молекулярный паттерн), но также метаболические стрессоры или DAMP (ассоциированный с повреждением молекулярный паттерн), связанные со стерильным воспалением и глюколипотоксичностью.

Основными TLR, участвующими в диабетогенезе, являются TLR2 и TLR4. Включение этих двух TLR вызывает хроническое воспаление и резистентность к инсулину из-за прямого вмешательства в передачу сигналов инсулина [52]. Скоординированное действие TLR, адаптерных белков и киназ приводит к устойчивой активации трех основных транскрипционных программ, возглавляемых IRF, AP-1, NFκB и JAK-STAT.

Регуляторные факторы интерферона (IRF) известны своим контролем над врожденным иммунитетом и передачей сигналов интерферона 1 типа. IRF, также являясь частью передачи сигналов JAK-STAT, отвечают на ряд DAMP и PAMP, опосредуют стерильное воспаление (метаболическое и аутоиммунное), а также активны в неиммунных клетках (например, адипоцитах) [53].

IRF1–5 и IRF9 контролируют дифференцировку и поляризацию макрофагов в ответ на лиганды PRR, IRF3, -4 и -5, как сообщается, играют роль в метаболическом воспалении [53].

При СД2 IRF5 способствует активации макрофагов и снижению метаболизма как в ЖТ, так и в печени. В отличие от IRF3 и IRF5, IRF4 способствует поляризации макрофага M2 и разрешению воспаления [54]. Соответственно, ухудшается метаболический фенотип, наблюдаемый у мышей с дефицитом IRF4. Миелоидный дефицит IRF4 приводит к повышенной инсулинорезистентности и воспалению ЖТ по сравнению с IRF4-компетентными мышами.

NF-kB представляет собой фактор транскрипции, который продвигает M1 поляризацию, он реагирует на различные стресс-сигналы, включая цитокины, механизмы редокс-регуляции, окисленные липиды, бактериальные или вирусные антигены [55]. Нарушение регуляции передачи сигналов NF-κB происходит при ряде воспалительных состояний, включая СД2. NF-κB высоко экспрессируется в МЖT при их дифференцировке M1/MMe и на протяжении всего развития инсулинорезистентности. Кроме того, цитокины, выделяемые макрофагами M1/MMe, образуют амплифицирующую петлю, которая привлекает и поляризует другие лейкоциты в месте воспаления.

PPARα, -γ и -δ/β экспрессируются на разных уровнях в разных тканях и различаются на разных стадиях развития. Самый высокий уровень экспрессии наблюдается в печени, скелетных и сердечных мышцах, а также в селезенке. PPAR участвуют в клеточном метаболизме, дифференцировке, развитии и в последнее время стали ключевыми регуляторами воспаления.

В макрофагах M1 PPAR-α подавляет экспрессию провоспалительных медиаторов путем негативной регуляции AP-1 и NF-κB. В нескольких исследованиях сообщается о положительных эффектах активации PPAR-α при СД2 и его осложнениях. Агонисты PPAR-α применялись у пациентов с СД2, они полезны при атеросклерозе за счет ингибирования образования пенистых клеток и воспалительной передачи сигналов. Благоприятные эффекты опосредуются нарушением взаимодействий c-Fos и c-Jun и ограничением накопления липидов за счет подавления белка транспорта жирных кислот (FATP)-1 [56].

PPAR-β/-δ также действует на метаболизм макрофагов, регулируя отток липидов, катаболизм жирных кислот и бета-окисление. В патогенезе СД2 PPAR-β/-δ играют защитную роль, контролируя инфильтрацию макрофагов в жировой ткани и печени и способствуя иммунной толерантности (поляризация M2) в МЖТ.

