Хроническая гипергликемия при СД2 сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов [14].

В настоящее время хорошо известно, что при СД2 увеличивается риск развития злокачественных новообразований [15]. Некоторые исследования показывают, что люди с СД2 в два раза чаще умирают от рака, чем люди без него. Однако при РПЖ наблюдается обратная отрицательная корреляционная связь, данные опубликованы в нескольких метаанализах [15].

S. Bonovas и соавт. опубликовали метаанализ, изучающий СД2 и риск развития РПЖ (2004 г.). Они включили 14 исследований и пришли к выводу, что СД2 дает статистически значимое снижение относительного риска (ОР) развития РПЖ на 9% [16]. В 2006 г. опубликованы данные метаанализа, проведенного J.S. Kasper и соавт., которые включили результаты 19 исследований. Авторы сообщили об обратной зависимости аналогичной величины с ОР 0,84 (95% ДИ 0,76–0,93) [17]. После этого D. Bansal и соавт. опубликовали обновленный метаанализ, включающий 45 исследований с участием 8,1 млн пациентов и включением 132 331 случаев РПЖ, в которых также сообщается об обратной связи с ОР 0,86 (95% ДИ 0,80–0,92) [18]. Недавно P. Gang и соавт. опубликовали обновленный метаанализ с обзором литературы до апреля 2012 г. включительно. Этот метаанализ содержал 56 исследований, в которых сообщалось об обратной связи, ОР 0,88 (95% ДИ 0,82–0,93) [19].

Из приведенных 8 исследований (табл. 1) пять были когортными [20–23][27], три исследования «случай-контроль» [24–26]. Три исследования были выполнены на пациентах европейской популяции, два из США, два из Израиля и одно из Австралии.

Объединенные исследования включают 2 716 302 случаев наблюдения. В 6 исследованиях сообщили об обратной корреляционной связи между заболеванием СД2 и риском развития РПЖ [20–24][26], в 1 — об отсутствии ассоциации [25], и еще в 1 сообщалось о положительной ассоциации [27]. В 6 исследованиях, в которых сообщалось об обратной связи, показаны схожие показатели ассоциации по величине 20% снижения риска развития РПЖ у лиц с манифестирующим СД2 по сравнению с теми, у кого не было данного заболевания. Одна статья, в которой не сообщается о статистически значимой связи, представляет собой исследование типа «случай-контроль», в котором случаи СД2 представлены пациентами, включенными в исследование The Fremantle Diabetes Study (FDS) [25]. Это наименьшее из исследований, с 1289 случаями наблюдения и 5156 пациентами контрольной группы, что может объяснить статистическую незначимость их результатов (ОР 0,83, 95% ДИ: 0,60–1,14) — хотя направление и величина ассоциации соответствуют другим исследованиям. Исследование, в котором сообщалось о положительной связи, представляет собой ретроспективный обзор 3162 мужчин, которым была сделана биопсия простаты из-за повышенного уровня простатического специфического антигена (ПСА) и/или аномального результата пальцевого ректального исследования (ПРИ) [27]. Этот дизайн отличается от других исследований, описанных ранее, которые основаны на общей, а не на выбранной популяции, с результатами биопсии простаты. Эта неоднородность в дизайне может объяснять наличие 26% увеличения шансов положительной биопсии у пациентов с СД2 по сравнению с пациентами без СД (ОШ 1,26; 95% ДИ: 1,01–1,55).

Гиперинсулинемия связана со многими видами рака, включая рак простаты. ИР в периферической ткани приводит к гиперинсулинемии для поддержания нормального уровня глюкозы в крови [28]. Однако инсулин также является мощным фактором роста и связан с ускоренным ростом опухоли простаты и большим распространением заболевания [29]. Показано, что опухоль простаты высокой группы риска характеризуется большим количеством инсулиновых рецепторов (IR) на своей мембране, а также повышенной экспрессией изоформы IR-A как в моделях in vitro, так и in vivo [30]. Активация IR стимулирует как путь PI3K/Akt/mTOR, так и путь MAP/ERK-киназы, что в конечном итоге приводит к пролиферации и миграции клеток и ингибированию апоптоза [29]. Таким образом, повышенные концентрации инсулина в циркулирующей крови, такие как связанные с ИР, в сочетании с повышенным числом рецепторов инсулина на агрессивных опухолях предстательной железы подтверждают гипотезу о значении инсулина в развитии и росте рака простаты.

