В марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила о состоянии глобальной пандемии, связанной с очень быстрым распространением вируса SARS-CoV-2. Вирус вызывает широкий спектр клинических проявлений – от легких симптомов до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у взрослых. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вызываемая SARS-CoV-2 потенциально тяжелая острая респираторная инфекция COVID-19 представляет собой реальную угрозу для пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД), гипертония, сердечно-сосудистые, почечные или печеночные нарушения [1, 2]. Пациенты с СД склонны к инфекциям из-за иммунных нарушений [3]. Об уязвимости лиц с СД к вирусным инфекциям сообщалось ранее, в период предыдущих эпидемий гриппа А (H1N1) 2009 г. [4], SARS-CoV [5], MERS-CoV [6].

Диабетическая болезнь почек (ДБП) – одна из основных причин заболеваемости и смертности при диабете, поскольку остается значимой для развития терминальной почечной недостаточности (ТПН) во многих странах [7]. Кроме того, ДБП ассоциирована с высоким риском кардиоваскулярной патологии и смертности [8]. Вовлеченность почек у лиц с СД, подвергшихся новой инфекции, представляется весьма вероятной, а риск развития острого почечного повреждения (ОПП) – ассоциированным со смертностью. Почки являются органами с высокой уязвимостью при COVID-19 с учетом экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и дипептидилпептидазы-4 [9]. Выделенный в лаборатории Гуанчжоу SARS-CoV-2 из образцов мочи пациентов с COVID-19 свидетельствует о почках как о таргетном органе для новой вирусной инфекции [10].

В предыдущей вирусной эпидемии SARS-CoV ОПП развивалось у 6,7% лиц с ОРДС, а летальность их достигала 91,7% [11]. В первых сообщениях отмечалась низкая частота ОПП у лиц с COVID-19 (3–9%) [2, 12, 13], однако позднее была показана высокая распространенность почечных нарушений. Исследование, включавшее 59 пациентов с COVID-19, установило, что у 34% развилась массивная альбуминурия в первый день, у 63% – протеинурия в ­период пребывания в стационаре, у 2/3 погибших – повышение азота мочевины [14]. Компьютерная томография почек показала снижение плотности, наводящее на мысль о воспалении и отеке. Cheng и соавт. определили, что среди 710 госпитализированных пациентов с COVID-19 44% имели протеинурию и гематурию. Последнее выявлялось в 26,7% случаев при поступлении в стационар. Вираж креатинина и азота мочевины был в 15,5% и 14,1% случаев соответственно [2]. ОПП в обоих исследованиях проявило себя как независимый фактор риска госпитальной смертности.

Наиболее крупный обзор по оценке частоты ОПП у пациентов с COVID-19 был проведен по данным 13 госпиталей Нью-Йорка в сроки с 1 марта по 5 апреля 2020 г. Среди 5449 пациентов в возрасте старше 18 лет без значимых исходных ренальных проблем (ТПН, трансплантация почки) ОПП (согласно критериям международного консорциума KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)) развилось у 1993 (36,6%). Из них ОПП 1 стадии развилось у 46,5%, 2 стадии – 22,4% и 3 стадии – у 31,1%. 14,3% пациентов с ОПП нуждались в заместительной почечной терапии (ЗПТ). Была определена четкая связь развития ОПП с необходимостью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) – 89,7% против 21,7% у лиц без ИВЛ. Следует отметить, что ОПП в 52,2% случаев развилось в течение 24 ч после интубации. Большинство пациентов (96,8%), нуждавшихся в ЗПТ, также были на ИВЛ. Факторами риска ОПП были определены возраст, СД, сердечно-сосудистые заболевания, негроидная раса, гипертония, необходимость ИВЛ и вазопрессорных препаратов. Препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), не повлияли на частоту ОПП. 694 (35%) пациента с ОПП, несмотря на проводимые мероприятия, погибли. Таким образом, ОПП было определено как частое осложнение у пациентов с COVID-19, ассоциированное с респираторной недостаточностью и плохим прогнозом [15]. Причины ОПП, учитывая тесную связь с респираторными нарушениями, могли быть связаны с острым ишемическим канальцевым некрозом, часто сопутствующим системному коллапсу. Не исключено влияние и протромботического статуса, характерного для COVID-19. Высокий удельный вес образцов мочи и средний уровень натрия мочи <35 мЭкв/л у пациентов в момент развития ОПП наиболее показательны для преренальных нарушений, но могут быть и при некоторых формах острого канальцевого некроза.

