Сахарный диабет (СД), как ведущая причина заболевания почек, все больше конкурирует за ограниченные ресурсы здравоохранения. Диабетическая болезнь почек (ДБП) остается значимой причиной терминальной почечной недостаточности (ТПН) во многих странах [1]. Патогенез ДБП, особенно в случае сахарного диабета 2 типа (СД2), – сложный, включающий метаболические, гемодинамические, генетические факторы. Гипергликемия, являясь ведущим метаболическим фактором, индуцирует воспалительные процессы и формирование конечных продуктов гликирования. Артериальная гипертензия, наряду с метаболическими факторами, ответственна за формирование внутриклубочковой гипертензии – важнейшего механизма развития и прогрессирования ДБП. Кроме того, ожирение, дислипидемия, гиперурикемия, ассоциированные с СД2, определяются как факторы, задействованные в механизмах повреждения почек [2, 3]. Предметом особого обсуждения в последние годы стало разнообразие клинических фенотипов ДБП у пациентов с СД2, обусловленное разнообразием патогенетических факторов, особенностью эволюции осложнения под влиянием современных методов терапии [4]. ДБП ассоциирована с высоким риском кардиоваскулярной патологии и смертности [5]. Несмотря на большой объем исследований, направленных на поиск ранних диагностических средств и более эффективное лечение, осведомленность о ДБП за пределами научного сообщества остается очень низкой. Оптимальное управление уровнями гликемии и гипертонии, своевременная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) не обеспечивают достаточную ренопротекцию. Очевидна необходимость дополнительных методов лечения для снижения бремени осложнения.

В последнее десятилетие активно обсуждается нефропротективный потенциал группы современных сахароснижающих препаратов – агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР-ГПП1). Эти препараты зарекомендовали себя как достаточно эффективно контролирующие гликемию (снижение гликогемоглобина HbA1c на 1–2%) [6], компоненты метаболического синдрома (вес, систолическое АД, липидный спектр) [7, 8]. В крупных исследованиях сердечно-сосудистой безопасности аналогов человеческого ГПП1 длительного действия показано значимое снижение риска первичной 3-компонентной конечной точки (МАСЕ) (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) [9] (рис. 1).

Рисунок 1. Результаты исследований по кардиоваскулярным исходам агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1.

Это позволило в обновленном совместном консенсусе по управлению гликемией при СД2 Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) им занять достойное место препаратов выбора после метформина для лиц с установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ), для лиц без АССЗ, но при высоком риске их развития, особенно у пациентов в возрасте 55 лет и старше со стенозом более 50% коронарных, сонных артерий или артерий нижних конечностей, гипертрофией левого желудочка, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 или альбуминурией [10].

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований по оценке влияния АР-ГПП1 на микроваскулярные исходы, включавший 60 исследований (60 077 пациентов), показал, что препараты не увеличивают риск развития диабетической ретинопатии, макулярного отека, отслойки и кровоизлияния сетчатки, умеренно снижают соотношение в моче альбумин/креатинин (А/Кр), не снижают рСКФ по сравнению с плацебо или другими сахароснижающими агентами [11]. Другой метаанализ по изучению влияния АР-ГПП1 на микрососудистые исходы, включавший 51 исследование, продемонстрировал снижение частоты развития нефропатии (0,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60–0,92; р=0,005) в сравнении с плацебо, но не против активного препарата сравнения [12]. Результаты метаанализа 77 рандомизированных исследований с участием 60 434 пациентов с СД2 определили значимое снижение общей и кардиоваскулярной смертности, но без значимого снижения риска развития нефропатии на фоне лечения АР-ГПП1 по сравнению с плацебо [13].

Несмотря на такие скромные результаты метаанализов, данные свидетельствуют о потенциальном нефропротективном эффекте инкретиновых препаратов благодаря их противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим свойствам.

Ренальные эффекты АР-ГПП1 обусловлены широким спектром прямого и непрямого влияния ГПП1 на почечные структуры и функции (табл. 1).

