diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM12688diaendo-12688Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesФакторы риска неблагоприятного прогноза COVID-19 и опыт применения тоцилизумаба у пациентов на программном гемодиализе в исходе диабетической болезни почекRisk factors of adverse outcome of COVID-19 and experience of Tocilizumab administration in patients on maintenance hemodialysis due to diabetic kidney diseasehttps://orcid.org/0000-0003-0190-1620Зелтынь-АбрамовЕ. М.Zeltyn-AbramovE. M.

Зелтынь-Абрамов Евгений Мартынович, д.м.н., профессор; eLibrary SPIN: 3127-5530117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Eugene M. Zeltyn-Abramov, MD, PhD, Professor; eLibrary SPIN: 3127-55301, Ostrovitianov street, 117997 Moscow

ezeltyn@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6010-7975ЛысенкоМ. А.LysenkoM. A.

Лысенко Марьяна Анатольевна, д.м.н., профессор; eLibrary SPIN: 3887-6250Москва

Mar’yana A. Lysenko, MD, PhD, Professor; eLibrary SPIN: 3887-6250Moscow

gkb52@zdrav.mos.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6086-5220ФроловаН. Ф.FrolovaN. F.

Фролова Надия Фяатовна, к.м.н.; eLibrary SPIN: 3866-5560Москва

Nadia F. Frolova, MD, PhD; eLibrary SPIN: 3866-5560Moscow

nadiya.frolova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8798-887XМарковаТ. Н.MarkovaT. N.

Маркова Татьяна Николаевна, д.м.н., профессор; eLibrary SPIN: 5914-2890Москва

Tatyana N. Markova, MD, PhD, Professor; eLibrary SPIN: 5914-2890Moscow

markovatn18@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2953-5570БелавинаН. И.BelavinaN. I.

Белавина Наталья Ивановна, к.м.н.; eLibrary SPIN: 1712-7956Москва

Natalya I. Belavina, MD, PhD; eLibrary SPIN: 1712-7956Moscow

natbelavina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7992-2715КлочковаН. Н.KlochkovaN. N.

Клочкова Наталия Николаевна; eLibrary SPIN: 5754-9406Москва

Nataliya N. Klochkova, MD; eLibrary SPIN: 5754-9406Moscow

natalidoc@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6419-923XКондрашкинаС. В.KondrashkinaS. V.

Кондрашкина Светлана Викторовна; eLibrary SPIN: 8567-6118Москва

Svetlana V. Kondrashkina, MD; eLibrary SPIN: 8567-6118Moscow

kras6989@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2850-4465ИсхаковР. Т.IskhakovR. T.

Исхаков Рустам Тимурович; eLibrary SPIN: 8123-1939Москва

Rustam T. Iskhakov, MD; eLibrary SPIN: 8123-1939Moscow

stamius@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3959-6281УшаковаА. И.UshakovaA. I.

Ушакова Анжела Ильинична; eLibrary SPIN: 5471-7436Москва

Anzhela I. Ushakova, MD; eLibrary SPIN: 5471-7436Moscow

anzhela_52@inbox.ruГородская клиническая больница No52; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. ПироговаРоссияCity Clinical Hospital 52; The Russian National Research Medical University named after N.I. PirogovRussian FederationГородская клиническая больница No52РоссияCity Clinical Hospital 52Russian FederationГородская клиническая больница No52; Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. ЕвдокимоваРоссияCity Clinical Hospital 52; A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryRussian Federation2021250120212411731Copyright © Зелтынь-Абрамов Е.М., Лысенко М.А., Фролова Н.Ф., Маркова Т.Н., Белавина Н.И., Клочкова Н.Н., Кондрашкина С.В., Исхаков Р.Т., Ушакова А.И., 20212021Зелтынь-Абрамов Е.М., Лысенко М.А., Фролова Н.Ф., Маркова Т.Н., Белавина Н.И., Клочкова Н.Н., Кондрашкина С.В., Исхаков Р.Т., Ушакова А.И.Zeltyn-Abramov E.M., Lysenko M.A., Frolova N.F., Markova T.N., Belavina N.I., Klochkova N.N., Kondrashkina S.V., Iskhakov R.T., Ushakova A.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/12688ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и пациенты, находящиеся на программном гемодиализе (ПГД), формируют группы высокого риска неблагоприятного течения новой коронавирусной инфекции. Причины высокой летальности в этих группах до конца не изучены, в текущей литературе отсутствуют данные об особенностях клинического течения COVID-19 и применения тоцилизумаба (ТЦЗ) у пациентов с СД2, находящихся на ПГД в исходе диабетической болезни почек (ДБП).

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Выявление факторов риска (ФР) неблагоприятного исхода COVID-19 и изучение опыта применения ТЦЗ у пациентов на ПГД в исходе ДБП.

МЕТОДЫ

МЕТОДЫ. В ретроспективное наблюдательное исследование включены пациенты, получавшие лечение в ГКБ No52. Период наблюдения — с 15.04.2020 по 30.07.2020. Конечные точки исследования — исходы госпитализации (выписка/летальный исход). Сбор данных осуществлялся путем анализа электронных историй болезни. В качестве независимых переменных выступали параметры/признаки: пол, возраст, индекс массы тела, время «дебют-госпитализация», сердечно-сосудистая и общая коморбидность (индекс коморбидности Charlson (CCI)), наличие кардиоваскулярного события (КВС) в рамках госпитализации, лечение пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), степень поражения легких по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК), уровень гликемии натощак при поступлении, гемодиализ-ассоциированные параметры (винтаж, тип сосудистого доступа, частота осложнений). С целью определения структуры летальности анализировались данные клинико-патологоанатомических эпикризов. В подгруппе пациентов, получавших ТЦЗ, проведен анализ времени «дебют-назначение», динамики ряда лабораторных показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включены 53 пациента, средний возраст 68±9 лет, мужчины — 49%. Летальность в когорте наблюдения — 45%. Летальность в подгруппе получавших лечение в ОРИТ — 81%, летальность среди находившихся на ИВЛ — 95%. Выявлена высокая сердечно-сосудистая и общая коморбидность (средний CCI 8,3±1,5 балла). Причины летального исхода (по данным аутопсий): КВС — в 37,5% (из них развившийся в ходе госпитализации острый инфаркт миокарда — в 25%), тяжелая дыхательная недостаточность — в 62,5% случаев. Независимыми предикторами летального исхода стали: нахождение пациента на ИВЛ (отношение шансов (ОШ) 106; 95% доверительный интервал (ДИ) 11,5–984; р<0,001), 3–4-я степень поражения легких по данным КТ ОГК (ОШ 6,2; 95% ДИ 1,803–21,449; р=0,005), КВС в рамках госпитализации (ОШ 18,9; 95% ДИ 3,631–98,383; р<0,001); CCI ≥10 баллов (ОШ 4,33; 95% ДИ 1,001–18,767; р=0,043), уровень гликемии при поступлении натощак ≥10 ммоль/л (ОШ 10,4; 95% ДИ 2,726–39,802; р<0,001). Для определения риска наступления летального исхода с помощью метода логистической регрессии построена прогностическая модель с использованием в качестве переменных выявленных ФР, предсказательная ценность модели составила 92,45% (положительная прогностическая ценность — 96,5%, отрицательная прогностическая ценность — 87,5%). Методом корреляционного анализа в подгруппе пациентов, получавших ТЦЗ, определены лабораторные маркеры летального исхода (повышение уровня СРБ за 24–48 ч до летального исхода (r=0,82), снижение уровня лимфоцитов после введения ТЦЗ (r=-0,49), повышение уровня лейкоцитов и снижение лимфоцитов за 24–48 ч до летального исхода (r=0,55 и r=-0,52 соответственно)).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Установлены ФР неблагоприятного исхода COVID-19 у пациентов с СД2 на ПГД в исходе ДБП. КВС явилось одной из ведущих причин летального исхода среди пациентов изучаемой когорты. С использованием выявленных предикторов построена прогностическая модель. Проанализирован опыт терапии ТЦЗ, на основании чего предложена упреждающая стратегия применения ТЦЗ у данного контингента больных.

BACKGROUND

BACKGROUND: Patients with Type 2 Diabetes (T2DM) and patients on maintenance hemodialysis (MHD) are at a high risk of adverse clinical course of COVID-19. To date, the causes of high mortality in these groups are not fully understood. Data about peculiarity of clinical course and Tocilizumab (TCZ) administration in patients with T2DM receiving MHD due to outcome of diabetic kidney disease (DKD) are not yet highlighted in current publications.

AIMS

AIMS: Identification of risk factors (RF) of adverse COVID-19 outcome and evaluation of TCZ administration in patients with T2DM receiving MHD due to DKD.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: The patients treated in Moscow City Hospital No52 were included in retrospective observational study. The observation period was from 04.15 to 07.30 2020. The study endpoints were the outcomes of hospitalization — discharge or lethal outcome. Data were collected from electronic medical database. The following independent variables were analysed: gender, age, body mass index, time from the onset of symptoms to hospital admission, cardiovascular and general comorbidity (Charlson Index, CCI), cardiovascular event (CVE) during hospitalization, treatment in ICU, mechanical ventilation (MV), degree of lung damage according to CT data, level of prandial glycemia at admission, MHDassociated parameters (vintage, type of vascular access, frequency of complications). The autopsy reports were evaluated for the purpose of lethal structure investigation. In a subgroup treated TCZ the time from symptoms onset to TCZ administration and number of laboratory indicators were evaluated.

