Изучение госпитальных и отдаленных результатов эверсионной и классической КЭЭ с пластикой зоны реконструкции заплатой у пациентов с СД2 и без него.

Место и время проведения исследования

Место проведения. В данном исследовании приняло участие 13 учреждений: ГБУЗ «Городская Александровская больница», г. Санкт-Петербург; ГБУЗ «НИИ Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского», г. Краснодар; Кафедра хирургии №1 ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета, г. Краснодар; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», г. Санкт-Петербург; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», г. Санкт-Петербург; Клиника высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПБГУ, г. Санкт-Петербург; ГБУЗ «Городская многопрофильная больница №2», г. Санкт-Петербург; ГАУЗ КО «Кемеровская областная клиническая больница» им. С.В. Беляева, г. Кемерово; ГБУЗ Кемеровской области «Кемеровский областной клинический кардиологический диспансер им. акад. Л.С. Барбараш», г. Кемерово; ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Министерства обороны Российской Федерации, г. Москва; ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Кемерово; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Санкт-Петербург.

Время исследования. С января 2010 по декабрь 2020 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

В исследование включен 5731 пациент с гемодинамически значимыми стенозами ВСА. В зависимости от наличия/отсутствия СД2 и вида реализованной КЭЭ было сформировано 4 группы:

1-я группа — 12,2% (n=702) — пациенты с СД2 после эверсионной КЭЭ;

2-я группа — 55,0% (n=3153) — пациенты без СД2 после эверсионной КЭЭ;

3-я группа — 8,5% (n=484) — пациенты с СД2 после классической КЭЭ;

4-я группа — 24,3% (n=1392) — пациенты без СД2 после классической КЭЭ;

Критерии включения. Показания для КЭЭ согласно действующим рекомендациям.

Критерии исключения. Наличие СД2, установленного эндокринологом (в 1-й и 3-й группах); отсутствие патологии, лимитирующей наблюдение пациента в отдаленном периоде наблюдения (онкология и т.д.). Критерии исключения подразумевали показатели, не удовлетворяющие вышеизложенным пунктам включения.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Выборка формировалась путем сплошного включения наблюдений.

Дизайн исследования

Настоящее исследование является многоцентровым обсервационным динамическим ретроспективным четырехвыборочным сравнительным контролируемым нерандомизированным. Минимальный срок между началом и окончанием наблюдения участников исследования составил 5 мес. Максимальный срок между началом и окончанием наблюдения участников исследования составил 120 мес.

Методы

Выбор стратегии реваскуляризации осуществлялся мультидисциплинарным консилиумом, включающим сердечно-сосудистого хирурга, эндоваскулярного хирурга, нейрохирурга, кардиолога, невролога, анестезиолога, реаниматолога, эндокринолога. При выполнении классической КЭЭ использовалась заплата из диэпоксиобработанного ксеноперикарда.

Для определения глюкозы натощак исследовалась плазма венозной крови. Тяжесть коронарного атеросклероза рассчитывалась при помощи интерактивного калькулятора SYNTAX Score (www.syntaxscore.com). По тяжести поражения на основании данного калькулятора выделяется следующая градация: низкий уровень поражения (≤22 баллов), промежуточный (23–32 балла) и тяжелый (≥33 баллов). Визуализация стенозов ВСА производилась при помощи цветного дуплексного сканирования с последующей ангиографией (АГ) или мультиспиральной компьютерной томографией с АГ (МСКТ АГ). Выраженность поражения оценивалась по классификации NASCET (https://www.openneuro.ru/doctors/cerebrovascular/carotid-stenoses).

Компенсаторные возможности церебрального кровотока во время КЭЭ оценивались следующим образом. При уровне систолического артериального давления (САД) ≤160 мм рт.ст. выполнялось фармакологическое повышение артериального давления (АД) до 190/100 мм рт.ст. Затем внутривенно вводилось 5 тысяч ЕД гепарина, осуществлялось пережатие артерий. Производилось инвазивное измерение ретроградного давления во ВСА. При уровне АД менее 60% от системного применялся временный шунт (ВШ).

Под контрольными точками понималось развитие таких неблагоприятных кардиоваскулярных событий, как летальный исход, инфаркт миокарда (ИМ), ОНМК/ТИА, тромбоз в зоне реконструкции, кровотечение типа 3b и выше по шкале Bleeding Academic Research Consortium (BARC), комбинированная конечная точка (смерть + ОНМК/ТИА + ИМ). Визуализация зоны реконструкции выполнялась посредством цветного дуплексного сканирования после операции. Длительность отдаленного периода составила 78,6±39,2 мес. Информация о состоянии больных была получена путем телефонного анкетирования, вызова в клинику для прохождения скринингового обследования.