Таблица 1. Возможные ренальные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [14]

Примечание. цАМФ/РКА – циклическая аденозинмонофосфат-зависимая протеинкиназа А; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система; NHE3 – натрий-водородный антипортер 3; ANP – предсердный натрийуретический пептид.

Прежде всего, определен прямой эффект ГПП1 на почечные канальцы, приводящий к натрийурезу и диурезу, подтвержденный в исследованиях среди здоровых волонтеров [15], лиц с ожирением и инсулинорезистентностью [16], лиц с СД2 [17]. АР-ГПП1, подобно нативному ГПП1, демонстрируют такой же канальцевый эффект при острой внутривенной инфузии у здоровых лиц и у пациентов с СД2 [18, 19]. Кроме того, однократная подкожная инъекция АР-ГПП1 (лираглутида) повышает экскрецию натрия [20]. Исследования также показали, что натрийуретические и гипотензивные эффекты ГПП1 могут быть опосредованы стимуляцией предсердного натрийуретического пептида (ANP) у мышей (ANP-нокаутированных) [21]. Ось ГПП1-ANP у человека пока не изучена в полной мере [22].

Необходимо отметить короткий период исследований и снижение натрийуретического эффекта в последующем [23], вероятно, связанное с десенсибилизацией рецептора ГПП1, характерной для регулирующихся систем. С другой стороны, не исключена реакция контррегуляции, предотвращающая потерю натрия почками, или прерывистая стимуляция рецептора ГПП1. Ситуация еще более осложняется противоречивыми данными о представительстве рецепторов ГПП1 в почках. Данные исследований, свидетельствующих об их наличии в афферентной артериоле и в юкстагломерулярном аппарате [24], оспариваются на основании отсутствия антител с высокой чувствительностью и специфичностью для картирования рецептора ГПП1 в почках [25].

Тем не менее механизм натрийуретического воздействия, как и в случае с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ2), наиболее вероятно, определяется ингибированием натрий-водородного антипортера NHE3, локализованного в проксимальных канальцах [26]. Фармакологические дозы ГПП1 или АР-ГПП1 фосфорилируют NHЕ3, снижая его активность [27]. У лиц с диабетом и без диабета острая инфузия АР-ГПП1 изменяет почечный клиренс лития – маркера проксимальной тубулярной реабсорбции натрия и рН мочи, что подтверждает вовлеченность NHЕ3 [15, 16, 20]. Опосредованный АР-ГПП1 натрийурез в острой обстановке может быть вызван деактивацией NHE3 в ответ на повышение артериального давления [28]. Наконец, натрийурез может контролироваться опосредованно через факторы, влияющие на метаболизм глюкозы (инсулин, глюкагон, аденозинтрифосфат), поскольку глюкоза сама по себе участвует в регуляции NHЕ3, а также натрий-глюкозных транспортеров в почках, влияя на РААС (рис. 2).

Рисунок 2. Предполагаемые ренальные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [29]: АФК – активные формы кислорода; ТРФ – трансформирующий ростовой фактор; NHE3 – натрий-водородный антипортер 3; рГПП-1 – рецептор глюкагоноподобного пептида-1; АР ГПП-1 – агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1; АТГ – ангиотензиноген; АНГ-I – ангиотензин-I; АНГ-II – ангиотензин II; ETaR – рецептор эндотелина типа А; AT1R – рецептор ангиотензина II типа 1

