Эндотелиальная дисфункция является самым ранним признаком сосудистых изменений и представляет собой состояние, приводящее к выработке медиатора оксида азота (NO), образующегося из аминокислоты L-аргинина с участием eNOS. При отсутствии адекватных уровней L-аргинина eNOS генерирует активные формы кислорода (АФК) вместо азотных частиц.

При СД2 ИР и компенсаторная гиперинсулинемия вызывают дисбаланс в активности eNOS путем уменьшения количества кофакторов eNOS. Это приводит к уменьшению вазорелаксации, повышенной экспрессии молекул адгезии, таких как молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1) и E-селектин, которые обладают более выраженными проатерогенными и воспалительными свойствами. Позднее при прогрессировании заболевания высокая гипергликемия способствует неферментативному образованию конечных продуктов гликирования и активирует матриксные металлопротеиназы, участвующие в разрыве бляшек и ремоделировании артерий [28]. Длительное воздействие гипергликемии может изменить экспрессию генов в клетках эндотелия, гладких мышц, сетчатки глаза и сердца без изменений в последовательности ДНК.

Хроническая гипергликемия вызывает гликирование митохондриальных белков, что способствует снижению митохондриальной функции и чрезмерной продукции АФК [29]. Митохондриальные белки дыхательной цепи, которые подвергаются гликированию, становятся более склонными к образованию супероксидного аниона, независимо от уровня гипергликемии, повреждающей митохондриальную ДНК, считающуюся даже более чувствительной к окислительным повреждениям, чем ядерная ДНК [30]. Долгосрочное сохранение этих эпигенетических аномалий, которые могут стать необратимыми, представляет собой ключевой механизм, лежащий в основе феномена «метаболической памяти», который относится к измененной экспрессии генов, ответственной за прогрессирование наиболее опасных микро- и макрососудистых диабетических осложнений [31][32].

Понятие «метаболическая память» возникает из экспериментальных и клинических наблюдений, в которых установлено, что раннее воздействие гипергликемической среды «регистрируется» клетками и может объяснить сосудистые осложнения, наблюдаемые у пациентов с диабетом, у которых гликемический контроль не осуществлялся [32]. Поскольку молекулярные изменения касаются в основном эндотелия, наиболее подходящим выражением этого феномена можно считать «эндотелиальная гипергликемическая память».

Повреждение, вызванное гипергликемией, может быть ограничено или предотвращено, когда гликемический контроль достигается на ранней стадии, но его трудно изменить. Если неудовлетворительный контроль длится дольше, это означает, что высокий уровень глюкозы может вызвать различные изменения, сохраняющиеся в течение нескольких дней после нормализации уровня глюкозы.

Гипергликемия способствует развитию сердечно-сосудистых событий, но ее возможно контролировать фармакологически с помощью стандартной терапии гипогликемическими средствами, а также модификацией диеты и физическими упражнениями, но все же у некоторых пациентов продолжают развиваться опасные для жизни сосудистые осложнения, для которых современные методы лечения не всегда эффективны [33].

В возникновении индивидуальных различий в ответной реакции организма на повреждающее действие гипергликемии рассматриваются потенциальная роль генетических полиморфизмов и их влияние на всасывание, биодоступность, эффективность и безопасность антидиабетических препаратов. Наличие большинства однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в некодирующих областях генома или в других регуляторных областях связано с заболеваемостью диабетом [34].

В связи с чем ожидается, что оценка ассоциации эпигенотипов с помощью исследований по всему эпигеному может представлять новую важную информацию о патогенезе диабетических осложнений и метаболической памяти, а также способна определить новые терапевтические методы и диагностические биомаркеры для более раннего вмешательства у этой тяжелой категории пациентов.

Эпигенетические исследования эндотелиальной дисфункции, связанной с диабетом, несомненно, могут быть многообещающей стратегией для выявления пациентов с большей восприимчивостью к развитию микро- и макрососудистых осложнений. Одновременно включение эпибиомаркеров может заложить основу для нового терапевтического подхода, который выбирается индивидуально для каждого больного диабетом в качестве более подходящей терапии с целью увеличения выживаемости и продолжительности жизни.

Клинически диабетическое сердце характеризуется диастолической дисфункцией с сохраненной фракцией выброса ЛЖ. Эти изменения вызваны патологическим ремоделированием сердца вследствие увеличения интерстициального и периваскулярного фиброза и развитием гипертрофии ЛЖ. Увеличение фиброза является результатом повышенного отложения коллагена в сочетании с отклонениями в структуре внеклеточного матрикса [35, 36].