Статистический анализ

Определение типа распределения осуществлялось с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Сравнение групп проводили с применением критерия Краскела–Уоллиса и хи-квадрата Пирсона (χ2) . При сравнении качественных показателей групп по парам применялся критерий χ2 с поправкой Йейтса. Графики выживаемости строились на основе анализа Каплана–Мейера. Сравнение графиков производилось при помощи Logrank test. Различия оценивались как значимые при р<0,05. При наличии значимых различий между всеми группами (робщ) указывались конкретные группы, между которыми также выявлялось р<0,05. С целью выявления факторов риска развития осложнений была проведена бинарная логистическая регрессия с пошаговым включением и исключением предикторов (stepwise logistic regression). Результаты исследований обработаны при помощи пакета прикладных программ Graph Pad Prism (www.graphpad.com) и MedCalc 19.2.1 (www.medcalc.org).

Этическая экспертиза

Исследование выполнялось в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты подписали согласие на реализованную стратегию лечения. Исследование не противоречит законам Российской Федерации.

По клинико-анамнестическим показателям группы оказались не полностью сопоставимы. Ожидаемо больные СД2 были моложе, среди них чаще всего диагностировались хроническая почечная недостаточность, МФА, ожирение. Ввиду выраженной коморбидности показатель EuroSCORE II составил наибольшие значения именно в этой когорте пациентов (табл. 1).

По показателям эхокардиографии и коронарографии (с учетом, в том числе, резидуального SYNTAX score) группы были сопоставимы. По данным ангиографии каротидных артерий среди пациентов с СД2 чаще визуализировались двусторонние стенозы ВСА, нестабильная атеросклеротическая бляшка (табл. 2).

В госпитальном послеоперационном периоде пациенты были несопоставимы по показателю ОНМК/ТИА. Наибольшее количество ишемических инсультов было зафиксировано в группах эверсионной и классической КЭЭ среди больных с СД2. Такая тенденция привела к максимальным значениям комбинированной конечной точки в этих когортах (табл. 3).

На отдаленном этапе наблюдения пациенты с СД2 после классической техники операции продемонстрировали наибольшие показатели всех вариантов осложнений: смерть (р<0,0001), ИМ (р=0,011), ишемический инсульт (р<0,0001), рестеноз/окклюзия ВСА (р<0,0001), комбинированная конечная точка (р<0,0001).

При этом вторую позицию по распространенности неблагоприятных событий заняла группа эверсионной КЭЭ с нарушением углеводного обмена (табл. 4). Однако следует отметить, что по частоте развития всех осложнений между классической КЭЭ без СД2 и эверсионной КЭЭ с СД2 статистических различий получено не было. Такие обстоятельства демонстрируют, что имплантация заплаты, независимо от сопутствующих факторов, сопровождается повышенным риском развития не только ИМ, но и рестеноза, а также связанного с ним ишемического инсульта.

При анализе графиков выживаемости выявлена та же тенденция: группа классической КЭЭ с пластикой зоны реконструкции заплатой характеризуется наибольшими значениями всех видов осложнений (рис. 1–4). При этом только по показателю ИМ она сопоставима с результатами эверсионной техники. Такая особенность позволяет подтвердить заключение о том, что имплантация заплаты сопряжена с более высокой вероятностью развития ассоциированных с ней состояний — рестеноза, ишемического инсульта, летального исхода. Дополнительно необходимо отметить, что в группах классической КЭЭ подавляющее количество ОНМК/ТИА было зафиксировано в первый год наблюдения, что связано с развитием ранних рестенозов зоны ВСА в зоне реконструкции.

По результатам бинарной логистической регрессии с пошаговым включением и исключением предикторов были выявлены следующие факторы риска: СД2, требующий терапии инсулином; билатеральные стенозы ВСА; реализация классической КЭЭ с пластикой зоны реконструкции заплатой (табл. 5).