По мнению итальянских исследователей из Ломбардии, потенциальные механизмы вовлечения почек в клиническую картину заболевания могут включать цитокиновые повреждения, перекрестные органные повреждения и системные эффекты, определяющие лечебную стратегию (табл. 1) [16]. Эти механизмы тесно взаимосвязаны и имеют особенно важное значение для лиц на экстракорпоральной терапии и с трансплантированной почкой.

Таблица 1. Потенциальные механизмы почечных повреждений и лечебная стратегия при COVID-19

Примечания: ЭКМО – экстракорпоральная мембранная оксигенация; ЗПТ – заместительная почечная терапия

У пациентов с синдромом «цитокинового шторма» ОПП может развиться в результате повышения проницаемости сосудов, внутрипочечного воспаления, в рамках кардиоренального синдрома (КРС) типа 1. Последний включает системную эндотелиальную дисфункцию, проявляющуюся плевральным выпотом, отеками, интраабдоминальной гипертензией, потерей жидкости в «третьем пространстве» и гипотонией. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), инвазивная механическая вентиляция легких и непрерывная ЗПТ также могут способствовать выработке цитокинов.

Последние данные подтвердили тесную связь альвеолярных и тубулярных повреждений при ОРДС, определяемую медуллярной гипоксией с последующим инсультом канальцевых клеток [17]. Ретроспективное исследование, включавшее 357 пациентов с ОРДС без исходной почечной патологии, показало развитие пневмонии в 83% (как причины критического состояния) и ОПП в 68%. Возраст, СД, позитивный баланс жидкости были независимыми факторами, ассоциированными с развитием ОПП [18]. Ретроспективное исследование 201 китайского пациента с подтвержденной COVID-19-пневмонией продемонстрировало развитие ОРДС в 41,8% и ОПП в 4,5% случаев со значимой ролью возраста, гипертонии и СД [19].

Перекрестные органные повреждения затрагивают и ось сердце–почки (КРС 1 типа) у пациентов с COVID-19. Кардиомиопатия и острый вирусный миокардит, способствуя перегрузке почечных вен, гипотензии, почечной гипоперфузии, ведут к снижению скорости клубочковой фильтрации. Рабдомиолиз, метаболический ацидоз, гиперкалиемия также характерны для пациентов с COVID-19 и ассоциированы с гемодинамической нестабильностью.

Особый интерес представляет работа китайских исследователей, проанализировавших результаты ­аутопсий 26 пациентов (19 мужчин, 7 женщин) с COVID-19, погибших от ОРДС, ассоциированного с полиорганной недостаточностью [20]. Средний возраст составил 69 лет, 11 пациентов имели в анамнезе СД или гипертонию, данных о приеме блокаторов РААС до терминальной госпитализации не было, а для контроля АД в стационаре применялись блокаторы кальциевых каналов. У 9 из 26 пациентов были клинические признаки поражения почек с соответствующим повышением креатинина сыворотки крови и/или протеинурией. По данным световой микроскопии определялись диффузные повреждения проксимальных канальцев (рис. 1а), агрегаты эритроцитов в перитубулярных капиллярах (рис. 1b).

Рис. 1. Проксимальные канальцы с вакуольной дегенерацией (стрелки) (а), агрегаты эритроцитов в перитубулярных капиллярах (наконечники стрел) (b). Посмертное гистологическое исследование пациента с COVID-19 (световая микроскопия).