Широкий спектр исследований продемонстрировал положительную связь между гиперинсулинемией, риском развития РПЖ и ее большей агрессивностью. Хотя не все исследования подтверждают эту взаимосвязь, концентрации инсулина натощак, близкие к верхним диапазонам референсных значений, были положительно связаны с раком простаты [31]. С другой стороны, отрицательная связь обычно наблюдается с риском развития РПЖ у пациентов с длительным анамнезом СД2 и снижением концентрации инсулина из-за гибели β-клеток [32]. Метформин, обычно используемый для контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с СД2 путем снижения выработки глюкозы в печени и повышения чувствительности периферических тканей к поглощению глюкозы, также связан со сниженным риском рака простаты [33]. Несмотря на эти данные, подтверждающие роль инсулина в развитии РПЖ, метаанализ не выявил существенных связей между лечением инсулином и риском развития рака простаты [34].

Другие факторы, участвующие в метаболизме глюкозы, также вовлечены в развитие РПЖ. IGF-I и IGF-II, как было показано, увеличивают риск РПЖ и действуют по тем же сигнальным путям, что и инсулин. Хотя они могут связываться с IR, у них есть собственный IGF-IR, который может активировать сигнальные каскады. Показано, что IGF-I и IGF-II высвобождаются из опухолевых клеток и вызывают аутокринную и паракринную функцию в дополнение к их эндокринной функции.

Протеин-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-3), — это пептид, участвующий в регуляции роста клеток. Более 95% имеющегося в сыворотке крови IGF-1 связано с белками-носителями, которые подразделяются на 6 классов. Самый важный из них — белок-носитель IGFBP-3. Данный пептид обладает равной аффинностью как к IGF-1, так и к IGF-2. Увеличение количества инсулиноподобного белка-3 обратно пропорционально риску развития рака простаты [35].

Повышенные концентрации C-пептида натощак связаны с риском развития РПЖ и более высокой степенью рака [36]. О секреции инсулина судят по содержанию С-пептида, когда в бета-клетке из проинсулина отделяется инсулин. Поскольку С-пептид и инсулин секретируются в эквимолярных концентрациях, оценить уровень секреции инсулина можно по уровню С-пептида. Измерения С-пептида позволяют проводить различие между повышенной секрецией инсулина или сниженным клиренсом, выявляя потенциальный механизм гиперинсулинемии.

P.F. Zamboni и соавт. [37] продемонстрировали, что концентрации инсулина натощак и гомеостатическая модель оценки ИР (HOMA-IR) были выше у пациентов с РПЖ с различной степенью тяжести заболевания по сравнению с неонкологическими пациентами из группы контроля со сходным индексом массы тела (ИМТ), несмотря на нормальный уровень концентрации глюкозы через 2 часа при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ). Поскольку уровень инсулина имеет значение при агрессивном росте РПЖ, здесь важно определить, повышены ли уровни инсулина и С-пептида для управления концентрациями глюкозы во время ПГТТ. K.M. Di Sebastiano и соавт. [38] продемонстрировали, что у пациентов с РПЖ при постановке диагноза концентрация глюкозы через 2 часа ПГТТ была более низкой и имела более высокий уровень инсулина и С-пептида по сравнению с мужчинами того же возраста и массы тела без рака. U.Y. Tekdoğan и соавт. [39] обнаружили, что IGF-1 и IGFBP-3 не различались у пациентов с РПЖ и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) во время ПГТТ; однако в группе ДГПЖ концентрация инсулина была значительно выше, чем у больных раком [39]. Эти данные показывают, что инсулин может способствовать росту клеток простаты, но его роль в развитии малигнизации неясна.

Биологический механизм, лежащий в основе обратной связи между СД2 и риском развития РПЖ, до конца не изучен.

Во-первых, у людей с СД2 происходят метаболические изменения, которые могут защитить от РПЖ. Теория канцерогенеза предполагает, что длительная гиперинсулинемия приводит к снижению инсулинсвязывающих белков и, следовательно, к увеличению свободного IGF-1, что приводит к клеточным изменениям, которые могут привести к канцерогенезу через усиление митоза и снижение апоптоза. Имеются как лабораторные, так и эпидемиологические данные, подтверждающие прямую корреляционную связь: повышение уровня инсулина приводит к увеличению риска развития РПЖ. У пациентов с СД2 первоначально отмечается повышенный уровень инсулина, со временем развивается гипоинсулинемия. Следовательно, пациенты с СД2, которые имеют более низкие уровни инсулина, с течением времени будут защищены с точки зрения риска развития РПЖ [40]. В других исследованиях сообщалось об усилении обратной связи между рисками СД2 и РПЖ с продолжительностью СД2 [41], что подтверждает данную гипотезу.

Во-вторых, длительная гипоинсулинемия также приводит к снижению уровня лептина, гормона, участвующего в энергетическом гомеостазе, высокая концентрация которого связана с риском развития РПЖ [42]. Тем не менее, нет опубликованных исследований данной взаимосвязи между уровнями инсулина и лептина при СД2 и риском развития РПЖ.

