Учитывая высокую прогностическую значимость фракции выброса левого желудочка, современная классификация хронической сердечной недостаточности (ХСН) выделяет ХСН с низкой (<40%), промежуточной (от 40 до 50%) и сохранной фракцией выброса (>50%) [1]. По данным мировых эпидемиологических исследований, ХСН с сохранной фракцией выброса (ХСНсФВ) встречается у 50% госпитализированных больных по поводу ХСН и ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью [2]. Характерной чертой ХСНсФВ является высокая коморбидность, и у половины пациентов встречается пять или более сопутствующих заболеваний [3]. Однако к наиболее частым из них следует отнести артериальную гипертонию (АГ) и сахарный диабет (СД), распространенность которых при ХСНсФВ составляет до 90 и 40% соответственно [3]. Резистентная АГ (РАГ) ассоциируется с трехкратным возрастанием риска ХСН [4], а наличие СД повышает вероятность ее развития на 40% [5]. Более того, СД относится к независимым предикторам смерти при ХСНсФВ, увеличивающим ее риск на 30% [6]. Согласно результатам Федерального регистра пациентов с сахарным диабетом, ХСН продолжает оставаться лидирующей причиной их смерти в Российской Федерации, а ее частота в 2017 г. составляла 28,6% [7].

Согласно современным представлениям, ХСНсФВ — это системное метаболическое заболевание, патофизиологической основой которого служат дисбаланс внутриклеточного обмена, повышенный окислительный стресс, а также снижение уровней оксида азота (NO) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что в итоге повышает жесткость миокарда, замедляет его расслабление, нарушает процессы его наполнения и приводит к диастолической дисфункции (ДД) [8]. Это послужило основанием для использования второго термина ХСНсФВ — «диастолическая сердечная недостаточность» [8]. Тем не менее, патофизиология ХСНсФВ достаточно сложна, а сам термин не ограничивается ДД и включает дополнительно структурные и биомаркерные критерии [9–11]. К специфическим структурным изменениям при ХСНсФВ относятся гипертрофия кардиомиоцитов, воспаление, интерстициальный фиброз и поражение коронарных артерий [12].

Как известно, СД вызывает структурные и функциональные изменения в сердце независимо от ишемической болезни сердца и АГ, а нарушение диастолической функции является ранним проявлением диабетической кардиомиопатии [12][13]. Сочетание СД 2 типа (СД2) и РАГ представляет собой комбинацию гемодинамической нагрузки и метаболических нарушений, что ускоряет биохимические, анатомические и функциональные изменения сердечной мышцы и может определять ускоренное развитие ДД и ХСНсФВ [14]. Ожидается, что неуклонный рост заболеваемости СД и РАГ, наряду с увеличением продолжительности жизни, приведет к заметному увеличению доли больных с ХСНсФВ [3]. В связи с этим выявление патофизиологических механизмов ее развития в будущем может стать основой персонализированной таргетной терапии. Тем не менее данные, касающиеся частоты ХСНсФВ у селективной группы больных РАГ в сочетании с СД, до настоящего времени отсутствуют, а патофизиологические и молекулярные механизмы ее формирования изучены недостаточно.

Оценить особенности ХСНсФВ у больных РАГ в сочетании с СД2, а также определить факторы, связанные с ее развитием.

Дизайн исследования

Одномоментное одноцентровое сравнительное исследование с включением исходных данных больных интервенционных исследований, зарегистрированных на сайте ClinicalTrial.gov (NCT02667912 и NCT01499810).

Место и время проведения исследования

Исследование проведено в НИИ кардиологии Томского НИМЦ Российской академии наук. Включение и обследование пациентов проводились с мая 2012 г. по декабрь 2019 г.

Изучаемые популяции

Популяцию больных составили пациенты с РАГ в сочетании с СД2 (основная группа) и больные РАГ без СД (группа сравнения). В исследование включались лица обоего пола с РАГ в возрасте от 18 до 80 лет. Диагноз РАГ верифицировался согласно действующим национальным рекомендациям [15]. Критериями исключения были фибрилляция предсердий, патология митрального и аортального клапанов, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <50%, заболевания миокарда и перикарда, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2, беременность, тяжелое течение СД (гликированный гемоглобин (HbA1c) >10%).

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Основная группа формировалась путем сплошного включения наблюдений. Для формирования группы сравнения использовался способ стратометрического подбора по полу и возрасту.