По данным электронной микроскопии были выявлены кластеры частиц коронавируса в канальцевом эпителии проксимальных канальцев (рис. 2а) и подоцитах (рис. 2b). В 3 случаях были определены положительные антитела к ядерному белку SARS-CoV в эпителии канальцев по данным иммунофлюоресцентного анализа (рис. 3).

Рис. 2. Частицы коронавируса (красные стрелки) с характерными шипами (зеленые стрелки) в цитоплазме проксимальных канальцев (а) и подоцитах (b). Посмертное гистологическое исследование пациента с COVID-19 (электронная микроскопия).

Рис. 3. Ядерный белок SARS-CoV в эпителии канальцев. Посмертное гистологическое исследование пациента с COVID-19 (иммунофлюоресцентный анализ).

Наряду с прямой вирулентностью SARS-CoV-2 системная гипоксия, гиперкоагуляция, возможный лекарственный или гипервентиляционный рабдомиолиз способствовали острому повреждению канальцев. Таким образом, данное исследование предоставляет доказательства инвазии SARS-CoV-2 в ткани почек с повреждением клеток канальцевого эпителия и подоцитов, агрегацией эритроцитов у лиц с тяжелой формой COVID-19.

Предметом специального обсуждения в будущем должны стать отдаленные последствия поражения почек у пациентов, выживших после COVID-19.

Особо уязвимой категорией в условиях пандемии являются пациенты, получающие программный гемодиализ. Одно из первых сообщений из Ухани касалось одного из 61 диализных центров, в котором у 37 из 230 пациентов и у 33 сотрудников развился COVID-19 в течение месяца. Причина смерти 6 из 7 погибших пациентов была определена как сердечно-сосудистая и напрямую не связанная с вирусной инфекцией. Пациенты с COVID-19 на гемодиализе демонстрировали более выраженную лимфопению, низкий уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и относительно мягкие клинические проявления по сравнению с другими пациентами с этой инфекцией [21].

В центрах гемодиализа значительно увеличивается риск передачи инфекции, в том числе медицинскому персоналу, работникам учреждения, пациентам и членам их семей. Китайское нефрологическое общество и Тайваньское нефрологическое общество оперативно разработали рекомендации для диализных отделений в период пандемии COVID-19 [22, 23]. Их основные положения были опубликованы в официальном журнале Международного общества нефрологов «Kidney International» [24]. Рекомендации охватывают вопросы минимизации распространения инфекции в диализных центрах (оценка состояния здоровья персонала и пациентов до входа в центр, выделение пациентов с подозрением на COVID-19, соблюдение социального дистанцирования по возможности, средства индивидуальной защиты для персонала, ознакомление с симптомами заболевания, использование масок, обучение социальной изоляции и мытью рук, скрининг новой коронавирусной инфекции в случае необходимости хирургического вмешательства, использование телемедицины для мониторинга), вопросы транспортировки, дезинфекции аппаратов. Диализным пациентам, члены семьи которых или лица, осуществляющие уход, находятся на «общем карантине», определено лечение ЗПТ в обычном режиме в течение 14 дней. В случае же подтвержденного диагноза инфекции у члена семьи или лица, осуществляющего уход, пациент идентифицируется как «контактный» и получает лечение согласно соответствующим рекомендациям. Для инфицированных пациентов не рекомендовано менять место проведения диализа, смену и персонал (во избежание дальнейшего распространения инфекции), а также пользоваться общественным транспортом. Должны быть усилены меры защиты для персонала, других пациентов, членов семей, незамедлительной дезинфекции аппаратов, соблюдаться дистанционные нормы; диализные залы и помещения ожидания должны хорошо кондиционироваться и вентилироваться. Не исключены проблемы уменьшения количества и/или длительности сеансов для пациентов на хроническом диализе в условиях повышения потребности в ЗПТ, в том числе в связи с временным ограничением программы трансплантации почки. Очень важно, чтобы, как и все пациенты с почечной патологией, пациенты на диализе продолжали принимать все лекарственные препараты, в том числе блокирующие РААС, если их лечащий врач не дает им других рекомендаций.