Метаболическая дисфункция, гиперинсулинемия, окислительный стресс и воспаление являются одними из распространенных причин гипертрофии ЛЖ, наблюдаемой у больных диабетом [37]. Гипергликемия, гиперинсулинемия и ИР приводят к увеличению количества окисленных свободных жирных кислот (СЖК), провоспалительных цитокинов, а также накоплению конечных продуктов гликирования. Эти нарушения способствуют изменению метаболизма, приводящему к апоптозу кардиомиоцитов и фиброзу (рис. 1).

Прогрессирование диабетической кардиомиопатии, которая, особенно на ранних стадиях, часто носит бессимптомный характер, происходит в несколько разных фаз. Процесс начинается на субклеточном уровне и проявляется ремоделированием миокарда с развитием гипертрофии ЛЖ.

Следующие патофизиологические изменения — это развитие интерстициального и периваскулярного фиброза, которые являются более поздним этапом в прогрессировании заболевания. Гипертрофия и фиброз вызывают нарушения расслабления, пассивное наполнение ЛЖ и, как следствие, диастолическую дисфункцию ЛЖ.

Как упоминалось ранее, диастолическая дисфункция представляет собой основные функциональные нарушения у больных диабетом, которые могут протекать бессимптомно на ранних стадиях [38].

Систолическая дисфункция развивается реже и только у небольшого процента пациентов на поздних стадиях диабетической кардиомиопатии [39]. Кроме того, связанный с диабетом фиброз способствует развитию фибрилляции предсердий и внезапной смерти [40].

В настоящее время нет конкретных морфологических изменений, биохимических маркеров или клинических проявлений, необходимых для постановки диагноза диабетической кардиомиопатии. Эта патология на ранних стадиях часто имеет бессимптомный характер и обычно сопровождается другими осложнениями, что делает окончательный диагноз сложным.

В условиях ИР адипоциты не способны реагировать на стимулы инсулина и подавлять липолиз. Одним из последствий ИР является высвобождение жировыми клетками большого количества СЖК в кровоток. Таким образом, инициируются системные липотоксические эффекты, включая эктопическое отложение липидов в тканях организма, а также образование множества токсических медиаторов (ацил-КоА, церамид и диацилглицерин) и последующее прерывание передачи сигналов инсулина. Это приводит к липотоксичности и в дальнейшем усугублению ИР [41].

Важно подчеркнуть, что избыток липидов вреден в случае наличия насыщенных СЖК, тогда как моно- и полиненасыщенные СЖК часто оказывают антилипотоксическое действие. Наиболее опасна насыщенная СЖК, найденная в плазме, такая как пальмитиновая кислота, которая вызывает окислительный стресс через β-окисление в митохондриях и приводит к стрессу в эндоплазматическом ретикулуме и нарушению в Ca2+ гомеостазе. Таким образом, липотоксичность, вызванная насыщенными СЖК, способствует дисфункции митохондрий, усугубляет окислительный стресс и ИР, вызывая тем самым воспаление [42][43].

Эти процессы, посредством которых СЖК вызывает токсичность, имеют место в нескольких тканях организма, в том числе и в β-клетках поджелудочной железы. Было показано, что высокие концентрации СЖК в β-клетках способствуют пролиферации β-клеток, при этом хроническое липотоксическое состояние, возникающее при диабете, может способствовать нарушению секреции инсулина и в конечном итоге вызывать гибель β-клеток [44]. Наконец, окислительный стресс, вызванный митохондриями и дисфункцией эндоплазматического ретикулума, также связан с липотоксичностью в β-клетках (рис. 2).

Таким образом, митохондриальная дисфункция и существование окислительного стресса, по-видимому, обусловливают роль липотоксичности в развитии диабета, благодаря которой он усугубляет ИР и недостаточность β-клеток поджелудочной железы.