PPAR-γ играет важную роль в физиологии жировой ткани, дифференцировке и созревании адипоцитов [57]. Из двух известных изоформ PPAR-γ1 экспрессируется в макрофагах и адипоцитах, тогда как PPAR-γ2 ограничивается. PPAR-γ1 усиливает дифференцировку моноцитов в макрофагах M2 и является ингибитором воспалительной поляризации, подавляя экспрессию MMP9, IL-6, TNF-α и IL-1β. При моделировании in vitro и ex vivo PPAR-γ ингибирует передачу сигналов M1, связанных со стимуляцией LPS+IFNγ, включая iNOS, COX-2 и IL-12 [58].

Повышение активности PPAR-γ с помощью тиазолидиндионов (TZD) улучшает метаболический фенотип при ожирении, вызванном диетой. Интересно, что сообщения о сверхэкспрессии PPAR-γ демонстрируют, что PPAR-γ зрелых адипоцитов фактически является основным компонентом, повышающим чувствительность к инсулину (фенотип сверхэкспрессии сопоставим с лечением TZD) [59]. При избыточной экспрессии PPAR-γ в макрофагах при ожирении, вызванном диетой, практически отсутствуют положительные эффекты. Такие исследования избыточной/недостаточной экспрессии показывают расходящиеся функции PPAR-γ. Необходима дальнейшая механистическая работа, чтобы точно охарактеризовать роли и регуляцию этого ядерного рецептора и его различных изоформ в разных типах клеток и микроокружении.

За последние десятилетия были достигнуты важные успехи, характеризующие роль тканевых макрофагов в развитии инсулинорезистентности. Действительно, в настоящее время макрофаги рассматриваются как центральные действующие факторы в поддержании гомеостаза тканей и организма в ответ на повседневные проблемы временного переедания или недоедания; от воспалительных сигналов, необходимых для секреции инсулина, до хозяйственных функций, которые они играют в буферизации липолиза ЖT и невоспалительной передаче сигналов при неалкогольной жировой болезни печени.

Несмотря на неизменно сильные ассоциации и механистические связи между воспалением и инсулинорезистентностью, успешных трансляционных достижений было относительно немного. Современные противодиабетические методы лечения направлены на нормализацию гликемии с помощью различных механизмов и, как было показано, также сдерживают системное воспаление (например, TZD, ингибиторы DPP-4, RA GLP-1). Такие положительные эффекты связывают улучшение воспалительного профиля с улучшением метаболических реакций. Учитывая неопровержимые доказательства того, что поляризация макрофагов является центральной в патологии СД2, несколько клинических испытаний направлены на воспаление при СД2.

На сегодняшний день противовоспалительные стратегии в клинических испытаниях направлены на цитокины с нейтрализующими антителами (например, анти-TNF, анти-IL1) или применяют агенты с неохарактеризованными механизмами (например, хлорохин, диацереин). Исследования этих препаратов были многообещающими, улучшая чувствительность к инсулину, секрецию или уровень глюкозы в крови натощак [60]. Основными препятствиями для их повседневного применения являются отсутствие долгосрочных исследований для оценки эффективности и безопасности.

В фундаментальных исследованиях все большее внимание уделяется более ранним стадиям течения болезни, где описываются механизмы, которые могут отсрочить или свести на нет естественное течение СД2 и вскоре послужат основой для новых терапевтических целей. Разработка низкомолекулярных ингибиторов или антисмысловых олигонуклеотидов становится все более привлекательной с точки зрения воздействия на эпигенетические или транскрипционные пути и приобретает все большую ценность для сообщества клинических исследований. Точно так же поиск метаболических иммуногенов или характеристика циркулирующих популяций иммунных клеток позволит разработать прогностические биомаркеры предрасположенности к заболеванию или индикаторы риска прогрессирования заболевания после того, как будет установлена инсулинорезистентность.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Бочкарева Л.А., Недосугова Л.В., Петунина Н.А., Тельнова М.Э., Гончарова Е.В. — концепция и дизайн исследования, подбор литературы; Недосугова Л.В. — написание статьи; Петунина Н.А. — внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.