RESULTS

RESULTS: 53 patients were included, mean age 68 ±9 y, males — 49%. General mortality in observation cohort was 45%, mortality in ICU — 81%, mortality on MV — 95%. High cardiovascular and general comorbidity was revealed (mean CCI — 8,3 ±1,5 points). The causes of outcomes according to autopsy reports data: CVE 37,5% (among them — acute myocardial infarction during hospitalization), severe respiratory failure — 62,5%. The independent predictors of lethal outcome were: MV (OR 106; 95% CI 11,5–984; р <0,001), 3-4 degree of lung damage according to CT data (ОR 6,2; 95% CI 1,803–21,449; р = 0,005), CVE during hospitalization (ОR 18,9; 95% CI 3,631–98,383; р <0,001); CCI ≥10 points (ОR 4,33; 95% CI 1,001–18,767; р = 0,043), level of prandial glycemia at admission ≥10 mmol/l (ОR 10,4; 95% CI 2,726–39,802; р <0,001). For risk identification of upcoming lethal outcome a predictive model was created with the use of discovered RF as variables. The predictive value of this model is 92,45% (positive prognostic value — 96,5%, negative prognostic value — 87,5%).In TCZ treated subgroup the laboratory markers of adverse outcome were detected with application of correlation analysis. Among them: increasing level of CPR 24-48 hours before lethal outcome (r = 0,82), the reduction of lymphocytes count after TCZ administration (r = -0,49), increasing of leukocytes and further reduction of lymphocytes count 24-48 hours before lethal outcome (r = 0,55 и r = -0,52, resp.)).

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: The number of RF of adverse COVID-19 outcome in patients with T2DM receiving MHD due to DKD are identified. CVE is one of the leading causes of mortality in study cohort. According to our experience the preventive (instead of rescue) strategy of TCZ administration should be used.

COVID-19факторы рискасахарный диабетдиабетическая болезнь почекпрограммный гемодиализтоцилизумабCOVID-19risk factorsDiabetes Mellitusdiabetic kidney diseasemaintenance hemodialysisTocilizumab

По состоянию на 1 октября 2020 г. в мире зарегистрировано более 33 млн верифицированных случаев новой коронавирусной инфекции COVID-19 и свыше 998 тыс. летальных исходов. Текущая летальность в общей популяции (CFR — crude fatality ratio) составляет приблизительно 3,8% [1]. Масштабы пандемии, ее медицинские, гуманитарные и социально-экономические последствия еще предстоит оценить, однако уже сейчас очевидно, что COVID-19 является одним из самых серьезных вызовов мировому медицинскому сообществу XXI в.

Сложность эффективного лечения и контроля COVID-19 определяется рядом факторов: высокой контагиозностью вируса SARS-CoV-2, отсутствием на сегодняшний день этиотропной терапии, непредсказуемостью клинического течения в диапазоне от бессимптомных форм до развития тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) [1, 2]. Характерными стали высокие показатели летальности в некоторых субпопуляциях, в частности — среди пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД2), а также пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [3–6].

СД2 — одно из самых распространенных неинфекционных заболеваний в мире: в 2019 г. зарегистрировано 463 млн человек, страдающих этой патологией [7]. Среди осложнений СД2 лидирующее место занимает ­диабетическая болезнь почек (ДБП). На сегодняшний день ДБП является наиболее распространенной нозологией, определяющей необходимость проведения заместительной почечной терапии [8].

В условиях пандемии СД2 становится мощным фактором риска тяжелого и неблагоприятного течения новой коронавирусной инфекции [4, 9–12]. По данным ряда исследований, доля госпитализированных по поводу COVID-19 пациентов с СД2 достигает 35,5% [13]. Клиническое течение заболевания часто осложняется развитием ОРДС и СПОН, госпитальная летальность колеблется в пределах 20,3–43% [14–18]. Высокая стартовая уязвимость этого контингента больных определяется рядом патофизиологических особенностей течения и прогрессирования СД2. В частности, имеет место формирование в организме пациента так называемой «провоспалительной среды», представляющей собой торпидное, вялотекущее персистирующее цитокин-опосредованное воспаление. Ведущая патогенетическая роль в его формировании отводится инсулинорезистентности и гипергликемии [19–22]. Персистирующее цитокин-опосредованное воспаление приводит к ослаблению иммунного ответа пациентов с СД2 на широкий круг бактериальных и вирусных агентов. Риск развития бактериальных инфекций, включая легочные, вдвое превосходит таковой по сравнению с популяцией, не страдающей СД2 [23–26]. В случае инфицирования SARS-CoV-2 исходная неполноценность иммунного ответа часто заканчивается цитокиновым штормом, но не предотвращает дальнейшую репликацию вируса в органах и тканях [19, 20, 22]. Пациентам с СД2 присуща более выраженная по сравнению с общей популяцией экспрессия рецепторов ангиотензинпревращающего фермента типа 2 (АПФ-2) в легких и поджелудочной ­железе [13, 19–22]. SARS-CoV-2, обладая высокой аффинностью к данным рецепторам, широко и относительно беспрепятственно проникает в организм пациента и поражает органы-мишени (особенно легкие). В результате иммунный ответ может быть окончательно скомпрометирован, что приводит к развитию цитокинового шторма, ОРДС и СПОН [13, 17, 19–22, 27, 28]. В сочетании с крайней отягощенностью пациентов с СД2 сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [7, 12] данные патологические процессы создают исходные предпосылки для тяжелого течения COVID-19.

Новая коронавирусная инфекция у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом (ПГД), протекает с большим количеством жизнеопасных осложнений (ОРДС, СПОН, коагулопатия) и сопровождается высокими показателями госпитальной летальности в диапазоне 21–52% [3, 5, 29–31]. Постоянный контакт с синтетическими материалами в ходе диализных сессий приводит к развитию хронического цитокин-опосредованного воспаления, аналогичного по своим базовым характеристикам таковому при СД2. В результате иммунный ответ пациентов на ПГД также исходно скомпрометирован [32–34]. Этим объясняется высокая подверженность внебольничным легочным инфекциям — риск их развития в 14–16 раз превышает таковой по сравнению с общей популяцией [35]. Неполноценность иммунного ответа во многом объясняет высокую частоту встречаемости цитокинового шторма у пациентов на ПГД при COVID-19 [3, 32, 36]. Уремическая среда формирует ­эндотелиальную дисфункцию, коагулопатию, прогрессирующую кальцификацию сосудистого русла и клапанного аппарата сердца, что обуславливает дополнительные риски тяжелого течения инфекции [12, 19]. Негативную роль играет ряд факторов, напрямую ассоциированных с ПГД: гемодинамически значимые колебания волемического статуса, развитие легочной гипертензии, высокие риски тромбоза и инфицирования диализного сосудистого доступа, особенно туннелированного центрального венозного катетера (тЦВК). Кроме того, диализные пациенты имеют высокую коморбидность по ССЗ, что также отягощает течение COVID-19 [37–39]. Таким образом, за счет мультипликации исходно существующих высоких рисков осложнений любого интеркуррентного заболевания, пациенты на ПГД в исходе ДБП особенно уязвимы в отношении неблагоприятного прогноза новой коронавирусной инфекции.

В настоящее время установлена ведущая патогенетическая роль провоспалительных цитокинов в формировании неконтролируемых иммунопатологических реакций, влекущих за собой ОРДС и СПОН при COVID-19 [18, 40–44]. Накоплен солидный клинический опыт применения таргетной терапии цитокинового шторма моноклональными антителами (МКА) в формате off-label у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым клиническим течением новой коронавирусной инфекции [40, 41, 45–48]. Однако в текущей литературе нет данных о применении МКА у пациентов с СД2, находящихся на ПГД в исходе ДБП.

ЦЕЛЬ

Целью настоящего исследования являются выявление факторов риска (ФР) неблагоприятного исхода COVID-19, а также изучение опыта применения тоцилизумаба (ТЦЗ) у пациентов, находящихся на лечении ПГД в исходе ДБП.

МЕТОДЫДизайн исследования

Проведено наблюдательное одноцентровое ретроспективное неконтролируемое исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: подтвержденный диагноз новой коронавирусной инфекции COVID-19, верифицированный диагноз СД2, хроническая болезнь почек (ХБП) 5Д в исходе ДБП, лечение ПГД от 3 мес и более, определенность исхода госпитализации (выписка или смерть). В исследование не включались реципиенты почечного трансплантата, случаи острого почечного повреждения, потребовавшие лечения гемодиализом, и пациенты, получающие лечение перитонеальным диализом.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе нефрологической клиники ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ, перепрофилированной на прием больных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Продолжительность исследования

Период наблюдения составил с 15 апреля по 30 июля 2020 г. Включение каждого пациента в исследование определялось датой его поступления в стационар, завершение наблюдения — днем исхода госпитализации. Пациенты, продолжающие лечение на момент завершения наблюдения, в него не включались.