Сопоставление с другими публикациями

Первая статья в отечественной литературе, посвященная результатам КЭЭ при наличии СД, по данным электронной библиотеки elibrary.ru, была опубликована в 2008 г. А.И. Мешкаускене и соавт. [13]. На базе Вильнюсского университета (Литва) авторы проанализировали результаты операций 100 пациентов с СД и 607 — без него за период 1995–2005 гг. Было отмечено, что для больных с нарушением углеводного обмена более характерны молодой возраст (р<0,05), ожирение (р<0,001), билатеральные стенозы ВСА (р<0,01), курение (р<0,001) [13]. Среди них же чаще диагностировалось развитие ишемического инсульта и летального исхода в послеоперационном периоде (12% против 3,4%; р<0,001) [13]. Взаимосвязь между ростом числа ОНМК/ТИА и уровнем гликемии более 8 ммоль/л была также отмечена и в исследовании М.М. Танашян и соавт. [14]. Результаты нашей работы также продемонстрировали, что на госпитальном этапе наблюдения, независимо от вида КЭЭ, у пациентов с СД2 возрастает частота развития ишемических инсультов. Однако объяснить причину такой отрицательной динамики одной лишь тяжестью коморбидного фона невозможно. Изучая патофизиологические механизмы большей склонности больных СД к формированию церебральной ишемии при пережатии ВСА, О.В. Каменская и соавт. пришли к интересным выводам [15]. На основе анализа газового и электролитного состава крови авторы установили, что у этих пациентов отмечается возрастание экстракции кислорода из крови. Такая особенность свидетельствует о повышенных затратах резервов газотранспортной системы крови для адекватного обеспечения головного мозга [15]. В свою очередь, в условиях наличия двусторонних стенозов ВСА и удовлетворительных показателей ретроградного давления/церебральной оксиметрии на фоне пережатия артерий и отсутствия показаний для установки ВШ может развиться гипоксия с последующими необратимыми последствиями [15]. В итоге эти больные подвергаются КЭЭ с большим риском развития церебральных осложнений. Таким образом, учитывая полученные данные, показания для установки ВШ в условиях нарушения углеводного обмена и билатеральных стенозов ВСА нужно рассматривать более прецизионно.

Говоря об отдаленных результатах КЭЭ в зависимости от наличия/отсутствия СД2, единственная отечественная работа, посвященная этому вопросу, была проведена под руководством Ю.И. Казакова и соавт. Авторы сообщили, что в группе больных с СД2 кумулятивная выживаемость через 5 лет составила 54,2±7,2% относительно контрольной группы — 86,1±4,3%; показатель свободы от рестеноза — 74,5±8,0% против 92,3±7,3% [16]. Было продемонстрировано, что предикторами летальных исходов являются возраст >65 лет, длительность СД >5 лет, уровень гликированного гемоглобина более 7,5% [16].

В недавнем корейском исследовании авторы доказали, что высокий уровень гликемии, требующий терапии инсулином, сопряжен с ростом летальности в отдаленном послеоперационном периоде [17]. Эта закономерность объясняется в первую очередь тяжестью коморбидного фона, который сопровождает СД2, проявляющегося в формировании ангиопатии, поражении почек, сердца, печени и т.д. [17]. Таким образом, в своем исследовании авторы получили статистически значимые межгрупповые различия по показателям ОНМК (р=0,006) и комбинированной конечной точки (р=0,04), подтвердив, что СД2 является независимым фактором риска развития осложнений отдаленного периода [17].

A.B. Pothof и соавт. пришли к аналогичным выводам. Однако дизайн исследования несколько отличался. Пациенты были разделены на три группы: 1-я — без СД2; 2-я — с СД2, требующим инсулинотерапии; 3-я — с СД2, требующим приема оральных гипогликемических препаратов [18]. Авторы продемонстрировали, что в 30-дневном послеоперационном периоде в 1-й группе отмечается статистически меньшая частота развития показателя ОНМК+смерть относительно 2-й группы (1,5% против 3,4%; р<0,001) [18]. При этом значимых различий между 1-й и 3-й группами выявлено не было ввиду того, что пациенты с более мягким течением СД имеют более благоприятный коморбидный фон, что обеспечивает им сопоставимую стабильность послеоперационных результатов (1,5% против 2,1%; р=0,1) [18].

M.A. Hussain и соавт. провели крупный метаанализ 1241 исследования за период с 1946–2015 гг., посвященного госпитальным и отдаленным исходам КЭЭ в зависимости от наличия СД2 [19]. По результатам работы авторы пришли к выводам, что реваскуляризация у больных СД2 сопряжена с более высоким риском следующих исходов: периоперационный инсульт, госпитальная смерть, смерть в отдаленном периоде наблюдения [19]. Итоги нашего исследования согласуются с данными мировой литературы. В отдаленном периоде наблюдения у пациентов с СД2 статистически значимо возрастает число всех неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Предикторами этих событий стали СД2, требующий терапии инсулином, билатеральные стенозы ВСА, реализация классической КЭЭ с пластикой зоны реконструкции заплатой. Тяжелое течение СД2 всегда сопровождается выраженным коморбидным фоном, дающим негативный прогноз продолжительности и качества жизни пациента. И бесспорно, что больной, нуждающийся в инсулинотерапии, чаще всего имеет большую длительность СД, сопряженную с сопутствующими этой патологии состояниями, относительно пациентов, принимающих оральную гипогликемическую терапию [14][16–18]. Поэтому наличие данного фактора будет свидетельствовать о повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений после реализованной реваскуляризации.

