Несовершенный остеогенез (НО) — наследственное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся повышенной хрупкостью костей. В 85–90% случаев причиной повышенной ломкости костей являются мутации в генах COL1A1 и COL1A2, которые отвечают за синтез коллагена 1-го типа [1]. Эти мутации можно подразделить на две группы: количественные дефекты и структурные аномалии. В первом случае структура коллагена не нарушена, но его количество примерно наполовину ниже нормы. Это отклонение является причиной НО 1-го типа и характеризуется достаточно легким течением заболевания. Вторая группа мутаций обусловлена изменением нормальной структуры волокон коллагена и по степени тяжести может варьироваться от умеренной, наблюдающейся при 3-м и 4-м типах НО, до летальной, характерной для 2-го типа [2]. Продолжительность жизни у данной группы пациентов значительно ниже, чем в общей популяции [3][4]. Остальные 10–15% случаев вызываются либо мутациями в генах, ответственных за посттрансляционные изменения и внутриклеточный транспорт коллагена 1-го типа, либо возникают вследствие нарушения формирования костной ткани и ее минерализации. Такие нарушения присущи НО 5-го типа, который характеризуется среднетяжелым течением и отличается от других типов НО кальцификацией межкостных мембран предплечья, вывихами головки лучевой кости и тенденцией к образованию костных гиперпластических мозолей в местах переломов.

Диагноз НО, как правило, ставится на основании результатов генетического исследования. В связи с развитием методов молекулярно-генетической диагностики постоянно обнаруживаются новые мутации, ответственные за развитие НО. Так, в [5] сообщается о случае НО 5-го типа, вызванного редкой мутацией в гене IFITM5. На данный момент насчитывается 20 типов НО, каждый из которых определяется различными генными локусами и обозначается римской цифрой. Поскольку на практике клинические и радиологические признаки данных типов часто бывают неразличимыми, а прогноз заболевания определяется фенотипическими проявлениями, в настоящее время преимущественно используется клиническая классификация, учитывающая степень тяжести заболевания и обозначающаяся арабскими цифрами от 1 до 5 [6] (табл. 1).

Главным клиническим проявлением НО является повышенная хрупкость костной ткани, которая ассоциирована с высоким риском развития переломов. При тяжелых формах НО переломы могут возникать внутриутробно или вскоре после рождения. При более легких формах переломы начинаются в момент обучения ребенка ходьбе, и их частота значительно снижается к подростковому возрасту, когда зоны роста закрываются и снижается скорость обмена костной ткани. Однако частота переломов может повторно возрастать к периоду постменопаузы у женщин и к старческому возрасту [1]. Для пациентов с НО также характерны деформации костей и задержка роста. Коллаген является одним из основных белков внеклеточного матрикса соединительной ткани, и при нарушениях его структуры и/или синтеза могут наблюдаться такие симптомы, как голубые склеры, несовершенный дентиногенез, гипермобильность крупных суставов, нарушения слуха, мышечная слабость и другие.

Причины снижения прочности костей при НО до сих пор не выяснены до конца. Одной из них могут служить структурные нарушения, которые приводят к задержке незрелых цепей коллагена в эндоплазматическом ретикулуме, что обуславливает более длительное воздействие на них посттрансляционных ферментов [7]. В результате чрезмерно модифицированные молекулы коллагена собираются в аномальные фибриллы и образуют аберрантный клеточный матрикс. В некоторых случаях аномальный коллаген может частично сохраняться в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает аутофагию, нарушает дифференцировку остеобластов и уменьшает синтез коллагена [8]. Все эти нарушения усугубляют дисфункцию матрикса, что, в свою очередь, приводит к снижению костной массы и повышению риска развития переломов.

Сахарный диабет 1 типа (СД1) также является фактором риска снижения минеральной плотности кости (МПК) и развития переломов [9]. Можно условно выделить несколько причин снижения МПК у пациентов с СД1.

1) Дефицит инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИФР-1) при СД1 негативно влияет на костный метаболизм. Инсулин оказывает прямое анаболическое действие на остеобласты путем активации рецептора инсулина, вследствие чего увеличивается синтез коллагена остеобластами [10].