Канальцевые эффекты АР-ГПП1 ведут к изменению клубочковой гемодинамики путем влияния на тубулогломерулярную обратную связь. Блокирование реабсорбции натрия в проксимальных канальцах увеличивает его доставку в Macula Densa, активирующую канальцево-клубочковую обратную связь, что ведет к вазоконстрикции афферентной артериолы и снижению внутриклубочкового давления. Однако данный классический путь в случае АР-ГПП1 не может реализоваться в полной мере ввиду прямого сосудорасширяющего действия ГПП1 на афферентную артериолу, компенсирующего ее вазоконстрикцию, что в целом определяет нейтральный эффект на рСКФ [30]. В то же время физиологическое влияние ГПП-1 на почки может снижать прандиальное внутриклубочковое давление, уменьшая количество макронутриентов в гломерулярном фильтрате. Это позволяет уменьшить энергозатраты на транспортировку макронутриентов через проксимальные канальцы, контролируемую снижением симпатической активности в клубочках под воздействием ЦНС или прямыми эффектами на мезангиум и почечный интерстиций [31].

Исследования с использованием современных клиренсовых технологий для оценки рСКФ и эффективного почечного кровотока (ЭПК) выявили некоторые нюансы. У здоровых лиц острая инфузия ГПП1 не влияла на рСКФ и ЭПК [15, 17]. Однако инфузия эксенатида повышала эти показатели у здоровых лиц с ожирением [18]. Последнее представлялось объяснимым снижением резистентности афферентной артериолы, частично зависимым от уровня оксида азота. Ситуация может отличаться у пациентов с СД2. Первичные данные по лечению пациентов с СД2 лираглутидом в открытых исследованиях предполагали снижение рСКФ [32, 33], что, впрочем, не подтвердилось в рандомизированных клинических исследованиях лираглутида, эксенатида, дулаглутида у пациентов с наличием или отсутствием почечной патологии [34, 35, 36]. Кроме того, острое введение эксенатида [19] или лираглутида [20] не влияло на показатели почечной гемодинамики даже в случае очевидной гиперфильтрации отдельных нефронов. 12-недельное лечение лираглутидом в сравнении с плацебо у лиц с альбуминурией не продемонстрировало существенного влияния на рСКФ [37]. 8-недельное лечение ликсисенатидом в сравнении с инсулином глулизином не изменило показатели почечной гемодинамики у лиц с СД2 [38].

Несмотря на нейтральный эффект на показатели почечной гемодинамики, АР-ГПП1 снижают альбуминурию у пациентов с СД2, вероятно, подавляя процессы воспаления, продукцию фиброгенных цитокинов, оксидативный стресс, инфильтрацию макрофагами, аккумуляцию коллагена IV типа в почке [39]. Активация ГПП1 ведет к стимуляции циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы А (цАМФ-ПКА), обладающей антиоксидантными эффектами, что способно предотвратить повреждения почечных структур [40]. В исследовании у мышей, нокаутированных по гену Glp1r, увеличивается продукция супероксида в клубочках. В этой ситуации АР-ГПП1 (лираглутид) подавлял окислительный стресс за счет увеличения уровня цАМФ и активности ПКА, а также снижения активности мультикомпонентного ферментного комплекса НАДФH-оксидазы [24]. Примечательно, что передача сигналов ГПП-1 может непосредственно оказывать антиоксидантное и противовоспалительное действие на диабетическую почку без существенных изменений секреции и инсулина или толерантности к глюкозе. У крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом (модель СД1) АР-ГПП1 снижал альбуминурию без снижения уровня гликемии [41, 42].

Индуцированная ГПП-1 активация цАМФ в животных моделях может приводить к снижению экспрессии рецептора конечных продуктов гликирования [43]. С последними связывают альбуминурический эффект гипергликемии наряду с активацией NF-kB, повышением синтеза провоспалительных и фиброгенных факторов, подоцитопатией [44].

Животная модель также помогла оценить роль АР-ГПП1 в смягчении ишемических повреждений в почке, подавляя экспрессию апоптотического фактора (каспазы-3), предотвращая продукцию активных форм кислорода путем индукции гена окислительной защиты гемоксиназы-1/ферритин (НО-1/Ft) [45].