Вирусные инфекции – серьезный риск заболеваемости и смертности у пациентов после трансплантации почки. Иммуносупрессия, которая имеет решающее значение для предотвращения аллоиммунных реакций, способна ухудшать защитные механизмы хозяина. COVID-19 прогрессирует быстрее у людей с ослабленным иммунитетом, требуя более частой госпитализации в отделения интенсивной терапии и приводя к более частым смертельным исходам [25]. Реципиенты почечного трансплантата должны принимать все необходимые меры для предотвращения инфицирования. В сериях клинических сообщений из Европы и США [26–32] показатели летальности этих пациентов составили 23–28%, что значительно превышает летальность среди обычных пациентов, инфицированных COVID-19 (≤5%) [26]. Авторы описывают различные стратегии управления терапией, основанной на постепенном снижении иммуносупрессии в зависимости от тяжести заболевания, с учетом риска острого отторжения и потери трансплантата. Интересно, что о последнем не было информации ни в одном из сообщений, вероятно, из-за слишком короткого периода наблюдения. Тем не менее остаются серьезные опасения, что отмена иммунодепрессантов может усугубить гипервоспалительный ответ, развивающийся на поздних стадиях COVID-19. Кроме того, противовирусные препараты в стандартных протоколах ведения пациентов с COVID-19 имеют непростую историю взаимодействия с различными иммуносупрессантами (табл. 2) [33].

Таблица 2. Фармакологическое взаимодействие противовирусных препаратов с иммуносупрессантами

Примечания: Л/Р – Лопинавир/Ритонавир; РДВ – Ремдесивир; ФАВИ – Фавиправир;. ХЛО – Хлорохин; ГХЛО – Гидроксихлорохин; НИТАЗ – Нитазоксанид; РБВ – Рибаварин.

ÅÆ нет значимого эффекта; Ç потенциальное увеличение экспозиции; Èпотенциальное уменьшение экспозиции.

Зел. – нет клинически значимого взаимодействия; фиол. – взаимодействие может потребовать коррекции дозы или мониторирования; крас. – не следует применять совместно.

Немаловажен вопрос о риске передачи инфекции от донора, учитывая часто бессимптомное течение, инкубационный период, продолжительность жизнеспособности вируса в определенных органах. Поэтому, несмотря на возможные негативные последствия, временное прерывание трансплантации почек может быть необходимо в регионах высокой вирусной нагрузки.

Рабочая группа DESCARTES (Developing Education Science and Care for Renal Transplantation in European States) Европейской почечной ассоциации (ERA-EDTA) после интенсивных дискуссий, на основании экспертных заключений вышеуказанных публикаций и рекомендаций соответствующих сообществ Франции [34], Испании [33], Великобритании [35], США [36] сформулировала предложения по ведению инфицированных пациентов с трансплантированной почкой (длительность трансплантации более 6 мес) (табл. 3) [37].

Таблица 3. Иммуносупрессия у пациентов с трансплантированной почкой в условиях пандемии COVID-19

При возможности рекомендуется стратификация риска с учетом лабораторных показателей (C-реактивный белок, интерлейкин-6 (IL-6), ферритин и D-димер), отражающих тяжелый воспалительный процесс и быстрое прогрессирование заболевания.

К сожалению, не выделены пациенты с сочетанной трансплантацией почки и поджелудочной железы (особо тяжелая категория на иммуносупрессии). Вероятно, до разработки специальной программы в условиях пандемии ведение этих пациентов следует проводить в рамках вышеприведенных рекомендаций.

Таким образом, в условиях отсутствия специфического лечения и вакцинации пандемия COVID-19, вызванная новым коронавирусом, остается глобальной угрозой человечеству. Вовлеченность почек в клиническую картину представляется все более значимой, а ОПП выступает в роли независимого предиктора летальности. В такой ситуации лица с хронической болезнью почек представляют группу особого риска и внимания. Только включая их в планируемые протоколы исследований по COVID-19, можно получить доказательную базу эффективных и безопасных методов лечения.