2) Гипергликемия приводит к повышению уровня конечных продуктов гликирования (КПГ), которые могут отрицательно воздействовать на костную ткань. Активация рецептора КПГ, экспрессируемого клетками костной ткани, может усилить выработку провоспалительных цитокинов, приводя к развитию хронического воспаления и резорбции кости [11]. Помимо этого, КПГ участвуют в неферментативном гликировании коллагена, вследствие чего между волокнами коллагена образуются сшивки, нарушая их структуру. Замедленное обновление костной ткани при СД1 приводит к накоплению аномального коллагена и еще большему снижению качества костной ткани [12]. Формирование кости также может быть нарушено посредством подавления функции остеобластов КПГ и ингибирования синтеза коллагена 1-го типа и остеокальцина [13][14]. К дополнительному неблагоприятному воздействию гипергликемии можно отнести способность КПГ сдвигать дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в сторону адипогенеза [15].

Представляемый клинический случай является редким сочетанием двух заболеваний с ярко выраженным отрицательным влиянием на костную ткань, что повышает риск развития переломов.

Пациент А., 18 лет, поступил в августе 2020 г. в Клинику эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) с целью коррекции инсулинотерапии и скрининга поздних осложнений СД.

Родился в срок от 1-й беременности, протекавшей без осложнений. Роды через естественные родовые пути, осложнившиеся переломом правой ключицы. С 2002 по 2007 гг. наблюдалось более 8 переломов костей скелета: предплечье, голень, бедро, которые происходили при незначительных травмах. Последний перелом произошел в мае 2015 г. В 2004 г. поставлен диагноз несовершенного остеогенеза 1-го типа, который в дальнейшем, в 2012 г., был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием, в результате которого выявлена замена нуклеотидов с.3261+31T>C в гене COL1A1.

При обследовании в НИИ педиатрии и детской хирургии в семилетнем возрасте (в 2007 г.) выявлены нарушение походки (хромота), левосторонний грудо-поясничный сколиоз, гипермобильность крупных суставов, выраженная мышечная гипотония. При проведении рентгеновской денситометрии диагностировано снижение МПК по Z-критерию (-2,1). Начата антирезорбтивная терапия кальцитонином в комбинации с альфакальцидолом.

В феврале 2012 г. Z-критерий в L2-L4 -3,2, начата терапия памидроновой кислотой из расчета 40 мг/сут в течение 3 дней в сочетании с приемом препаратов кальция и витамина D. Суммарно проведено 4 курса терапии. В апреле 2013 г. Z-критерий -1,0, прекращена терапия бисфосфонатами и рекомендовано продолжить прием препаратов кальция и витамина D. По данным денситометрии в августе 2018 г. — Z-критерий -2,3.

В 2007 г. получал терапию гормоном роста по поводу низкорослости.

В 2017 г., в 16 лет, при обследовании по поводу жалоб на выраженную жажду, тошноту, снижение массы тела диагностирован СД1. В первые месяцы после начала инсулинотерапии гликированный гемоглобин (HbA1c) находился в пределах 6%. В начале 2018 г., в связи с неудовлетворительными показателями гликемического контроля (HbA1c 8%), пациент переведен на помповую инсулинотерапию. В августе 2019 г. на фоне непрерывного подкожного введения инсулина гликемия от 9 ммоль/л до 25 ммоль/л, гипогликемии до 3,0 ммоль/л 2–3 раза в неделю, тяжелые гипогликемии отсутствовали. С того же времени у пациента наблюдается выраженный страх гипогликемий. С сентября 2019 г. использует флеш-мониторинг глюкозы. По результатам амбулаторного профиля глюкозы (АПГ), полученного за 7 дней, в августе 2020 г.: средняя глюкоза крови — 14,5 ммоль/л; прогнозируемый уровень HbA1c — 10,7%; среднее количество сканирований в день — 18; время в диапазоне — 16%, время выше диапазона — 84%, время ниже диапазона — 0%. Обращает на себя внимание тенденция к повышению гликемии в постпрандиальном периоде (рис. 1).

При обследовании в клинике в августе 2020 г.