У крыс на диете, богатой жирами, АР-ГПП1 (лираглутид) восстанавливал функцию митохондрий в почках, противодействуя снижению биогенеза генов, кодирующих белки митохондриального дыхания, предотвращал депозицию липидов в почках, контролируя липогенные и липолитические факторы [46]. Последнее может служить заманчивой перспективой терапии почечной патологии, связанной с ожирением, в основе которой лежат гиперпродукция провоспалительных и фиброгенных цитокинов, дисбаланс адипокинов, оксидативный стресс, нарушение регуляции экспрессии нефрина подоцитами, приводящее к развитию альбуминурии.

В экспериментальных исследованиях ГПП1 и АР-ГПП1 демонстрировали снижение уровня ангиотензина II – маркера активации РААС – в нефронах, что может представлять потенциальный механизм нефропротекции при ДБП [47]. Однако пока нет убедительных данных для подтверждения эффектов острого или длительного лечения АР-ГПП1 на циркулирующие компоненты РААС.

В некоторых исследованиях описано модулирование АР-ГПП1 микробиома у мышей, что может быть результатом изменения в приеме пищи после начала терапии [48]. Это немаловажный факт, поскольку есть некоторые данные, связывающие состав кишечного микробиома с заболеванием почек [49].

Обладая таким многогранным ренопротективным потенциалом, АР-ГПП1, несомненно, заслуживают особого внимания как препараты, способные изменить лечебную и профилактическую тактику ДБП. К этому подводят результаты исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности препаратов группы АР-ГПП1. Уже в первом исследовании ELIXA, экзаменовавшем АР-ГПП1 короткого действия ликсисенатид в сравнении с плацебо у 6026 пациентов с СД2 через более чем 180 дней после острого коронарного синдрома, было показано снижение риска развития макроальбуминурии после 108 нед, скорректированного по базовым характеристикам (возраст, АД, СКФ, динамика HbA1c, веса), в группе лечения. рСКФ осталась стабильной как в общей группе, так и в группе с макроальбуминурией. Ввиду малочисленности группы пациентов с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 твердые конечные почечные точки не исследовались [50]. В двух последующих исследованиях лираглутида (LEADER) и семаглутида (SUSTAIN-6) в сравнении с плацебо было продемонстрировано значимое снижение конечной комбинированной почечной точки (развитие макроальбуминурии, удвоение креатинина, инициация заместительной почечной терапии или почечная смерть) у пациентов с СД2 и, по преимуществу, с АССЗ [51, 52] (рис. 3).

Рисунок 3. Почечные исходы в исследованиях кардиоваскулярной безопасности препаратов группы агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1. ЗПТ – заместительная почечная терапия, рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

Лираглутид снизил этот показатель на 22% через 3,8 года лечения [95% ДИ 8–33%; р=0,003], а семаглутид – на 36% через 2,1 года лечения [95% ДИ 12–54%; р=0,005]. В этих исследованиях достижение ренальных преимуществ было получено в основном за счет снижения риска развития макроальбуминурии (на 26% и 46% соответственно). В исследовании LEADER ренопротективный эффект не зависел от уровня глюкозы, поскольку результат оставался неизменным после корректировки по HbA1c, АД и весу. Кроме того, было сообщено о более медленном снижении рСКФ (на 2%) в группе лечения в сравнении с группой плацебо с наибольшим преимуществом для пациентов с умеренным или значимым снижением почечной функции исходно (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2 и рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Важно отметить, что во всех трех исследованиях применение АР-ГПП1 (ликсисенатида, лираглутида, семаглутида) было безопасно для пациентов с почечной патологией.

Близкая к предыдущим исследованиям популяция пациентов была включена в исследование EXSCEL (73% из 14 752 имели АССЗ) для изучения эффектов эксенатида. Твердая конечная комбинированная ренальная точка (без альбуминурии), как и рСКФ, не различалась в группах лечения и плацебо [53]. Исследование HARMONY (альбиглутид у пациентов с СД2 и АССЗ) не определило значимой динамики рСКФ через 16 мес лечения [54].