АДТ является распространенным методом лечения РПЖ высокого риска и связана с развитием СД2 [43]. Сывороточные концентрации инсулина натощак и концентрация глюкозы натощак повышаются уже в течение 12 нед и продолжают повышаться после 12 мес АДТ. M.R. Smith и соавт. обнаружили, что концентрация инсулина значительно повышена во время ПГТ на 12-й неделе АДТ по сравнению с исходным уровнем, несмотря на то, что ответы на глюкозу оставались такими же, предполагая снижение чувствительности к инсулину после 12 нед АДТ. Снижение индекса чувствительности к инсулину и увеличение уровня гликированного гемоглобина, который является маркером долговременных нарушений метаболизма глюкозы, также наблюдается у пациентов с РПЖ после 12 нед АДТ. Эпидемиологические данные свидетельствуют о 61% увеличении риска развития диабета после АДТ, пик которого наступает через 3 года после лечения [44].

Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи АДТ и развития резистентности к инсулину, плохо охарактеризованы. Из-за комплексного характера ИР и состава тела может быть трудно различить эти признаки АДТ независимо друг от друга. Тем не менее, основная гипотеза предполагает, что взаимодействие между специфическими адипокинами (цитокинами, которые секретируются накопленным дисфункциональным жиром) и низкий уровень тестостерона влияют на развитие резистентности к инсулину. Провоспалительные цитокины, полученные из жировой ткани, включая интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), ассоциированы с СД2 [45]. Было показано, что низкие концентрации тестостерона способствуют резистентности к инсулину у незлокачественных гипогонадальных мужчин с метаболическим синдромом. Напротив, введение тестостерона может снизить концентрацию инсулина в плазме и HOMA-IR. И соответственно снизить уровни IL-6 и TNF-α [46]. Возможно, что перекрестные помехи между половыми стероидами и провоспалительными цитокинами во время АДТ могут влиять на развитие резистентности к инсулину у пациентов. Однако неизвестно, являются ли повышенные уровни провоспалительных цитокинов причиной резистентности к инсулину или являются следствием АДТ и измененных уровней тестостерона.

Существуют также доказательства того, что другие виды лечения могут увеличить риск диабета у выживших после РПЖ. M.S.Y. Thong и соавт. [47] исследовали частоту диабета в первые 5 лет после постановки диагноза РПЖ и продемонстрировали, что СД2 был выявлен у 50,2% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, 21,4% получали лучевую терапию, 16,3% проходили активное наблюдение и только 12,1% получали гормональную терапию в качестве основного вида лечения [47]. Эти данные свидетельствуют о том, что все пациенты с РПЖ, а не только те, кто получает АДТ, подвержены риску развития диабета в условиях выживания. Однако, что примечательно, подавляющее большинство исследований было сосредоточено на метаболических эффектах гормональной терапии.

Ожирение вовлечено в развитие нарушенного метаболизма глюкозы, резистентности к инсулину и в конечном итоге СД2. Многочисленные метаанализы сообщают о небольшом, но значительном положительном увеличении относительного риска развития РПЖ в отношении ожирения (обычно оцениваемого по ИМТ) [48–50]. Существуют дополнительные данные, свидетельствующие о наличии конкретной связи между ожирением и агрессивным РПЖ [50]. Литература, исследующая связь между РПЖ низкого риска или локализованным и ожирением, остается неубедительной. А. Discacciati и соавт. [51] сообщили о защитном эффекте ожирения от локализованного рака простаты (ОР 0,94; 95% ДИ 0,91–0,97), но о повышенном риске агрессивного рака простаты при ожирении (ОР 1,09; 95% ДИ 1,02–1,16). Ожирение связано с повышенным риском биохимического рецидива (повышение уровня ПСА в крови после хирургического лечения или лучевой терапии) и специфической смертностью от рака простаты [48]. Увеличение ИМТ на 5 кг/м2 было связано с увеличением биохимического рецидива на 17–21% [49] после радикальной простатэктомии и лучевой терапии под действием внешнего луча и с 15% увеличением канцерспецифической смертности от РПЖ после радикальной простатэктомии [48].

Предполагается, что инсулин и IGF-1 объясняют связь между РПЖ и ожирением. Повышенные концентрации инсулина и свободного IGF-1, которые связаны с ожирением [52], приводят к увеличению пролиферации опухоли, снижению апоптоза опухоли и переходу опухолевых клеток предстательной железы в состояние, устойчивое к андрогенам. Ускоренный рост опухоли на моделях ксенотрансплантата РПЖ был зарегистрирован в результате вызванной диетой гиперинсулинемии. Тучные мужчины имеют более низкий уровень тестостерона, что также может объяснить связь между ожирением и агрессивным РПЖ. Низкий уровень тестостерона создает среду, способствующую росту более агрессивных опухолей, не зависящих от тестостерона [53].