Объективно: вес 60 кг, рост 180 см, ИМТ 18,52 кг/м2. Участок липогипертрофии в левой околопупочной области, в месте установки инфузионной системы. АД 120/60 мм рт. ст.

HbA1c — 9,8%; креатинин, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, паратиреоидный гормон в крови в пределах референсного интервала. Липопротеиды высокой плотности 1,21 ммоль/л (>1,0); липопротеиды низкой плотности — 3,22 ммоль/л; триглицериды — 1,37 ммоль/л (<1,7); холестерин — 5,05 ммоль/л (<4,5).

Проведен скрининг поздних осложнений СД: расчетная скорость клубочковой фильтрации (по MDRD) 102,11 мл/мин/1,73 м2; суточная альбуминурия 16 мг/сут (0–30).

При офтальмоскопии с расширенным зрачком данных за наличие диабетической ретинопатии нет.

Диагностирована диабетическая нейропатия дистального типа, сенсорная симметричная форма.

По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника в августе 2020 г.: Z-критерий в L1-L4 -2,6 (рис. 2).

Проведена боковая рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника, компрессионных переломов тел позвонков не выявлено (рис. 3).

Сочетание НО с различными эндокринопатиями встречается крайне редко [16–18]. В частности, случаи, аналогичные рассматриваемому в данной работе, упоминаются только в нескольких источниках [19][20].

Многие пациенты с НО 1-го типа при рождении имеют среднестатистический рост, который постепенно снижается к школьному возрасту и остается ниже средних значений у взрослых больных. Это может быть связано с нарушениями, возникающими при преобразовании хрящевой ткани в костную. Несмотря на нормальное содержание гормона роста (ГР) в крови у таких пациентов, терапия стандартными дозами рекомбинантного ГР может давать значительное увеличение линейной скорости роста и увеличивать МПК в поясничном отделе позвоночника [21]. В связи с этим пациенту в 7-летнем возрасте (2007 г.) проведена терапия ГР, и на данный момент его рост составляет 180 см.

Несмотря на то что частота переломов может уменьшаться с возрастом, риск их развития у взрослых пациентов с НО приблизительно равен 25% [22]. В настоящее время нет общепринятых алгоритмов ведения взрослых больных с НО. К выбору фармакологического лечения подходят индивидуально, учитывая частоту переломов, показания МПК по данным денситометрии и другие факторы. Пациентам с НО особенно важно получать достаточное количество кальция и витамина D в дополнение к другой терапии [23].

В настоящее время бисфосфонаты являются основной фармакологической группой препаратов, применяемой для лечения НО как у детей, так и у взрослых [1]. Показано, что и пероральные, и внутривенные формы увеличивают МПК у пациентов с НО всех возрастных категорий [24][25].

У пациентов с НО 1-го типа в клинических исследованиях с использованием анаболической терапии терипаратидом или ингибиторами склеростина было показано значительное увеличение МПК и маркеров костеобразования [26–28]. Однако не все работы рассматривали переломы в качестве конечных точек.

Пациенту рекомендовано продолжение приема колекальциферола, употребление продуктов с достаточным содержанием кальция, расширение физической активности, выполнение денситометрии через 2 года после последнего исследования с последующим решением о необходимости назначения препаратов, снижающих риск переломов. Также рекомендовано продолжить помповую инсулинотерапию в комбинации с непрерывным мониторингом гликемии с целью достижения компенсации СД1. В связи с сохраняющимся страхом гипогликемии пациенту рекомендована консультация психотерапевта.

Описанный клинический случай представляет собой чрезвычайно редкое сочетание НО и СД1. Оба этих заболевания оказывают негативное влияние на костную ткань, что требует особой тактики ведения пациентов с комбинацией данных патологий из-за повышенного риска развития переломов.

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Мармалюк Д.А. — анализ полученных данных, написание статьи; Рунова Г.Е. — концепция и идея статьи, получение данных, написание статьи; Мошенина С.Э. — получение и анализ данных; Шапка М.П. — получение и анализ данных; Фадеев В.В. — редактирование, финальное утверждение рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в медицинском журнале.