Последнее в этой серии крупное (9901 участник) и наиболее продолжительное (медиана наблюдения 5,4 лет) мультицентровое (371 центров 24 стран) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование REWIND оценивало эффекты АР-ГПП1 дулаглутида (1,5 мг подкожно 1 раз в неделю) в развитии МАСЕ при подключении к терапии пациентов с СД2 (средний возраст 66,2 года) с установленными АССЗ (31,5%) или кардиоваскулярными факторами риска (68,5%). Первичная конечная точка (кардиоваскулярная смерть, включая неустановленные причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) была зафиксирована у 12,0% участников в группе лечения и у 13,4% участников группы плацебо (относительный риск (ОР) 0,88; 95% ДИ 0,79–0,99; р=0,026), что позволяет рассматривать дулаглутид в качестве препарата для успешного лечения пациентов средней и старшей возрастной группы с СД2 и АССЗ или кардиоваскулярными факторами риска [55].

Среди 7 вторичных конечных точек ренальные исходы как часть микроваскулярных исходов (развитие макроальбуминурии – соотношение А/Кр мочи >33,9 мг/ммоль, снижение рСКФ более чем на 30% на основании двух измерений, инициация заместительной почечной терапии) оценивались как исследовательские [56]. При включении в исследование средний уровень HbA1c пациентов был 9,5% и менее, рСКФ - 76, 9 мл/мин/1,73 м2 (рассчитанной по формуле MDRD). 3467 (35%) пациентов имели патологический уровень альбуминурии (соотношение А/Кр мочи ≥3,39 мг/ммоль), 791 (7,9%) – макроальбуминурию (соотношение А/Кр мочи>33,9 мг/ммоль), 2199 (22,2%) – рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Уровень креатинина и соотношение А/Кр мочи определялись каждые 12 мес в локальных лабораториях центров. Последнее необходимо рассматривать как ограничение исследования. Применение препаратов ренопротективной направленности, а также для контроля АД и сердечно-сосудистого риска оставалось в компетенции исследователей согласно действующим рекомендациям. К последнему визиту пациенты группы плацебо чаще, чем группы дулаглутида, получали препараты, влияющие на ренальные исходы, включая ингибиторы НГЛТ2 (7,3% vs 5,3%), блокаторы РААС (77,6% vs 75,8%).

Конечная комбинированная почечная точка как часть микроваскулярного исхода значимо реже фиксировалась в группе пациентов, получавших дулаглутид (848 (17,1%)), чем в группе пациентов, получавших плацебо (970 (19,6%)) (ОР 0,86; 95% ДИ 0,77–0,93; р=0,0004) (рис. 4).

Рисунок 4. Конечная комбинированная почечная точка и составляющие ее компоненты (исследование REWIND).

Полученное преимущество сохранялось после учета конкурирующего риска смерти (ОР 0,86; 95% ДИ 0,78–0,94; р=0,001). Был определен риск развития каждого компонента комбинированной конечной почечной точки: развития макроальбуминурии (ОР 0,77; 95% ДИ 0,68–0,87; р<0,0001), снижения рСКФ на 30% и более (ОР 0,89; 95% ДИ 0,78–1,01; р=0,066), инициации заместительной почечной терапии (ОР 0,75; 95% ДИ 0,39–1,44; р=0,39). Основную роль в полученном преимуществе для группы дулаглутида, как и в предыдущих исследованиях АР-ГПП1, сыграло снижение риска развития макроальбуминурии. Эффект дулаглутида на ренальный исход отмечен в подгруппах, различающихся по исходной рСКФ, альбуминурии и использованию препаратов для блокады РААС, а также по возрасту, полу, длительности диабета, HbA1c. Следует отметить отсутствие различий в частоте серьезных почечных нежелательных явлений в группах дулаглутида и плацебо.