Описание медицинского вмешательства

Сбор клинико-анамнестических и лабораторных данных осуществлялся путем анализа электронных историй болезни. В качестве независимых переменных анализировались следующие параметры/признаки: пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), время «дебют заболевания-госпитализация», сердечно-сосудистая и общая коморбидность (наличие ишемической болезни сердца (ИБС), постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) в анамнезе, фибрилляции предсердий (ФП), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)). Для объективизации выраженности мультиморбидного статуса использовался индекс коморбидности Charlson (CCI). Конечный показатель вычислялся с учетом возраста пациента путем суммирования баллов, присваиваемых определенной нозологии, при помощи таблицы-калькулятора. Коморбидность считалась высокой при 6≤CCI<8, очень высокой — при CCI ≥8 баллов [12]. Оценивались наличие кардиоваскулярного события (КВС) в рамках госпитализации (острый инфаркт миокарда (ОИМ), тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭВЛА), миокардит, инфекционный эндокардит (ИЭ), геморрагический перикардит), лечение пациента в ОРИТ, проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ), степень поражения легких по данным компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК), уровень гликемии натощак при поступлении в венозной плазме. Был осуществлен анализ ряда гемодиализ-ассоциированных характеристик (винтаж диализа, тип сосудистого доступа, частота осложнений, связанных с наличием тЦВК в качестве сосудистого доступа).

Проводился расчет ИМТ по формуле: ИМТ (кг/м2) = m/h2, где: m — масса тела в килограммах, h — рост в метрах. При ИМТ ≥25 кг/м2 МТ считалась избыточной, при ИМТ ≥30 кг/м2 констатировалось ожирение 1-й степени, при ИМТ ≥35 кг/м2 — ожирение 2-й степени, при ИМТ ≥40 кг/м2 — ожирение 3-й степени [13].

В подгруппе пациентов, получавших лечение ТЦЗ, проведен анализ времени «дебют заболевания — назначение ТЦЗ» и оценка динамики ряда лабораторных данных в ходе госпитализации (СРБ, лейкоцитоз, лимфоцитоз).

Основной исход исследования

В качестве конечных точек исследования принимались исходы госпитализации: выписка или летальный исход.

Анализ в подгруппах

Из общей когорты наблюдения была выделена подгруппа пациентов, получивших лечение ТЦЗ, с последующим анализом по конечным точкам исследования.

Методы регистрации исходов

Для регистрации основных исходов исследования использовались данные электронной истории болезни — выписные эпикризы и протоколы патологоанатомических исследований.

Этическая экспертиза

Согласно протоколу № 08/08-20 заседания локального этического комитета ГБУЗ ГКБ №52 ДЗМ от 05.08.2020 г., исследование не нуждалось в проведении этической экспертизы.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистический анализ осуществлялся с использованием программного обеспечения Statistica 13.3, TIBCO Software Inc, USA. Характер распределения вариационного ряда оценивался по критерию Колмогорова–Смирнова. В случае приближенно нормального распределения данные представлялись в виде M±SD, где M — среднее, SD — стандартное отклонение. Для переменных с распределением, отличным от нормального, вычислялись медиана и интерквартильный размах (Ме — медиана, ИКР — ­интерквартильный размах: 25 процентиль — 75 процентиль). Достоверность различий определялась при нормальном распределении параметров по t-критерию Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, использовался U-критерий Манна–Уитни. Для сравнения качественных показателей применялся критерий χ² Пирсона (при необходимости с поправкой Йетса). Различие считали достоверным при р<0,05. Проводился однофакторный корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена). Для идентификации статистически значимых предикторов риска наступления события использовался метод отношения шансов (ОШ). Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков использовалась модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов.

РЕЗУЛЬТАТЫОбъекты (участники) исследования

Возраст пациентов составил от 48 до 88 лет, средний возраст 68±9 лет, мужчины — 49%. Диагноз новой коронавирусной инфекции подтверждался наличием вируса SARS-CoV-2 по результатам полимеразной цепной реакции и характерными изменениями в легких (признаками COVID-ассоциированной пневмопатии) по данным КТ ОГК. Все пациенты имели верифицированный СД2 (средняя длительность более 10 лет), суммарно 41 (77%) пациент находились на инсулинотерапии (37 — исходно, 4 пациентам она инициировалась в ходе госпитализации). Смешанный генез ХБП 5Д присутствовал у 20 (38%) пациентов (у 14 (28%) пациентов были диагностированы гипертонический нефроангиосклероз (ГНАС), ишемическая нефропатия и ДБП, у 5 (8%) пациентов — ГНАС и ДБП, у 1 (2%) — миеломная нефропатия и ДБП). В каждом случае смешанного генеза ХБП 5Д ДБП была определяющей в развитии терминальной почечной недостаточности.

Пациенты когорты наблюдения получали лечение ПГД, у 37 (70%) пациентов в качестве сосудистого доступа использовалась артериовенозная фистула (АВФ), у 16 (30%) — тЦВК. В ходе госпитализации все пациенты получали антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами, лечение азитромицином (95% пациентов), плаквенилом (88%), глюкокортикоидами (10%), ТЦЗ (62%).

Основные результаты исследования

При проведении сравнительного анализа клинико-демографических характеристик групп исхода не было выявлено статистически достоверной разницы по возрасту, полу, времени «дебют-госпитализация», инсулинопотребности, винтажу диализа и виду сосудистого доступа (табл. 1).

Таблица 1. Исходные клинико-демографические данные общей группы наблюдения и их сравнительная характеристика в группах с различными исходами госпитализации (начало таблицы)

 Общая группа(n=53)Группа выживших(n=29)Группа летальных исходов(n=24)Коэффициент, уровень значимостиCOVID-независимые переменныеВозраст, годыМ±SD68±969±1067±7t-testр=0,587Пол, абс. (%)м 26 (49)ж 27 (51)м 15 (52)ж 14 (48)м 11 (46)ж 13 (54)χ²р=0,669ИМТ, кг/м2М±SDдо 24,9 кг/м2, абс. (%)25–29,9 кг/м2, абс. (%)30–34,9 кг/м2, абс. (%)35–39,9 кг/м2, абс. (%)≥40 кг/м2, абс. (%)31,3±5,36 (11)13 (24)20 (38)11 (21)3 (6)32,5±5,22 (7)6 (21)14 (48)5 (17)2 (7)29,8±5,24 (17)7 (29)6 (25)6 (25)1 (4)t-testр=0,072χ²р=0,415ИБС, абс. (%)(0) 19 (36)(1) 34 (64)(0) 12 (41)(1) 17 (59)(0) 7 (29)(1) 17 (71)χ²р=0,356ПИКС в анамнезе, абс. (%)(0) 38 (72)(1) 15 (28)(0) 22 (76)(1) 7 (24)(0) 16 (67)(1) 8 (33)χ²р=0,459ФП, абс. (%)(0) 38 (72)(1) 15 (28)(0) 20 (69)(1) 9 (31)(0) 18 (75)(1) 6 (25)χ²р=0,627ХОБЛ, абс. (%)(0) 28 (53)(1) 25 (47)(0) 16 (55)(1) 13 (45)(0) 12 (50)(1) 12 (50)χ²р = 0,707ХСН, абс. (%)(0) 24 (45)(1) 29 (55)(0) 13 (45)(1) 16 (55)(0) 11 (46)(1) 13 (54)χ²р=0,942CCI, баллы≤9 баллов, абс. (%)≥10 баллов, абс. (%)8,3±1,542 (79)11 (51)7,9±1,526 (90)3 (10)8,7±1,516 (67)8 (33)t-testp=0,082χ² с поправкой Йетсар=0,04Винтаж диализа, годыMe (25%; 75%)3 (1; 5)3 (1; 6)3 (1; 5)U кр. Манна–Уитнир=0,886Тип сосудистого доступа,АВФ, абс. (%)тЦВК, абс. (%)37 (70)16 (30)22 (76)7 (24)15 (62)9 (38)χ²,р=0,291Инсулинопотребность, абс. (%)(0) 12 (23)(1) 41 (77)(0) 8 (28)(1) 21 (72)(0) 4 (17)(1) 20 (83)χ² с поправкой Йетсар=0,538Уровень гликемии натощак, ммоль/лМ±SD8,3±2,57,4±1,69,4±3,0t-testp=0,003Уровень гликемии более 10 ммоль/л, абс. (%)(0) 34 (64)(1) 19 (36)(0) 25 (86)(1) 4 (14)(0) 9 (37)(1) 15 (63)χ² с поправкой Йетсар<0,001COVID-ассоциированные переменныеВремя дебют-госпитализация, дни,Me (25%; 75%)4 (2; 7)3 (2; 7)4,5 (2; 5,5)U кр. Манна-Уитнир=0,992Тяжесть по КТ, степень, абс. (%)1–2 cт.3–4 ст.23 (43)30 (57)18 (62)11 (38)5 (21)19 (79)χ² с поправкой Йетсаp=0,006КВС в рамкахгоспитализации,всего, абс. (%)(0) 37 (70)(1) 16 (30)(0) 27 (93)(1) 2 (7)(0) 10 (42)(1) 14 (58)χ² с поправкой Йетсаp=0,00017р<0,001КВС понозологиям,ОИМ, абс. (%)(0) 46 (87)(1) 7 (13)(0) 28 (97)(1) 1 (3)(0) 18 (75)(1) 6 (25)χ² с поправкой Йетсаp=0,057ТЭВЛА, абс. (%)(0) 50 (94)(1) 3 (6)(0)29 (100)(1) 0 (0)(0) 21 (87)(1) 3 (13)χ² с поправкой Йетсаp=0,173ИЭ, абс. (%)(0) 52 (98)(1) 1 (2)(0)29 (100)(1) 0 (0)(0) 23 (96)(1) 1 (4)χ² с поправкой Йетсар=0,924Геморрагическийперикардит с тампонадой, абс. (%)(0) 52 (98)(1) 1 (2)(0)29 (100)(1) 0 (0)(0) 23 (96)(1) 1 (4)χ² с поправкой Йетсар=0,924Миокардит, абс. (%)(0) 52 (98)(1) 1 (2)(0)29 (100)(1) 0 (0)(0)29 (100)(1) 0 (0)χ² с поправкой Йетсар=0,924Тромбоз дистального конца тЦВК,абс. (%)(0) 50 (94)(1) 3 (6)(0) 28 (97)(1) 1 (3)(0) 22 (92)(1) 2 (8)χ² с поправкой Йетсар=0,866Наблюдение в ОРИТ, абс. (%)(0) 27 (51)(1) 26 (49)(0) 24 (83)(1) 5 (17)(0) 3 (13)(1) 21 (87)χ² с поправкой Йетсар<0,001ИВЛ, абс. (%)(0) 33 (62)(1) 20 (38)(0)28 (97)(1) 1 (3)(0) 5 (21)(1) 19 (79)χ² с поправкой Йетсар<0,001