Метод регистрации исходов

Клинико-инструментальное обследование включало измерение офисного, 24-часового артериального давления, эхокардиографию и лабораторные тесты. Для оценки гликемического контроля измеряли уровень HbА1c и базальной гликемии. Функцию почек определяли по концентрации креатинина сыворотки крови расчетом СКФ. В ходе иммуноферментного анализа измеряли уровень альдостерона (DBC), концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ (Biomerica)), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α («Вектор-Бест»)), мозгового натрийуретического пептида (МНУП (Biomerica)), матриксных металлопротеиназ (ММП) 2-го типа (R&D Systems), тканевого ингибитора ММП 1-го типа (ТИМП-1) и ММП 9-го типа (affymetrix eBioscience). Информацию о принимаемых препаратах получали по данным опроса.

Эхокардиографию выполняли на аппарате ультразвуковой системы экспертного класса согласно стандартному протоколу. Расчет массы миокарда (ММ) ЛЖ проводили по формуле Troy B.L. и соавт. в модификации Devereux R.B. и соавт. [16]. Показатели объема левого предсердия (ЛП), ММ ЛЖ индексировали к площади поверхности тела (ППТ). ППТ вычисляли по формуле:

ППТ=0,0072×вес (кг)0,425×рост (см)0,725.

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали согласно рекомендациям Европейской ассоциации по кардиоваскулярной визуализации от 2016 г. [17]. Определяли пиковые скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего диастолического наполнения (Е, см/с) и во время систолы предсердий (А, см/с), их соотношение (Е/А). Время изоволюмического расслабления (ВИР) ЛЖ рассчитывали в апикальной 5-камерной позиции. Дополнительно использовали показатели e` и Е/e`, где e` — скорость движения боковых отделов фиброзного кольца митрального клапана в фазу ранней диастолы, рассчитываемая в режиме импульсно-волнового тканевого допплеровского исследования. Признаками ДД у лиц без систолической дисфункции считали: 1) среднее соотношение septal E/e` и lateral E/e` >14; 2) септальную скорость e’ (septal e’) <7 или латеральную скорость e’ (lateral e’) <10; 3) объемный индекс левого предсердия ≥34 мл/м2; 4) скорость трикуспидальной регургитации >2,8 м/с. ДД диагностировали, если присутствовали более 50% из вышеописанных признаков. Кроме того, в зависимости от значений ВИР, Е/А и времени замедления раннего наполнения ЛЖ (ВЗ Е, мс) проводили разделение диастолической дисфункции на 3 традиционных типа: 1-й тип — гипертрофический (ВИР >100 мс, Е/А <1, ВЗ Е >240 мс), 2-й тип — псевдонормальный (ВИР 70–100 мс, Е/А >1, ВЗ Е 150–240 мс), 3-й тип — рестриктивный (ВИР <70 мс, Е/А >2, ВЗ Е <150 мс) [18].

Диагноз ХСНсФВ выставляли в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии и Европейского общества кардиологов 2019 г., представленными в табл. 1, на основе суммирования баллов больших (2 балла) и малых (1 балл) функциональных, структурных и биомаркерных критериев [11].

Этическая экспертиза

Исследование получило одобрение Комитета по биомедицинской этике при НИИ кардиологии (выписка из протокола № 139 от 18.11.2015). До включения в исследование все пациенты подписали форму информированного согласия.

Статистический анализ

Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ STATISTICA ver. 10.0 for Windows. Согласие с нормальным законом распределения признаков проверяли критериями Шапиро–Вилка и Колмогорова–Смирнова. При нормальном распределении непрерывные переменные представляли в виде средней величины (M) и стандартного отклонения (SD): M±SD, при отсутствии нормального распределения — в виде медианы и 25–75% квартилей: Me [ 25; 75% ]. Качественные значения выражались в абсолютных и относительных величинах (n (%)). Категориальные переменные выражали в абсолютных и относительных величинах (n (%)). Использовали стандартные методы описательной статистики, выявляли различия непрерывных переменных в независимых выборках (t-критерий, U-критерий Манна–Уитни). При анализе качественных данных применяли анализ таблиц сопряженности (хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера (для таблиц 2×2)). Для поиска возможных взаимосвязей — корреляционный анализ количественных признаков (параметрический корреляционный анализа Пирсона). Критическим уровнем значимости p для всех используемых процедур статистического анализа считали 0,05.

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 36 больных РАГ в сочетании с СД2 (основная группа). Группу сравнения составили 33 пациента с РАГ без СД, сопоставимых по половозрастному составу, уровню систолического АД и антигипертензивной терапии. Как следует из табл. 2, пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по основным клиническим данным.