Сердце преобразует химическую энергию, присутствующую в форме субстратов и кислорода, в механическую энергию и тепло [45]. Поддержание адекватного уровня сердечной деятельности происходит с помощью фосфатных метаболитов, аденозинтрифосфата (АТФ), фосфокреатина, которые являются основными компонентами для накопления энергии [46]. Для получения АТФ здоровое сердце способно метаболизировать ряд субстратов, включая СЖК, глюкозу, аминокислоты, кетоны и лактат. На нормальное сердце приходится всего около 0,5% общей массы человеческого тела, при этом доля АТФ, потребляемого ежедневно, достигает 8% [47]. Кроме того, потребление энергии увеличивается в геометрической прогрессии под воздействием сердечного стресса [48]. Следовательно, недостаточное энергоснабжение миокарда, нарушение утилизации субстрата и окислительный стресс считаются ответственными за прогрессирование СН [49]. Однако представляется затруднительным рассматривать СН с метаболической точки зрения, учитывая гибкость метаболизма сердечного субстрата (способность организма реагировать на изменения метаболических или энергетических потребностей) и сложной метаболической сети [50].

Согласно литературным данным, митохондриальная дисфункция вносит свой вклад в этиологию СН [51]. Следует отметить, что умеренная митохондриальная дисфункция или стресс снижают факторы риска развития СН частично за счет метаболической регуляции митокинов. Митокины — это тип цитокинов, пептидов или сигнальных путей, продуцируемых или активируемых ядром или митохондриями через клеточные неавтономные реакции во время клеточного стресса. В дополнение к стимулированию связи между митохондриями и ядром митокины также оказывают системное регуляторное действие, циркулируя в отдаленных тканях. В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что митокины способны снижать метаболические факторы риска и связаны со степенью тяжести СН [52]. Следовательно, митокины могут представлять собой потенциальную мишень для терапии СН. Кроме того, митокины способны улучшать клеточный метаболизм с помощью непрямых факторов, таких как ингибирование воспаления, ослабление повреждающего действия окислительного стресса, уменьшение аутофагии и задержки клеточного старения [53–55].

В дополнение к этим системным нарушениям, ИР связана с изменениями в метаболической среде, такими как низкоинтенсивное воспаление с увеличением липопротеинассоциированной фосфолипазы А2, повышение концентраций различных цитокинов и измененная секреция адипокинов, в том числе лептина, резистина и адипонектина [56–58].

Воспаление может сопутствовать ИР, сопровождаясь повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1 и -6, а также снижением содержания противовоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-10 и ФНО1β [59]. Согласно литературным данным, уровень воспалительных цитокинов повышен у пациентов с СН [60][61].

Данные факторы (ФНОα, ИЛ-6 и СЖК) механически активируют внутриклеточные киназы, которые потенцируют фосфорилирование белков IRS, тем самым ослабляя передачу сигналов инсулина и индуцируя сопротивление инсулина. Такая сложная патофизиология ИР тесно взаимосвязана с ожирением и малоподвижным образом жизни. Большинство исследований, касающихся механизмов ИР, было выполнено у пациентов с ожирением или СД, при этом меньшее количество исследований было проведено у пациентов с СН. ИР при СН также коррелирует с повышением сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов, катехоламинов, катаболических стероидов и гормона роста [62].

Несмотря на растущий интерес к изучению диабетической кардиомиопатии, на сегодняшний день отсутствует четкое определение данного патологического состояния. Вместе с тем в настоящее время доказана целесообразность применения как при диабетической кардиомиопатии, так и при СН у больных с СД, имеющих общие механизмы формирования, стратегии многофакторного воздействия, при которой, наряду с адекватным контролем углеводного обмена, основополагающей целью является снижение сердечно-сосудистого риска и смертности.

Проблема сочетания СН и СД2 многогранна и требует дальнейшего продолжения исследований. Среди нерешенных проблем остаются такие вопросы, как возможность обратимости изменений при диабетической кардиомиопатии; каковы оптимальные целевые уровни гликированного гемоглобина для больных с разными стадиями СН; безопасность сахароснижающих препаратов у лиц с диабетом и хронической СН с сохраненной и низкой фракцией выброса ЛЖ.

Последнее стало возможным с внедрением в клиническую практику нового класса сахароснижающих препаратов — ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, подтвердивших высокую эффективность в способности снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по поводу СН у больных СД и ассоциированными ССЗ, что, безусловно, будет способствовать улучшению прогноза.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Тема фундаментальных научных исследований «Изучение механизмов структурного и функционального ремоделирования миокарда при разных фенотипах хронической сердечной недостаточности ишемической и неишемической этиологии» № 122020300045-5.

Участие авторов. Сваровская А.В. — разработка концепции и  дизайна; Гарганеева А.А. — проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.