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ФП — фибрилляция предсердий; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; CCI — индекс коморбидности Charlson; КВС — кардиоваскулярное событие; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ТЭВЛА — тромбоэмболия ветвей легочной артерии; ИЭ — инфекционный эндокардит; АВФ — артериовенозная фистула; тЦВК — туннелированный центральный венозный катетер. Результаты представлены как медиана (интерквартильный размах), среднее ± стандартное отклонение или частоты n (%); (0) — отсутствие переменной/признака в данной группе, (1) — переменная/признак присутствует в данной группе.

В общей когорте пациентов 34 человека (64%) страдали ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2). Средний ИМТ группы наблюдения составил 31,3±5,3 кг/м2 (от 20 до 48 кг/м2) без статистически значимой разницы между средними показателями в группах с различными исходами (р=0,072) (рис. 1).

При анализе переменных ИМТ/пол в группе летального исхода количество женщин, страдающих ожирением (с ИМТ ≥30 кг/м2), составило 69%. Напротив, 64% умерших мужчин не страдали ожирением (ИМТ <30 кг/м2). Данная тенденция не достигала статистической значимости (р=0,2305) (рис. 2).

Средние показатели уровня глюкозы в плазме натощак в общей группе при поступлении ­составили 8,3±2,5 ммоль/л. Сравнительный анализ выявил ­статистически значимую разницу средних показателей в ­группах исходов (7,4±1,6 vs 9,4±3,0 ммоль/л, p=0,003) (рис. 3) с преобладанием в группе летального исхода пациентов с исходным уровнем гликемии более 10 ммоль/л (р<0,001).

Пациенты общей когорты наблюдения имели высокий уровень коморбидности — средний CCI составил 8,3±1,5 балла с тенденцией наличия более высоких показателей CCI в группе летального исхода (7,9±1,5 vs 8,7±1,5 балла, р=0,082). У 11 (21%) человек CCI был равен или превысил 10 баллов (со значимой разницей в группах исхода, р=0,04). Диаграмма размаха средних показателей CCI представлена на рис. 4.

Пациенты когорты наблюдения отличались значительной коморбидностью по ССЗ: АГ была у 98% пациентов, ИБС, в том числе наличие в анамнезе перенесенного ОИМ, — у 64% и 28% соответственно. 55% пациентов страдали ХСН, 28% имели постоянную форму ФП. 47% пациентов группы наблюдения страдали ХОБЛ. Сравнительный анализ сердечно-сосудистой коморбидности, а также наличия ХОБЛ не выявил статистически значимой разницы между группами исходов.

Общее количество КВС за период наблюдения составило 16. Наиболее часто выявлялся ОИМ — в 11% случаев в общей когорте пациентов. Сравнительный анализ частоты КВС в рамках госпитализации выявил статистически значимое их преобладание в группе летальных исходов (14 vs 2, p=0,00017). Все эпизоды КВС были подтверждены инструментальными методами и/или патологоанатомическим исследованием.

Сравнительный анализ степени ковид-обусловленного поражения легких по результатам КТ ОГК (с ранжированием тяжести 1–2 степени и 3–4 степени) в группах исходов выявил статистически значимую разницу (рис. 5).

Сравнительный анализ лечения в ОРИТ и проведения ИВЛ в группах исхода также выявил статистически значимую разницу с преобладанием в группе летальных исходов (р=0,006) (рис. 6).

Летальность в общей когорте наблюдения (n=53) составила 45%. 26 (49%) пациентов за период госпитализации получали лечение в ОРИТ, летальность среди них составила 81%. 20 (38%) пациентов за период госпитализации находились на ИВЛ, летальность среди них составила 95%.

С целью определения причин летальных исходов был проведен анализ клинико-патологоанатомических эпикризов. КВС стало непосредственной причиной летального исхода в 37,5% (ОИМ — в 25% случаев). Тяжелая дыхательная недостаточность — в 62,5% случаев, причем у половины этих пациентов наблюдалось присоединение вторичных инфекционных осложнений в виде бактериальных пневмоний, во многом определяющих танатогенез.

Для оценки влияния предполагаемых факторов неблагоприятного прогноза на конечные точки исследования (исход госпитализации) проведен расчет ОШ для ряда показателей. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Оценка факторов риска, ассоциированных с госпитальной летальностью

ПараметрОШ95% ДИpМужской пол0,790,267; 2,3350,785ИМТ ≥30 кг/м20,450,148; 1,4130,250CCI ≥10 баллов4,331,001; 18,7670,043Поражение легких по данным КТ 3–4 степени6,221,803; 21,4490,005ИВЛ10611,5; 984<0,001КВС18,93,631; 98,383<0,001ОИМ9,31,036; 84,00,038Инсулинопотребность0,5250,136; 2,0200,512Уровень гликемии натощак ≥10 ммоль/л10,42,726; 39,802<0,001

Примечания: ИМТ — индекс массы тела; ССI — индекс коморбидности Charlson; КТ — компьютерная томография; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; КВС — кардиоваскулярное событие; ОИМ — острый инфаркт миокарда.

Таким образом, наиболее высокое ОШ было рассчитано для показателей ИВЛ (ОШ 106; 95% ДИ 11,5–984; р<0,001), КВС (ОШ 18,9; 95% ДИ 3,631–98,383; р<0,001) (в том числе развитие ОИМ в рамках госпитализации (ОШ 9,3; 95% ДИ 1,036–84,0; р=0,038), 3–4-я степень поражения легких по данным КТ (ОШ 6,22; 95% ДИ 1,803–21,449; р=0,005) и исходного уровня гликемии натощак ≥10 ммоль/л (ОШ 10,4; 95% ДИ 2,726–39,802; р<0,001), CCI ≥10 баллов (ОШ 4,33; 95% ДИ 1,001–18,767; р=0,043),

Для построения прогностической модели, позволяющей оценить риск наступления летального исхода, использована логистическая регрессия как один из методов регрессионного анализа. В качестве независимых предикторов неблагоприятного исхода были выбраны выделенные в процессе исследования следующие ФР: необходимость проведения ИВЛ, КВС в рамках госпитализации, уровень гликемии 10 ммоль/л и более натощак, 3–4-я степень поражения легких по данным КТ ОГК, CCI ≥10 баллов. Полученная модель включала 53 объекта исследования. Для ее оценки в целом применен критерий χ²=57,340 (р<0,001). Свободный член В0=-19,0; В1=20; В2=17,0; В3=17,0; В4=1,734; В5=-0,313.

Уравнение логит-регрессии:

Y=exp(-19,0+20×X1+17×X2+17×X3+1,734×X4-0,313×X5)/

1+exp(-19,0+20×X1+17×X2+17×X3+1,734×X4-0,313×X5), где

Y — вероятность летального исхода (от 0 до 1);

X1 — необходимость проведения ИВЛ (1=да; 0=нет);

X2 — КВС в процессе госпитализации (1=да; 0=нет);

X3 — уровень гликемии натощак ≥10 ммоль/л (1=да; 0=нет);

X4 — 3–4-я степень поражения легких по данным КТ (1=да; 0=нет);

X5 — CCI ≥10 баллов (1=да; 0=нет).