Вместе с тем, больные РАГ в сочетании с СД2 отличались от больных РАГ без СД более высокой частотой коронарного и периферического атеросклероза, а также изолированной систолической АГ (ИСАГ). Несмотря на тенденцию к использованию большего количества антигипертензивных препаратов пациентами группы РАГ+СД2 (p=0,06), показатели суточного профиля АД были сопоставимы, за исключением более низкого уровня диастолического АД (ДАД) и, соответственно, более высоких значений пульсового АД в сравнении с больными РАГ без СД. В обеих группах основу терапии составляли блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), бета-блокаторы и диуретики.

Основные результаты исследования

Частота ХСНсФВ у больных РАГ с СД2 была значимо выше, чем у лиц без СД (32 (88,9%) и 23 (69,7%), p=0,045), что являлось следствием более высокой частоты такого большого функционального критерия, как среднее E/e’≥15 (p=0,042) (рис. 1). Различия по частоте большого лабораторного критерия (МНУП >80 пг/мл), а также увеличения ИОЛП в категории больших и малых морфологических признаков имели характер тенденции. Частота других критериев ХСНсФВ была сопоставимой.

В соответствии с различиями по частоте среднего E/e’ ≥15, у пациентов с РАГ и СД2 средние значения e` lat были существенно ниже, а показатели Sep E/e`, Lat E/e` и E/e`, напротив, выше, чем у больных РАГ без СД (рис. 2).

В целом ДД имела место у подавляющего большинства больных обеих групп (100% в группе с СД2 и 97%  — в группе без СД). Тем не менее частота ДД 2-го типа в группе больных с СД была незначимо выше, чем у больных РАГ без СД (55,6% против 33,3%; p=0,065).

Принимая во внимание то, что в патофизиологии повышения миокардиальной жесткости существенную роль играет увеличение уровня альдостерона, а также дисбаланс в системе ММП и их ингибиторов, мы сравнили эти показатели у больных РАГ с наличием и отсутствием СД. Как видно из таблицы 3, существенных различий нейрогормонального профиля, уровня МНУП и маркеров фиброза выявлено не было, тем не менее уровень ТИМП-1 и соотношение ТИМП-1/ММП-2 у больных СД2 было незначимо выше, чем у пациентов с РАГ без СД (p=0,060). Кроме того, средние значения ФНО-α у больных РАГ с СД2 были существенно больше, чем в группе РАГ без СД, несмотря на сопоставимый уровень вчСРБ.

Учитывая патогенетическую связь нарушения диастолической функции с атеросклерозом коронарных и периферических артерий, частота которого у больных СД2 была существенно выше, чем у лиц без СД, мы сравнили показатели отношения E/e’ у лиц с подтвержденным атеросклерозом в зависимости от наличия и отсутствия СД. По результатам такого сравнения различия средних значений E/e’ у больных с наличием и отсутствием СД сохранялись (15,3±4,7 и 11,9±3,4 соответственно; p=0,035). Кроме того, межгрупповые различия продолжали быть значимыми и в отношении ФНО-α (5,6 [ 2,4; 7,6 ] для больных с СД2 и 1,3 [ 1,0; 1,6 ] пг/мл для лиц без СД; p<0,001).

В дальнейшем мы проанализировали, насколько выявленные межгрупповые различия гемодинамических и лабораторных показателей могли определять большую степень нарушения диастолической функции. По результатам корреляционного анализа, представленного в табл. 4, гемодинамические и биохимические маркеры сосудистой жесткости, наряду с выраженностью и длительностью нарушений углеводного обмена, имели взаимосвязи с большинством функциональных критериев ХСНсФВ по данным тканевой допплерографии. Так, ухудшение состояния показателей трансмитрального кровотока в виде уменьшения скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (e`) и увеличения среднего соотношения E/e’ было напрямую взаимосвязано с уровнем HbA1c, длительностью СД2, значениями пульсового АД. Однако интересен тот факт, что связь ухудшения указанных показателей трансмитрального кровотока с уровнем ММП-9, ТИМП-1 и соотношением ТИМП-1/ММП-2 носила обратный характер.

Прямых взаимосвязей уровня ФНО-α с показателями трансмитрального кровотока выявлено не было. Тем не менее, согласно данным, представленным в табл. 5, повышение уровня этого показателя, наряду с увеличением концентрации биомаркеров фиброза и ростом пульсового АД, ассоциировалось с псевдонормализацией диастолической функции.

Таким образом, прогрессивное развитие ДД и ХСНсФВ у больных РАГ в сочетании с СД2 по сравнению с лицами без СД могло быть следствием более выраженных сосудистых изменений в виде атеросклероза и повышения жесткости, а также более высокой степени низкоинтенсивного воспаления и профибротической активности.