Другим важным идентификатором негативного прогноза стало формирование двусторонних стенозов ВСА. Такое состояние может отражать более агрессивное течение МФА с возможным включением в процесс коронарного и периферического русла [20]. Диффузное многососудистое поражение в литературе неоднократно рассматривалось как угрожающее состояние, даже несмотря на реализованную реваскуляризацию всех заинтересованных бассейнов [20]. А совокупное течение СД2 только усугубляет процесс развития рестенозов и прогрессирования атеросклероза с последующей окклюзией и/или тромбозом зоны реконструкции [12][20].

Возвращаясь к генезу каротидного рестеноза, следует отметить, что этот процесс является мультитаргетным. В литературе неоднократно упоминалось, что мощный вклад в развитие потери просвета сосуда вносят как наследственность, так и особенности образа жизни, наличие метаболического синдрома [2][3][13]. Поэтому сопутствующее течение СД2 приводит к более раннему формированию рестеноза [12]. С другой стороны, применение заплаты во время КЭЭ расширяет каротидную луковицу, провоцируя нарушение физических показателей гемоциркуляции в этой зоне [12]. Образование участков пристеночного застоя и турбулентного кровотока катализирует процесс гиперплазии неоинтимы, вызывая потерю просвета сосуда уже через полгода после реваскуляризации. На этом фоне СД2 только ускоряет негативный тренд, ведущий к необратимым изменениям с последующими нежелательными явлениями, что подтвердили данные нашей работы [12]. В группе больных СД2, которым реализовывалась классическая техника операции с пластикой зоны реконструкции заплатой, было идентифицировано наибольшее количество всех неблагоприятных кардиоваскулярных событий в отдаленном периоде наблюдения. Таким образом, данная техника операции является наименее предпочтительной в этой когорте пациентов.

Выводы

Необходимо отметить, что наша работа является первым крупным отечественным многоцентровым ретроспективным исследованием, посвященным результатам КЭЭ в зависимости от наличия/отсутствия СД2. Дефицит российских статей на эту тему демонстрирует низкий интерес сосудистых хирургов к влиянию нарушения углеводного обмена на непосредственные и отдаленные исходы реваскуляризации головного мозга. Таким образом, полученные нами результаты привлекут дополнительное внимание медицинского сообщества к проблеме долгосрочной курации и прецизионному ведению пациентов с СД2 и КЭЭ в анамнезе.

Ограничения исследования

Ретроспективный характер исследования. Отсутствие рандомизации.

Пациенты с СД2 и КЭЭ в анамнезе подвержены повышенному риску развития ишемического инсульта на госпитальном этапе наблюдения и неблагоприятных кардиоваскулярных состояний в отдаленном послеоперационном периоде. Классическая техника операции с пластикой зоны реконструкции биологической заплатой является наименее предпочтительной для больных с СД2 ввиду высокого риска рестеноза уже через 6 мес после реваскуляризации.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Казанцев А.Н. — концепция и дизайн, написание статьи; Виноградов Р.А. — анализ полученных данных; Чернявский М.А.  — анализ полученных данных; Кравчук В.Н. — анализ полученных данных; Шматов Д.В. — анализ полученных данных; Сорокин А.А.  — сбор и обработка материалов; Ерофеев А.А. — сбор и обработка материалов; Луценко В.А. — сбор и обработка материалов; Султанов Р.В. — сбор и  обработка материалов; Шабаев А.Р. — обзор литературы; Раджабов И.М. — сбор и обработка материалов; Багдавадзе Г.Ш. — сбор и обработка материалов; Заркуа Н.Э. — сбор и обработка материалов; Матусевич В.В. — сбор и обработка материалов; Вайман Е.Ф. — сбор и обработка материалов; Солобуев А.И. — сбор и обработка материалов; Артюхов С.В. — сбор и обработка материалов; Лидер Р.Ю. — сбор и обработка материалов; Порханов В.А. — концепция и дизайн; Хубулава Г.Г. — концепция и дизайн.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.