Общая предсказательная ценность модели составила 92,45%. Положительная прогностическая ценность модели составила 96,5%, отрицательная прогностическая ценность — 87,5%. Иными словами, при получении значения Y в диапазоне от 0 до 0,5 процент верно предсказанных исходов «жизнь» составит 96,5%, при получении значения Y в диапазоне от 0,5 до 1,0 процент верно предсказанных летальных исходов составит 87,5%.

Дополнительные результаты исследования

33 пациента из 53 (62%) в ходе госпитализации получали лечение ТЦЗ. Суммарные терапевтические дозировки ТЦЗ составляли от 100 до 800 мг в обеих группах, средние значения терапевтических дозировок в группах исхода не имели статистически значимой разницы (325±225 мг (выжившие) vs 430±255 мг (летальный исход), р=0,278). Доля пациентов с летальным исходом составила 17 человек. Сравнительный анализ времени дебют заболевания — назначение ТЦЗ не выявил статистически значимой разницы в группах исходов. В данной подгруппе наблюдения проводился анализ ряда лабораторных показателей системного воспалительного ответа (СРБ, уровень лейкоцитов и лимфоцитов) исходно, на 2-е сутки после введения препарата и за 24–48 ч до исхода госпитализации.

Динамика показателей СРБ представлена на рис. 7 и в табл. 3.

Таблица 3. Динамика показателя С-реактивного белка по группам исхода

ПоказательГруппа выживших(n=16)Группа умерших(n=17)T-testp-valueСРБ до введения ТЦЗ, мг/л, M±SD133±73127±74р=0,783СРБ после введения ТЦЗ, мг/л, M±SD113±73147±95р=0,270СРБ за 24–48 ч до исхода госпитализации, мг/л, M ±SD13±7111±70р<0,001

Динамика уровня лимфоцитов представлена на рис. 8 и в табл. 4.

Таблица 4. Динамика показателей лимфоцитов по группам исхода

ПоказательГруппа выживших(n=16)Группа умерших(n=17)T-testp-valueЛимфоциты до введения ТЦЗ, тыс./мкл, M±SD0,97±0,590,67±0,42р=0,420Лимфоциты после введения ТЦЗ, тыс./мкл, M ±SD0,86±0,580,47±0,29р=0,021Лимфоциты за 24–48 ч до исхода госпитализации, тыс./мкл, M ±SD1,16±0,600,72±0,68р=0,055

Динамика уровня лейкоцитов представлена на рис. 9 и в табл. 5.

Таблица 5. Динамика показателей лейкоцитов по группам исхода

ПоказательГруппа выживших(n=16)Группа умерших(n=17)T-testp-valueЛейкоциты до введения ТЦЗ, тыс./мкл, M±SD4,87±1,545,35±1,93р=0,439Лейкоциты после введения ТЦЗ, тыс./мкл, M±SD3,73±1,575,43±3,02р=0,0529Лейкоциты за 24–48 ч до исхода госпитализации, тыс./мкл, M±SD6,47±3,7013,89±6,06р<0,001

Для оценки степени связи лабораторных данных с исходом госпитализации проведен корреляционный анализ. Результаты представлены в табл. 6.

Таблица 6. Результаты корреляционного анализа динамики показателей С-реактивного белка, лейкоцитов и лимфоцитов с летальным исходом

Переменная|r|рСРБ до введения ТЦЗ-0,050947р=0,778СРБ после введения ТЦЗ0,187882р=0,295СРБ за 24–48 ч до исхода госпитализации0,821588р <0,001Лимфоциты до введения ТЦЗ-0,340235р=0,052Лимфоциты после введения ТЦЗ-0,490595р=0,003Лимфоциты за 24–48 ч до исхода госпитализации-0,524844р=0,002Лейкоциты до введения ТЦЗ0,086023р=0,634Лейкоциты после введения ТЦЗ0,334871р=0,057Лейкоциты за 24–48 ч до исхода госпитализации0,554094р <0,001

Сильная связь выявлена между летальным исходом и повышением уровня СРБ за 24–48 ч до смерти пациента (r=0,82). Умеренная связь обнаружена между летальным исходом и снижением уровня лимфоцитов после введения ТЦЗ r=-0,49, а также повышением уровня лейкоцитов и снижением лимфоцитов за 24–48 ч до исхода (r=0,55 и r=-0,52 соответственно).

Нежелательные явления

Нежелательные явления в ходе проведения исследования зафиксированы не были.

ОБСУЖДЕНИЕРезюме основного результата исследования

В результате проведенного исследования были выявлены COVID-ассоциированные и COVID-независимые ФР неблагоприятного исхода новой коронавирусной инфекции у пациентов с СД2, находящихся на ПГД в исходе ДБП. В 1-ю группу вошли: нахождение пациента на ИВЛ, поражение легких 3–4-й степени по данным КТ ОГК, развитие КВС в рамках госпитализации; во 2-ю: CCI ≥10 баллов, уровень гликемии при поступлении натощак ≥10 ммоль/л. Для определения риска наступления летального исхода была построена прогностическая модель с использованием в ­качестве ­переменных выявленных ФР, предсказательная ценность модели составила 92,45%. Проанализирован опыт применения ТЦЗ в подгруппе наиболее тяжелых пациентов, определены лабораторные маркеры неблагоприятного исхода (повышение уровня СРБ за 24–48 ч до летального исхода, снижение уровня лимфоцитов после введения ТЦЗ, повышение уровня лейкоцитов и снижение лимфоцитов за 24–48  ч до летального исхода).

Обсуждение основного результата исследования

В представленном исследовании проведен анализ ФР неблагоприятного клинического течения COVID-19 у пациентов с СД2, находящихся на лечении ПГД в исходе ДБП. Особенностью группы наблюдения был крайне отягощенный преморбидный фон (сопутствующие ССЗ, высокая подверженность инфекционным осложнениям, предрасположенность к развитию неконтролируемого иммуновоспалительного ответа). В этой связи априорная вероятность неблагоприятного исхода новой коронавирусной инфекции ожидалась весьма высокой. Результаты исследования подтвердили данное предположение — летальность в группе наблюдения составила 45%. Последующий анализ выявил основные детерминанты летального исхода с учетом общих закономерностей течения COVID-19, а также особенностей группы наблюдения. Среди COVID-ассоциированных ФР высокую прогностическую ценность продемонстрировали потребность в проведении ИВЛ, наблюдение в ОРИТ и степень тяжести поражения легких по данным КТ ОГК. Полученные результаты являются следствием развившихся в ходе госпитализации ОРДС и СПОН и соответствуют современным представлениям, отраженным в текущих мировых и национальных рекомендациях [1, 2, 49-51]. Особого внимания заслуживает высокая частота встречаемости КВС (в первую очередь — ОИМ и ТЭВЛА). Сердечно-сосудистые катастрофы стали причиной более трети смертельных исходов в изучаемой группе и во многом определили варианты клинического течения COVID-19.

При анализе COVID-независимых ФР неблагоприятного исхода прогностическую ценность продемонстрировали индекс коморбидности CCI и гипергликемия при поступлении. Когорта наблюдения характеризовалась очень высоким исходным CCI, достигающим запредельных показателей в группе летального исхода. Полученные данные подтверждают стартовую уязвимость изучаемой группы в отношении любого интеркуррентного заболевания, каковым в данном случае является новая коронавирусная инфекция. Обращает на себя внимание, что практически все пациенты страдали теми или иными ССЗ. Высокая частота встречаемости КВС представляется логичной и является результатом актуализации скрытых и декомпенсации очевидных предпосылок к развитию сердечно-сосудистых катастроф.

Другим мощным ФР, связанным с особенностями изучаемой группы, закономерно оказалась стартовая гипергликемия, особенно при показателях глюкозы плазмы натощак более 10 ммоль/л. Роль гипергликемии в патогенезе цитокинового шторма и формировании неблагоприятного исхода COVID-19 широко обсуждается в текущих публикациях. Установлено, что при неадекватном контроле уровня гликемии выброс провоспалительных цитокинов происходит гораздо интенсивнее, что определяет тяжесть органных поражений [9, 13, 14, 18, 19, 22, 52–54]. Кроме того, в условиях стойкой гипергликемии повышается экспрессия АПФ-2-рецепторов в тканях и их аффинность к вирусу SARS-COV-2 [13, 22, 52, 53]. Полученные данные о высокой прогностической ценности гипергликемии позволяют расценивать ее не только как важную детерминанту неблагоприятного исхода, но и как потенциально модифицируемый ФР.

Ожирение у пациентов с СД2 существенно отягощает течение COVID-19, создавая дополнительные предпосылки к развитию гипервоспалительного ответа, вторичных инфекционных осложнений и респираторных расстройств [12, 16, 19, 20, 27, 28, 53]. Однако в текущих публикациях вопрос влияния ожирения на неблагоприятное течение COVID-19 у пациентов с сочетанием СД и ХБП 5 не освещался. В нашей когорте наблюдения ожирением страдали около 2/3 пациентов без статистически значимой разницы между группами исходов. При анализе гендерных отличий была выявлена тенденция к более высокой летальности среди женщин, страдающих ожирением. Неожиданными оказались результаты, свидетельствующие о преобладании в группе выживших пациентов мужчин с избыточной массой тела. В целом полученные данные не позволили считать ожирение ФР неблагоприятного исхода у пациентов группы наблюдения.