Представленная работа стала одной из первых, проанализировавших особенности ХСНсФВ и ее взаимосвязь с лабораторно-инструментальными и клиническими данными у селективной группы больных с РАГ в сочетании с СД2. Согласно полученным данным, распространенность ХСНсФВ у этой категории больных оказалась достаточно высокой и составила 89%. Частота ХСНсФВ у больных СД превышала таковую у лиц без СД, несмотря на сопоставимо высокую частоту ДД в обеих группах (100 и 97% соответственно). Наибольший вклад в такое различие вносили функциональные критерии в виде более выраженных нарушений трансмитрального кровотока, тогда как различия по структурным и биомаркерным критериям не достигали критериев значимости.

Частота повышения МНУП у больных обеих групп была небольшой, и уровень МНУП >80 пг/мл определялся у чуть более половины больных СД2 и около трети больных без СД. Наши данные соответствуют результатам Ю.В. Мареева и соавт., согласно которым повышенный уровень МНУП у больных с ХСНсФВ определялся лишь в 45% случаев [19]. Ранее в работе Reddy Y.N.V. и соавт. было показано, что до 20% пациентов с инвазивно подтвержденной ХСНсФВ имеют нормальный уровень МНУП [9]. Таким образом, нормальный уровень этого пептида не исключает наличие ХСНсФВ, особенно при наличии ожирения [20], поскольку жировая ткань синтезирует рецепторы к НУП, после связывания с которыми НУП поглощается жировой клеткой и подвергается протеолизу [21]. В этой связи следует отметить, что в нашем исследовании ожирение присутствовало у подавляющего большинства пациентов.

Как известно, ДД развивается вследствие нарушения релаксации, снижения диастолической растяжимости и нарушения наполнения [12]. Нарушение релаксации может быть результатом любого процесса, который влияет на удаление кальция из цитозоля и разъединение актино-миозинового мостика, являющегося энергозатратным процессом, тогда как снижение растяжимости камеры ЛЖ может быть связано с изменениями в составе миокарда, включая интерстициальный фиброз, изменения фосфорилирования титина и увеличение содержания микротрубочек в кардиомиоцитах [12].

Причинами повышения частоты ХСНсФВ при СД могли быть более высокая встречаемость коронарного атеросклероза [1], изолированной систолической гипертензии и повышение пульсового АД, которое служит гемодинамическим маркером сосудистой жесткости и тесно связано с диастолической функцией сердца [22].

В настоящее время одними из самых важных индикаторов ХСНсФВ являются повышение отношения E/e` и увеличение объема левого предсердия, которые коррелируют с давлением наполнения левого желудочка [9]. Согласно нашим данным, повышение отношения E/e` и снижение e`, относящиеся к большим функциональным критериям ХСНсФВ, коррелировали с выраженностью и продолжительностью нарушений углеводного обмена, гемодинамическими и лабораторными маркерами сосудистой жесткости. Поскольку указанные показатели значимо отличались между двумя сравниваемыми группами больных с РАГ, возможно предположить, что именно эти факторы в значительной степени определяли повышение частоты ХСНсФВ у больных СД2.

Профиброгенная роль гипергликемии достаточно хорошо изучена и опосредована влиянием инсулина на процессы коллагенообразования [23], действием продуктов гликирования и окислительного стресса на структуру стенки миокарда и сосудов [24]. Конечные продукты гликирования активируют сигнальные системы, участвующие в иммуновоспалительных реакциях, апоптозе, пролиферации и миграции клеток, а также усиливают связи молекул коллагена между собой, делая их устойчивыми к действию металлопротеиназ. Исходом этих процессов служит снижение растяжимости миокарда. Крайне важно и то, что при СД отмечается снижение энергетического обеспечения миокарда вследствие нарушения работы саркоплазматического ретикулума, а также микроциркуляторных расстройств, что приводит к нарушению релаксации. Независимая от атерогенеза значимость гипергликемии в отношении повышения миокардиальной жесткости и нарушения процессов релаксации была подтверждена результатами сравнения соотношения E/e’ у лиц с атеросклерозом в зависимости от наличия и отсутствия СД.