Надежность этих оценок эффектов дулаглутида на почечные исходы была дополнительно изучена методом чувствительного анализа, показавшего ассоциацию дулаглутида со снижением риска падения рСКФ на 40% и более (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57–0,85; р=0,0004) и на 50% и более (ОР 0,56; 95% ДИ 0,41–0,76; р<0,0001) с соответствующими результатами для комбинированной почечной точки.

К концу исследования соотношение А/Кр мочи в группе дулаглутида оставалось ниже, чем в группе плацебо (р<0,0001), а рСКФ не различалась (р=0,12) (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика показателей функции почек в исследовании REWIND.

Снижение HbA1c и систолического АД было более выраженным в группе дулаглутида, что, возможно, частично могло повлиять на ренальные исходы, особенно на альбуминурический компонент, согласно имеющимся литературным данным [57, 58].

Таким образом, исследовательский анализ вторичных ренальных исходов у пациентов среднего и пожилого возраста со средней рСКФ 76,9 мл/мин/1,73 м2 и наличием патологической альбуминурии в 35% случаев, получавших еженедельно 1,5 мг дулаглутида п/к (медиана наблюдения 5,4 лет), показал значимое снижение риска развития комбинированной конечной почечной точки в сравнении с плацебо. Полученные данные подтверждают возможность предотвратить развитие ренального события у каждого 31 пациента с СД2 при лечении дулаглутидом в эти сроки. Хотя дулаглутид численно снизил риск развития всех трех компонентов комбинированной конечной почечной точки, наибольший эффект отмечен для развития макроальбуминурии. Эти данные согласуются с результатами исследований других АР-ГПП1 по сердечно-сосудистым исходам, в которых ренальный исход оказался под сильным воздействием снижения риска развития макроальбуминурии.

Не удалось подтвердить полученный ранее преимущественный эффект дулаглутида на замедление снижения рСКФ у лиц с почечной недостаточностью (средняя рСКФ 38 мл/мин/1,73 м2 ) в исследовании AWARD-7 [59]. Впрочем, при оценке чувствительности в исследовании REWIND было показано влияние дулаглутида на снижение рСКФ на 40% и 50% и более, подтверждающее возможную ренопротекцию, которая заслуживает дальнейшего изучения.

Что же добавили полученные результаты к нашим знаниям о ренальных эффектах АР-ГПП1? Прежде всего, подтверждение возможности терапии дулаглутидом снижения риска прогрессирования почечной патологии и персиcтенции (сохранения) этого эффекта в течение 5 лет у пациентов с СД2 с широким диапазоном базовой почечной функции, контроля гликемии и выраженности сердечно-сосудистой патологии, включая факторы риска ее развития. Многоцентровой дизайн, большая популяция пациентов, длительность наблюдения, несомненно, усиливают значимость полученных данных. Важно отметить, что результаты ренальных исходов выходят за рамки влияния дулаглутида на контроль гликемии, веса, АД и независимы от блокады РААС.

Несмотря на убедительные результаты исследований АР-ГПП1, преждевременно делать однозначные выводы о ренальных преимуществах этой группы препаратов, поскольку они получены в рамках оценки их сердечно-сосудистой безопасности. Инициированное исследование FLOW, испытывающее эффекты семаглутида у пациентов с ДБП, призвано ответить на вопрос – могут ли быть АР-ГПП1 полезным инструментом для лечения почечной патологии? Первичная конечная точка в 5-летнем исследовании имеет определенный ренальный статус – снижение рСКФ на 50% и более, достижение ТПН, ренальная смерть или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.

Наступает эра новых препаратов (по сути, сахароснижающих) для профилактики и лечения ДБП, нацеленных на долгосрочную перспективу клинических преимуществ с учетом высокого кардиоваскулярного риска. Более того, вероятно, различающиеся пути ренопротекции могут дать комплементарный результат при их комбинации (прежде всего, АР-ГПП1 с ингибиторами НГЛТ2). Исследование механизмов кардиоренальных влияний этих групп препаратов в будущем может помочь и популяции пациентов без СД.