Более половины пациентов в составе комплексной терапии получали лечение ТЦЗ. Первые результаты применения ТЦЗ при тяжелом ОРДС оказались весьма обнадеживающими, прежде всего в плане выживаемости пациентов на ИВЛ [45, 47, 55–59]. Клиническая эффективность ТЦЗ у самого тяжелого контингента больных позволила итальянским коллегам считать его терапией «спасения» (rescue therapy) и инициировать национальное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) TOCIVID-19 [49]. Сейчас в Европе и США проходит третья фаза плацебо-контролируемых РКИ, посвященных изучению влияния ТЦЗ на клиническое течение и исходы COVID-19 — REMDACTA, COVACTA, EMPACTA. Промежуточные результаты этих РКИ и данные других, менее репрезентативных по выборке исследований, не так однозначны. С одной стороны, замедляется прогрессирование респираторных расстройств до ИВЛ-потребной дыхательной недостаточности, с другой — отмечается довольно высокая частота развития бактериальных осложнений. Так, согласно промежуточным результатам EMPACTA, частота развития инфекционных осложнений к 28-му дню госпитализации составляет 10–11% в группе пациентов, получающих ТЦЗ, vs 5,0–6,3% в группе плацебо; отсутствуют убедительные данные о положительном влиянии терапии ТЦЗ на выживаемость госпитализированных пациентов в целом [60]. Окончательный консенсус в отношении показаний, дозировок и режимов введения МКА не достигнут, однако в реальной клинической практике ингибиторы IL-6 достаточно широко применяются при тяжелых вариантах клинического течения COVID-19 [51].

В представленном исследовании показания к назначению ТЦЗ определялись совокупной тяжестью клинической симптоматики (наличие ОРДС и/или СПОН), степенью поражения легких и лабораторными признаками напряженности системного воспалительного ответа.

В подгруппе, получавшей лечение ТЦЗ, доля летальных исходов составила 51,5%. Анализ динамики лабораторных показателей позволил выявить маркеры неблагоприятного исхода в виде нарастания уровня СРБ, дальнейшего прогрессирования лимфопении и лейкоцитоза. Полученные результаты совпадают с данными крупного метаанализа, посвященного изучению лабораторных предикторов неблагоприятного исхода COVID-19 в общей популяции [61].

Проводить оценку эффективности применения ТЦЗ у пациентов нашей когорты наблюдения следует крайне осторожно. Сложность суждения и неоднозначность выводов определяются не только невозможностью формирования контрольной группы, прежде всего, по этическим причинам. Таких пациентов объективно мало, присущая им запредельно высокая коморбидность, к сожалению, продуктивно конкурирует с коронавирусной инфекцией за причину летального исхода. Следует отметить, что большинство КВС пришлось именно на пациентов, леченных ТЦЗ. Обладая мощным антицитокиновым действием, ТЦЗ практически не влияет на другие ключевые звенья патогенеза осложненной новой коронавирусной инфекции, такие как коагулопатия, эндотелиальная дисфункция и ишемический дисбаланс [55, 62]. Тем не менее при анализе клинико-патологоанатомических эпикризов в подгруппе пациентов, получивших лечение ТЦЗ, доля летальных исходов, причиной которых был ОРДС без присоединения бактериальных инфекций, была существенно меньше, чем в общей группе исхода. Однако 5 из 6 бактериальных пневмоний также были зафиксированы в группе пациентов, леченных ТЦЗ, что логично объясняет характерную динамику маркеров воспаления.

Объяснить высокую госпитальную летальность в подгруппе пациентов, получавших ТЦЗ, несложно (препарат назначался самым тяжелым пациентам, общая группа наблюдения имела исходно запредельную коморбидность и т.д.). В условиях продолжающейся пандемии надо отвечать на другой вопрос: есть ли преимущества использования ТЦЗ в терапии COVID-19 у данного контингента больных?

В отсутствие этиотропного лечения для наших пациентов ТЦЗ может оказаться единственным шансом остановить или замедлить развитие ОРДС и СПОН, предотвращая тем самым и актуализацию рисков фатальных осложнений ССЗ. В этой логике перспективной представляется изменение самой стратегии применения ТЦЗ: вместо «спасительной» терапии — «опережающее» введение, ориентированное на клинические проявления и лабораторные маркеры цитокинового шторма до развития массивного поражения легких и связанных с ним последствий. Такой подход может позволить перевести самые мощные COVID-­ассоциированные ФР в разряд потенциально модифицируемых.

Для более определенного суждения о роли терапии ТЦЗ при COVID-19 у пациентов с СД2, находящихся на лечении ПГД в исходе ДБП, необходимо проведение контролируемого РКИ с большей выборкой пациентов и формированием контрольной группы.

Ограничения исследования

Ограничения представленного исследования определялись его ретроспективным характером (ограничение размера выборки, отсутствие контроля над качеством и объемом проводимых лабораторных и инструментальных методов исследований). Не проводился анализ эффективности глюкокортикоидов вследствие их применения у малого количества пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В условиях продолжающейся пандемии актуальной является выработка лечебных и профилактических стратегий, основанных на выявлении ФР неблагоприятного течения и прогноза COVID-19 в общей популяции. Объектом изучения данного исследования была группа пациентов, особенно уязвимых по развитию фатальных осложнений новой коронавирусной инфекции. Анализ и обобщение текущего опыта ведения этих пациентов выходят за рамки узко нозологического подхода и требуют нового масштаба клинического осмысления проблемы.