Структурная прочность миокарда обеспечивается экстрацеллюлярным матриксом, который также служит резервуаром для цитокинов, факторов роста и иных белков [25]. Содержание коллагена в экстрацеллюлярном матриксе регулируется ММП и их тканевыми ингибиторами, синтезируемыми кардиомиоцитами, фибробластами и макрофагами. В физиологических условиях система ММП уравновешивается их ингибиторами, однако при патологических состояниях это равновесие может смещаться в ту или иную сторону. Так, по данным Д.А. Лебедева и соавт., для больных СД с ХСНсФВ было характерно снижение антифибротических процессов в виде уменьшения продукции ММП-2 и -9 и повышения образования ТИМП-1 [26]. По результатам нашей работы, соотношение TИMП-1/ММП-2 у больных РАГ с СД2 было статистически значимо выше, чем у лиц без СД, что также отражает уменьшение катаболизма компонентов внеклеточного матрикса и формирование биохимической основы для фиброза. Следует отметить, что повышение жесткости при РАГ зачастую носит адаптивный характер и направлено на повышение устойчивости стенок сердца и сосудов к длительной гемодинамической нагрузке. Однако со временем эти изменения ухудшают кровоснабжение органов-мишеней и могут сместить равновесие в сторону повышения продукции ММП. В связи с этим следует отметить обнаруженные нами более высокие значения ММП-2 у больных с ДД 2 типа, что может носить компенсаторный характер с целью подавления фиброгенеза. Вместе с тем взаимосвязи ММП с диастолической функцией у больных РАГ в сочетании с СД2 остаются малоизученными, и однозначная интерпретация полученных нами результатов достаточно сложна. Тем не менее в целом наши данные могут демонстрировать напряжение системы протеолитических ферментов как одного из адаптивных процессов, направленных на коррекцию повышенной миокардиальной жесткости. В выполненной нами ранее работе повышение уровня ММП-9 и уменьшение соотношения ТИМП-1/ММП-9 у больных РАГ, ассоциированной с СД2, сопровождалось улучшением внутрипочечного кровотока и фильтрационной функции почек, что согласуется с высказанным предположением и подтверждает адаптивный характер изменения уровня данных биомаркеров [27].

Прямой зависимости маркеров воспаления с показателями ДД нами выявлено не было. Вместе с тем уровень ФНО-α у больных РАГ с СД2 оказался существенно выше, чем у лиц без СД. Это различие может быть следствием активирующего влияния гипергликемии на активность низкоинтенсивного воспаления [23][28], исходом которого служит фиброз. Следует отметить, что воспалительная концепция патогенеза ХСНсФВ в последние годы получает все больше подтверждений [29], а само воспаление рассматривается как новая терапевтическая мишень. В представленной работе «псевдонормализация» диастолической функции как показатель ее прогрессирующего ухудшения ассоциировалась не только с более высокими значениями пульсового АД и концентрации ММП-2, но и с повышением уровня ФНО-α, что вполне соответствует этой концепции.

Ограничения исследования

Наше исследование было ограничено оценкой приверженности к лечению по данным опроса и небольшим количеством больных.

Предметом будущих работ могут стать исследования на большей выборке больных, сравнение клинического и биомаркерного профиля больных ХСНсФВ с различной степенью нарушений углеводного обмена. Представляется перспективной оценка влияния на течение ХСНсФВ противовоспалительной и иной таргетной терапии с воздействием на конечные продукты гликозилирования и маркеры фиброза. Кроме того, учитывая значимую роль симпатической гиперактивации в генезе РАГ и ХСН, в дальнейших исследованиях нуждается изучение возможностей эффективности эндоваскулярного симпатолитического лечения ХСНсФВ, показавшего свою антигипертензивную эффективность [30].

Таким образом, ХСНсФВ встречается у подавляющего большинства больных РАГ в сочетании с СД2, а ее частота значимо превышает таковую у пациентов с РАГ без СД. Более прогрессивное развитие ХСНсФВ при СД2 определяется большей выраженностью ДД, в развитии которой существенная роль принадлежит не только метаболическим нарушениям, но и повышению активности хронического субклинического воспаления, профибротическому состоянию и большей выраженности сосудистых изменений в виде атеросклероза и повышения артериальной жесткости.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-315-90068 и Гос. задания НИИК Томского НИМЦ, гос. регистрация: АААА-А15-115123110026-3 от 31.12.2015.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Манукян М.А. — сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Фальковская А.Ю. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Мордовин В.Ф. — концепция и дизайн исследования, консультативная помощь, проверка критически важного интеллектуального содержания; Рябова Т.Р. — сбор и обработка материалов эхокардиографического исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания; Зюбанова И.В. — сбор и обработка материалов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Гусакова А.М. — сбор и обработка материалов лабораторных тестов, проверка критически важного интеллектуального содержания; Суслова Т.Е. — сбор и обработка материалов лабораторных тестов, проверка критически важного интеллектуального содержания. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.