Адипокины, лептин и адипонектин также могут опосредовать связь между РПЖ и ожирением и участвовать в развитии резистентности к инсулину. Уровень лептина повышен при ожирении, и было показано, что он увеличивает пролиферацию клеток РПЖ и ингибирует апоптоз [42] как в чувствительных к андрогенам (LNCaP), так и в устойчивых к андрогенам (PC-3 и DU145) клеточных линиях [42, 54]. В противоположность лептину адипонектин обладает противоопухолевым действием, а концентрации адипонектина в сыворотке снижаются у лиц с ожирением [55]. Пациенты с раком простаты, демонстрирующие более низкие концентрации адипонектина в сыворотке [56], продемонстрировали обратную зависимость между гистологической степенью и стадией заболевания и уровнями адипонектина в плазме [56]. Предполагается, что защитный эффект адипонектина происходит посредством передачи сигналов AMPK, NF-κB, PPAR-α и MAPK, а также нижестоящих модераторов JNK и STAT3 [57]. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о важной роли адипокинов и риска развития агрессивного рака простаты, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить влияние этих сложных взаимодействий на резистентность к инсулину.

Следует отметить, что ИМТ, который обычно используется для оценки роли ожирения при РПЖ, является грубым показателем ожирения. Точные инструменты, такие как компьютерная томография (КТ), ультразвук, магнитно-резонансная томография (МРТ) или двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, должны использоваться для четкой характеристики мышечной массы и ожирения при раке простаты [58]. Существует возможность оценки изображений, полученных во время диагностики и последующего наблюдения, так как запрашивать КТ и МРТ для оценки состава тела не всегда возможно.

На скелетные мышцы приходится >75% выведения глюкозы [53]. Большая часть литературы, исследующей скелетные мышцы при РПЖ, изучает взаимосвязь между АДТ и потерей скелетных мышц. Андрогены являются основным анаболическим стимулом в скелетных мышцах у мужчин, и, следовательно, АДТ вызывает значительную потерю мышц и увеличение жировой ткани [59]. В неопухолевых популяциях эти характеристики состава тела связаны с развитием резистентности к инсулину и метаболического синдрома. Гипогонадизм является независимым предиктором гиперинсулинемии и МС [60]. Литература демонстрирует четкую связь между использованием АДТ и потерей скелетных мышц [59], однако в нашем понимании характеристик скелетных мышц существует значительный разрыв при диагностике и изменениях во время лечения в метаболизме мышц, которые могут привести к нарушениям метаболизма глюкозы.

Недостаток инсулина и ИР играют центральную роль в развитии СД2. В начале данного обзора рассматривается влияние ИР и существующего СД2 на частоту возникновения РПЖ, что подтверждает ранее опубликованные результаты, свидетельствующие о том, что СД2 может оказывать защитное воздействие на риск возникновения РПЖ. Приведено несколько потенциальных биологических механизмов и возможных предубеждений, объясняющих эту обратную связь.

Исследовано влияние существующего СД2 на тип опухолевого процесса. В некоторых исследованиях высказано предположение, что обратная связь наблюдается только при раке с низким риском и что у пациентов с СД2 на самом деле более высок риск развития РПЖ. Однако это не согласуется с существующим метаанализом, и в настоящее время нельзя сделать вывод о влиянии СД2 на риск развития РПЖ у разных классов и стадий. Существующая литература свидетельствует, что СД2 постоянно ассоциируется с повышенным риском смертности от всех причин и от РПЖ. Отношения между СД2 и РПЖ дополнительно осложняются взаимодействием между двумя состояниями и их лечением. Исследована взаимосвязь между АДТ и СД2, и между всеми исследованиями существует хорошее соответствие, причем все они демонстрируют повышение риска развития СД2.

Эпидемиологические данные, изучающие взаимосвязь между воздействием метформина и РПЖ, однако, менее убедительны. Это не показывает снижения ни окончательного риска РПЖ или улучшения РПЖ, ни смертности от всех причин, связанных с метформином.

В финальной части обзора рассмотрен вопрос, изучающий влияние РПЖ и его терапии на течение существующего СД2. Необходимо продолжить исследование в данной области.

Финансирование работы. Обзорно-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена на личные средства автора.

Конфликт интересов. Обзор является частью диссертационного исследования М.Н. Пешкова. Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Пешков М.Н. — сбор, анализ данных литературы, написание статьи; Пешкова Г.П., Решетов И.В. — редактирование статьи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию рукописи перед публикацией.