ReferencesJohn Hopkins University in medicine coronavirus resource Center. Available at: https://coronavirus.jhu.edu. Accessed on October 1, 2020.John Hopkins University in medicine coronavirus resource Center. Available at: https://coronavirus.jhu.edu. Accessed on October 1, 2020.Sohrabi C, Alsafi Z, O’Neill N, et al. World Health Organization declares global emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19). Int J Surg. 2020;76:71-76. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2020.02.034Sohrabi C, Alsafi Z, O’Neill N, et al. World Health Organization declares global emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19). Int J Surg. 2020;76:71-76. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2020.02.034Alberici F, Delbarba E, Manenti C, et al. A report from the Brescia Renal COVID Task Force on the clinical characteristics and short-term outcome of hemodialysis patients with SARS-CoV-2 infection. Kidney Int. 2020;98(1):20-26. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.030Alberici F, Delbarba E, Manenti C, et al. A report from the Brescia Renal COVID Task Force on the clinical characteristics and short-term outcome of hemodialysis patients with SARS-CoV-2 infection. Kidney Int. 2020;98(1):20-26. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.030Roncon L, Zuin M, Rigatelli G, Zuliani G. Diabetic patients with COVID-19 infection are at higher risk of ICU admission and poor short-term outcome. J Clin Virol. 2020;127:104354. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104354Roncon L, Zuin M, Rigatelli G, Zuliani G. Diabetic patients with COVID-19 infection are at higher risk of ICU admission and poor short-term outcome. J Clin Virol. 2020;127:104354. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104354Scarpioni R, Manini A, Valsania T, et al. Covid-19 and its impact on nephropathic patients: the experience at Ospedale «Guglielmo da Saliceto» in Piacenza. G Ital Nefrol. 2020;37(2):2020-2022. Published 2020 Apr 9.Scarpioni R, Manini A, Valsania T, et al. Covid-19 and its impact on nephropathic patients: the experience at Ospedale «Guglielmo da Saliceto» in Piacenza. G Ital Nefrol. 2020;37(2):2020-2022. Published 2020 Apr 9.Alfano G, Perrone R, Fontana F, et al. Long-term effects of COVID-19 in a patient on maintenance dialysis. Hemodial Int. 2020;24(4):Е50-Е54. https://doi.org/10.1111/hdi.12859Alfano G, Perrone R, Fontana F, et al. Long-term effects of COVID-19 in a patient on maintenance dialysis. Hemodial Int. 2020;24(4):Е50-Е54. https://doi.org/10.1111/hdi.12859Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, et al. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107843. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.107843Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2032-2045. https://doi.org/10.2215/CJN.11491116Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic Kidney Disease: Challenges, Progress, and Possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2032-2045. https://doi.org/10.2215/CJN.11491116Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):782-792. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30238-2Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(9):782-792. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30238-2Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA. 2020;323(18):1775-1776. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4683Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA. 2020;323(18):1775-1776. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4683Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323(16):1574-1581. https://doi.org/10.1001/jama.2020.5394Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323(16):1574-1581. https://doi.org/10.1001/jama.2020.5394Hemmelgarn BR, Manns BJ, Quan H, Ghali WA. Adapting the Charlson Comorbidity Index for use in patients with ESRD. Am J Kidney Dis. 2003;42(1):125-132. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(03)00415-3Hemmelgarn BR, Manns BJ, Quan H, Ghali WA. Adapting the Charlson Comorbidity Index for use in patients with ESRD. Am J Kidney Dis. 2003;42(1):125-132. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(03)00415-3Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society [published correction appears in Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40]. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S102-S138. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000437739.71477.eeJensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society [published correction appears in Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40]. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S102-S138. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000437739.71477.eeWang F, Yang Y, Dong K, et al. Clinical characteristics of 28 patients with diabetes and covid-19 in Wuhan, China. Endocr Pract. 2020;26(6):668-674 https://doi.org/10.4158/EP-2020-0108Wang F, Yang Y, Dong K, et al. Clinical characteristics of 28 patients with diabetes and covid-19 in Wuhan, China. Endocr Pract. 2020;26(6):668-674 https://doi.org/10.4158/EP-2020-0108Ceriello A, Standl E, Catrinoiu D, et al. Issues of Cardiovascular Risk Management in People With Diabetes in the COVID-19 Era. Diabetes Care. 2020;43(7):1427-1432. https://doi.org/10.2337/dc20-0941Ceriello A, Standl E, Catrinoiu D, et al. Issues of Cardiovascular Risk Management in People With Diabetes in the COVID-19 Era. Diabetes Care. 2020;43(7):1427-1432. https://doi.org/10.2337/dc20-0941Shi Q, Zhang X, Jiang F, et al. Clinical Characteristics and Risk Factors for Mortality of COVID-19 Patients With Diabetes in Wuhan, China: A Two-Center, Retrospective Study. Diabetes Care. 2020;43(7):1382-1391. https://doi.org/10.2337/dc20-0598Shi Q, Zhang X, Jiang F, et al. Clinical Characteristics and Risk Factors for Mortality of COVID-19 Patients With Diabetes in Wuhan, China: A Two-Center, Retrospective Study. Diabetes Care. 2020;43(7):1382-1391. https://doi.org/10.2337/dc20-0598Huang I, Lim MA, Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia — A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):395-403. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.018Huang I, Lim MA, Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia — A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):395-403. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.018Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ. 2020;369:m1966. https://doi.org/10.1136/bmj.m1966Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ. 2020;369:m1966. https://doi.org/10.1136/bmj.m1966Rajpal A, Rahimi L, Ismail-Beigi F. Factors leading to high morbidity and mortality of COVID-19 in patients with type 2 diabetes [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. J Diabetes. 2020;10.1111/1753-0407.13085. https://doi.org/10.1111/1753-0407.13085Rajpal A, Rahimi L, Ismail-Beigi F. Factors leading to high morbidity and mortality of COVID-19 in patients with type 2 diabetes [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. J Diabetes. 2020;10.1111/1753-0407.13085. https://doi.org/10.1111/1753-0407.13085Bansal R, Gubbi S, Muniyappa R. Metabolic Syndrome and COVID 19: Endocrine-Immune-Vascular Interactions Shapes Clinical Course. Endocrinology. 2020;161(10):bqaa112. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa112Bansal R, Gubbi S, Muniyappa R. Metabolic Syndrome and COVID 19: Endocrine-Immune-Vascular Interactions Shapes Clinical Course. Endocrinology. 2020;161(10):bqaa112. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa112de Lucena TMC, da Silva Santos AF, de Lima BR, et al. Mechanism of inflammatory response in associated comorbidities in COVID-19. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):597-600. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.05.025de Lucena TMC, da Silva Santos AF, de Lima BR, et al. Mechanism of inflammatory response in associated comorbidities in COVID-19. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):597-600. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.05.025Badawi A, Klip A, Haddad P, et al. Type 2 diabetes mellitus and inflammation: Prospects for biomarkers of risk and nutritional intervention. Diabetes Metab Syndr Obes. 2010;3:173-186. https://doi.org/10.2147/dmsott.s9089Badawi A, Klip A, Haddad P, et al. Type 2 diabetes mellitus and inflammation: Prospects for biomarkers of risk and nutritional intervention. Diabetes Metab Syndr Obes. 2010;3:173-186. https://doi.org/10.2147/dmsott.s9089Bertoni AG, Saydah S, Brancati FL. Diabetes and the risk of infectionrelated mortality in the U.S. Diabetes Care. 2001;24(6):1044-1049. https://doi.org/10.2337/diacare.24.6.1044Bertoni AG, Saydah S, Brancati FL. Diabetes and the risk of infectionrelated mortality in the U.S. Diabetes Care. 2001;24(6):1044-1049. https://doi.org/10.2337/diacare.24.6.1044Carey IM, Critchley JA, DeWilde S, et al. Risk of Infection in Type 1 and Type 2 Diabetes Compared With the General Population: A Matched Cohort Study. Diabetes Care. 2018;41(3):513-521. https://doi.org/10.2337/dc17-2131Carey IM, Critchley JA, DeWilde S, et al. Risk of Infection in Type 1 and Type 2 Diabetes Compared With the General Population: A Matched Cohort Study. Diabetes Care. 2018;41(3):513-521. https://doi.org/10.2337/dc17-2131Kornum JB, Thomsen RW, Riis A, et al. Type 2 diabetes and pneumonia outcomes: a population-based cohort study. Diabetes Care. 2007;30(9):2251-2257. https://doi.org/10.2337/dc06-2417Kornum JB, Thomsen RW, Riis A, et al. Type 2 diabetes and pneumonia outcomes: a population-based cohort study. Diabetes Care. 2007;30(9):2251-2257. https://doi.org/10.2337/dc06-2417Falguera M, Pifarre R, Martin A, et al. Etiology and outcome of community-acquired pneumonia in patients with diabetes mellitus. Chest. 2005;128(5):3233-3239. https://doi.org/10.1378/chest.128.5.3233.Falguera M, Pifarre R, Martin A, et al. Etiology and outcome of community-acquired pneumonia in patients with diabetes mellitus. Chest. 2005;128(5):3233-3239. https://doi.org/10.1378/chest.128.5.3233.Korakas E, Ikonomidis I, Kousathana F, et al. Obesity and COVID-19: immune and metabolic derangement as a possible link to adverse clinical outcomes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;319(1):E105-E109. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00198.2020Korakas E, Ikonomidis I, Kousathana F, et al. Obesity and COVID-19: immune and metabolic derangement as a possible link to adverse clinical outcomes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;319(1):E105-E109. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00198.2020Caci G, Albini A, Malerba M, et al. COVID-19 and Obesity: Dangerous Liaisons. J Clin Med. 2020;9(8):2511. https://doi.org/10.3390/jcm9082511Caci G, Albini A, Malerba M, et al. COVID-19 and Obesity: Dangerous Liaisons. J Clin Med. 2020;9(8):2511. https://doi.org/10.3390/jcm9082511Goicoechea M, Sánchez Cámara LA, Macías N, et al. COVID-19: clinical course and outcomes of 36 hemodialysis patients in Spain. Kidney Int. 2020;98(1):27-34. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.031Goicoechea M, Sánchez Cámara LA, Macías N, et al. COVID-19: clinical course and outcomes of 36 hemodialysis patients in Spain. Kidney Int. 2020;98(1):27-34. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.031Tortonese S, Scriabine I, Anjou L, et al. COVID-19 in Patients on Maintenance Dialysis in the Paris Region. Kidney Int Rep. 2020;5(9):1535-1544. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.07.016Tortonese S, Scriabine I, Anjou L, et al. COVID-19 in Patients on Maintenance Dialysis in the Paris Region. Kidney Int Rep. 2020;5(9):1535-1544. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.07.016La Milia V, Bacchini G, Bigi MC, et al. COVID-19 Outbreak in a Large Hemodialysis Center in Lombardy, Italy. Kidney Int Rep. 2020;5(7):1095-1099. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.05.019La Milia V, Bacchini G, Bigi MC, et al. COVID-19 Outbreak in a Large Hemodialysis Center in Lombardy, Italy. Kidney Int Rep. 2020;5(7):1095-1099. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.05.019Valeri AM, Robbins-Juarez SY, Stevens JS, et al. Presentation and Outcomes of Patients with ESKD and COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1409-1415. https://doi.org/10.1681/ASN.2020040470Valeri AM, Robbins-Juarez SY, Stevens JS, et al. Presentation and Outcomes of Patients with ESKD and COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1409-1415. https://doi.org/10.1681/ASN.2020040470Sullivan MK, Rankin AJ, Jani BD, et al. Associations between multimorbidity and adverse clinical outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2020;10(6):e038401. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-038401Sullivan MK, Rankin AJ, Jani BD, et al. Associations between multimorbidity and adverse clinical outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2020;10(6):e038401. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-038401Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052-2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052-2059. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775Sarnak MJ, Jaber BL. Pulmonary infectious mortality among patients with end-stage renal disease. Chest. 2001;120(6):1883-1887. https://doi.org/10.1378/chest.120.6.1883Sarnak MJ, Jaber BL. Pulmonary infectious mortality among patients with end-stage renal disease. Chest. 2001;120(6):1883-1887. https://doi.org/10.1378/chest.120.6.1883Henry BM, Lippi G. Chronic kidney disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection. Int Urol Nephrol. 2020;52(6):1193-1194. https://doi.org/10.1007/s11255-020-02451-9Henry BM, Lippi G. Chronic kidney disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection. Int Urol Nephrol. 2020;52(6):1193-1194. https://doi.org/10.1007/s11255-020-02451-9Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US Renal Data System 2018 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2019;73(3 Suppl 1):A7-A8. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.01.001Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. US Renal Data System 2018 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2019;73(3 Suppl 1):A7-A8. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.01.001Trujillo H, Caravaca-Fontán F, Sevillano Á, et al. SARS-CoV-2 Infection in Hospitalized Patients With Kidney Disease. Kidney Int Rep. 2020;5(6):905-909. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.04.024Trujillo H, Caravaca-Fontán F, Sevillano Á, et al. SARS-CoV-2 Infection in Hospitalized Patients With Kidney Disease. Kidney Int Rep. 2020;5(6):905-909. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.04.024Sullivan MK, Rankin AJ, Jani BD, et al. Associations between multimorbidity and adverse clinical outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2020;10(6):e038401. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-038401Sullivan MK, Rankin AJ, Jani BD, et al. Associations between multimorbidity and adverse clinical outcomes in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2020;10(6):e038401. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-038401Schulert GS. Can tocilizumab calm the cytokine storm of COVID-19? Lancet Rheumatol. 2020;2(8):e449-e451. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30210-1Schulert GS. Can tocilizumab calm the cytokine storm of COVID-19? Lancet Rheumatol. 2020;2(8):e449-e451. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30210-1Buckley LF, Wohlford GF, Ting C, et al. Role for Anti-Cytokine Therapies in Severe Coronavirus Disease 2019. Crit Care Explor. 2020;2(8):e0178. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000000000178Buckley LF, Wohlford GF, Ting C, et al. Role for Anti-Cytokine Therapies in Severe Coronavirus Disease 2019. Crit Care Explor. 2020;2(8):e0178. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000000000178Ingraham NE, Lotfi-Emran S, Thielen BK, et al. Immunomodulation in COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;8(6):544-546. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30226-5Ingraham NE, Lotfi-Emran S, Thielen BK, et al. Immunomodulation in COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;8(6):544-546. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30226-5Rizk JG, Kalantar-Zadeh K, Mehra MR, et al. PharmacoImmunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs. 2020;80(13):1267-1292. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-zRizk JG, Kalantar-Zadeh K, Mehra MR, et al. PharmacoImmunomodulatory Therapy in COVID-19. Drugs. 2020;80(13):1267-1292. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-zJordan SC, Zakowski P, Tran HP, et al. Compassionate Use of Tocilizumab for Treatment of SARS-CoV-2 Pneumonia [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa812. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa812Jordan SC, Zakowski P, Tran HP, et al. Compassionate Use of Tocilizumab for Treatment of SARS-CoV-2 Pneumonia [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa812. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa812Toniati P, Piva S, Cattalini M, et al. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Brescia, Italy. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102568. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102568Toniati P, Piva S, Cattalini M, et al. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Brescia, Italy. Autoimmun Rev. 2020;19(7):102568. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102568Conrozier T, Lohse A, Balblanc JC, et al. Biomarker variation in patients successfully treated with tocilizumab for severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): results of a multidisciplinary collaboration. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(4):742-747.Conrozier T, Lohse A, Balblanc JC, et al. Biomarker variation in patients successfully treated with tocilizumab for severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): results of a multidisciplinary collaboration. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(4):742-747.Luo P, Liu Y, Qiu L, et al. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol. 2020;92(7):814-818. https://doi.org/10.1002/jmv.25801Luo P, Liu Y, Qiu L, et al. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol. 2020;92(7):814-818. https://doi.org/10.1002/jmv.25801Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e591]. Lancet Rheumatol. 2020;2(8):e474-e484. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e591]. Lancet Rheumatol. 2020;2(8):e474-e484. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9CDC COVID-19 Response Team. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 United StEates, February 12-March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(13):382-386. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e2CDC COVID-19 Response Team. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 United StEates, February 12-March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(13):382-386. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e2Caballero AE, Ceriello A, Misra A, et al. COVID-19 in people living with diabetes: An international consensus. J Diabetes Complications. 2020;34(9):107671. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107671Caballero AE, Ceriello A, Misra A, et al. COVID-19 in people living with diabetes: An international consensus. J Diabetes Complications. 2020;34(9):107671. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107671Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), 8-я версия от 03.09.20 (static-1.rosminzdrav.ru). Минздрав России, 2020. Доступно по: http://static-0.minzdrav.gov.ru. Активна на 27.09.2020.Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii: profilaktika, diagnostika i lecheniye novoy koronavirusnoy infektsii (COVID-19), 8-ya versiya ot 03.09.20 (static-1.rosminzdrav.ru). Minzdrav Rossii; 2020. (In Russ.). http://static-0.minzdrav.gov.ru. 27.09.2020.Шамхалова М.Ш., Мокрышева Н.Г., Шестакова М.В. COVID-19 и почки // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — No3. — С. 235-241. https://doi.org/10.14341/DM12506Shamkhalova MS, Mokrysheva NG, Shestakova MV. COVID-19 and kidneys. Diabetes Mellitus. 2020;23(3):235-241 (In Russ.). https://doi.org/10.14341/DM12506Шестакова М.В., Мокрышева Н.Г., Дедов И.И. Сахарный диабет в условиях вирусной пандемии COVID-19: особенности течения и лечения // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — No2. — С. 132-139. https://doi.org/10.14341/DM12418Shestakova MV, Mokrysheva NG, Dedov II. Course and treatment of diabetes mellitus in the context of COVID-19. Diabetes Mellitus. 2020;23(2):132-139. (In Russ.). https://doi.org/10.14341/DM12418Brufsky A. Hyperglycemia, hydroxychloroquine, and the COVID-19 pandemic. J Med Virol. 2020;92(7):770-775. https://doi.org/10.1002/jmv.25887Brufsky A. Hyperglycemia, hydroxychloroquine, and the COVID-19 pandemic. J Med Virol. 2020;92(7):770-775. https://doi.org/10.1002/jmv.25887Price CC, Altice FL, Shyr Y, et al. Tocilizumab Treatment for Cytokine Release Syndrome in Hospitalized COVID-19 Patients: Survival and Clinical Outcomes. Chest. 2020;158(4):1397-1408. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.06.006Price CC, Altice FL, Shyr Y, et al. Tocilizumab Treatment for Cytokine Release Syndrome in Hospitalized COVID-19 Patients: Survival and Clinical Outcomes. Chest. 2020;158(4):1397-1408. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.06.006Jordan SC, Zakowski P, Tran HP, et al. Compassionate Use of Tocilizumab for Treatment of SARS-CoV-2 Pneumonia [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa812. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa812Jordan SC, Zakowski P, Tran HP, et al. Compassionate Use of Tocilizumab for Treatment of SARS-CoV-2 Pneumonia [published online ahead of print, 2020 Jun 23]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa812. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa812Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Jul 11]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa954. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 [published online ahead of print, 2020 Jul 11]. Clin Infect Dis. 2020;ciaa954. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954Quartuccio L, Sonaglia A, McGonagle D, et al. Profiling COVID-19 pneumonia progressing into the cytokine storm syndrome: Results from a single Italian Centre study on tocilizumab versus standard of care. J Clin Virol. 2020;129:104444. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104444Quartuccio L, Sonaglia A, McGonagle D, et al. Profiling COVID-19 pneumonia progressing into the cytokine storm syndrome: Results from a single Italian Centre study on tocilizumab versus standard of care. J Clin Virol. 2020;129:104444. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104444Rossotti R, Travi G, Ughi N, et al. Safety and efficacy of anti-il6-receptor tocilizumab use in severe and critical patients affected by coronavirus disease 2019: A comparative analysis. J Infect. 2020;81(4):e11-e17. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.07.008Rossotti R, Travi G, Ughi N, et al. Safety and efficacy of anti-il6-receptor tocilizumab use in severe and critical patients affected by coronavirus disease 2019: A comparative analysis. J Infect. 2020;81(4):e11-e17. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.07.008Roche’s phase III EMPACTA study showed Actemra/RoActemra reduced the likelihood of needing mechanical ventilation in hospitalized patients with COVID-19 associated pneumonia. Roche. 2020. Sep 18. Available at https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-09-18.htmRoche’s phase III EMPACTA study showed Actemra/RoActemra reduced the likelihood of needing mechanical ventilation in hospitalized patients with COVID-19 associated pneumonia. Roche. 2020. Sep 18. Available at https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-09-18.htmHenry BM, de Oliveira MHS, Benoit S, et al. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1021-1028. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369Henry BM, de Oliveira MHS, Benoit S, et al. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1021-1028. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e591]. Lancet Rheumatol. 2020;2(8):e474-e484. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study [published correction appears in Lancet Rheumatol. 2020 Oct;2(10):e591]. Lancet Rheumatol. 2020;2(8):e474-e484. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9

The authors declare that there are no conflicts of interest present.