ССЗ, такие как атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ), вместе с СН и хронической болезнью почек (ХБП) поражают примерно 15–25% пациентов с СД2 [1]. Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с СД2 снижена на 11,2 года у мужчин и 14,3 года у женщин с ССЗ в анамнезе [2]. Более того, СД2 ассоциирован с повышенным риском развития ССЗ, где каждый процент повышения гликированного гемоглобина (HbA1c) повышает относительный риск ССЗ на 18% [3]. Помимо этого, Фрамингемское исследование сердца (Framingham Heart Study), проведенное на больших популяциях, показало двукратное увеличение риска СН у мужчин и 5-кратное увеличение риска СН у женщин при СД2 [4].

До предписания Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США в 2008 г. популяция пациентов, включенных в исследования, состояла из относительно молодых пациентов с меньшей продолжительностью заболевания и низким сердечно-сосудистым риском, что обусловило противоречивость данных о сердечно-сосудистых исходах из-за отсутствия четких конечных точек. Кроме того, нежелательные сердечно-сосудистые исходы, полученные в исследованиях UGDP (University Group Diabetes Programme — Диабетическая Программа Университетской группы) и ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes — Исследование по контролю сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете), также указали на необходимость оценки сердечно-сосудистых рисков во время разработки противодиабетических препаратов и планирования исследований, которые были бы адекватными для оценки сердечно-сосудистых исходов [5, 6, 7].

За прошедшие годы ряд ИССИ был завершен, многие исследования агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (НГЛТ-2) продолжаются [8, 9]. Хотя результаты ИССИ были отражены в обновленных руководствах по СД с акцентом на стратегиях лечения ССЗ у пациентов с СД2, до сих пор существует необходимость включения большей доли пациентов с СН и изучения исходов по СН для определения взаимосвязи между глюкозоснижающим лечением пациентов с СД2 и риском СН [10].

В этом обзор описаны влияние противодиабетических препаратов на исходы по СН у пациентов с СД2 и данные завершенных и продолжающихся ИССИ относительно риска СН и других сердечно-сосудистых исходов.

Несмотря на потенциальный гликемический контроль, влияние различных противодиабетических препаратов на сердечно-сосудистые исходы различно, и классовый эффект было невозможно определить [11, 12]. Гликемический контроль при приеме тиазолидиндионов и инсулина был ассоциирован с повышенным риском СН, в то время как метформин (бигуанид) и ингибиторы НГЛТ-2 снижали риск СН [13, 14].

Результаты крупных ИССИ с агонистами рецепторов ГПП-1, таких как LEADER (лираглутид) и SUSTAIN-6 (семаглутид), показали снижение частоты основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (ОНССС) [отношение риска (ОР) (95% доверительный интервал (ДИ): 0,87 (0,78–0,97); p<0,001 при не меньшей эффективности и p=0,01 при большей эффективности и 0,74 (0,58–0,95); p<0,001 при не меньшей эффективности] [15, 16]. С другой стороны, относительно первичного комбинированного исхода ликсисенатид (ELIXA) и эксенатид (EXSCEL) были не хуже (p<0,001) плацебо [ОР (95% ДИ): 1,02 (0,89–1,17) и 0,91 (0,83–1,00) соответственно] [17, 18].

Многочисленные исследования с ингибиторами ДПП-4 показали нейтральное влияние на сердечную функцию и отсутствие риска СН. Относительно комбинированной точки из сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ), нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии ситаглиптин (исследование TECOS) был не хуже плацебо [ОР (95% ДИ): 0,98 (0,88–1,09); p<0,001], при этом частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (гСН) была одинаковой [ОР (95% ДИ): 1,00 (0,83–1,20); p=0,98] [19]. Однако в исследовании SAVOR-TIMI-53 доля пациентов с гСН была больше в группе саксаглиптина по сравнению с плацебо [3,5% против 2,8%, ОР (95% ДИ): 1,27 (1,07–1,51); p=0,007) [20]. У пациентов, получавших алоглиптин (EXAMINE), гСН была выше, но незначимо при сравнении с плацебо [3,9% против 3,3%, ОР (95% ДИ): 1,19 (0,90–1,58); p=0,220] [21]. Метаанализ сердечно-сосудистой безопасности приема вилдаглиптина у ~17 000 пациентов показал нейтральный эффект на ОНССС [0,86% против 1,20%, ОР (95% ДИ): 0,82 (0,61–1,11)], а разница в частоте СН была незначимой [ОР (95% ДИ): 1,08 (0,68–1,70)] при сравнении с другими противодиабетическими препаратами [22]. В исследовании VIVIDD, единственном исследовании, запланированном для оценки эффектов ингибиторов ДПП-4 на СН по настоящее время, в группе вилдаглиптина по сравнению с плацебо показана тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (4,95% против 4,33%; 95% ДИ 2,21–3,44; p=0,667) [23].

Кроме того, также известно, что ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, которые являются прежде всего антигипертензивными препаратами, препятствуют развитию СН и прогрессированию диабетической нейропатии, снижая при этом сердечно-сосудистые риски и частоту гСН [24]. Валсартан в комбинации с сакубитрилом (исследование PARADIGM-HF) показал значительное снижение частоты гСН [12,8% против 15,6%; ОР (95% ДИ): 0,79 (0,71–0,89); p<0,001] и схожую степень снижения почечной функции [2,2% против 2,6%; ОР (95% ДИ): 0,86 (0,65–1,13); p=0,28] по сравнению с эналаприлом [25].

Несмотря на то что в ряде исследований предложены механизмы, лежащие в основе кардиопротективного действия различных классов противодиабетических препаратов, некоторые пробелы все еще существуют [4]. Улучшенные сердечно-сосудистые исходы при приеме метформина у пациентов с СД2 могут быть вследствие улучшения кровотока, не связанного с эндотелием, и усиления NO-зависимой или независимой вазодилатации [26]. Кардиопротективные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 обусловлены их защитным действием на почки, уменьшением ишемического повреждения, хронического воспаления и эктопического накопления жира [27, 28].

Ингибирование НГЛТ-2 в проксимальных канальцах почки снижает системную и клеточную токсичность глюкозы, что имеет метаболические и гемодинамические последствия, в результате которых улучшаются сердечные исходы [29]. Кроме того, показано, что ингибирование НГЛТ-2 оказывает кратковременное мочегонное действие у пациентов с СД2 вместе с длительным снижением систолического артериального давления и улучшением почечной функции, устойчивым снижением массы тела и объема плазмы крови. Однако уменьшение СН при приеме ингибиторов НГЛТ-2 может быть вследствие влияния на работу почечного натрий-водородного обменника 3 (NHE3), вызывающего натрийурез. Ингибирование сердечного NHE вызывает снижение концентрации ионов натрия внутри клетки и, вследствие этого, концентрации ионов кальция, что обусловливает профилактику кардиомиопатии и, таким образом, профилактику СН [14]. Аффинность различных ингибиторов НГЛТ-2 очень вариабельна по отношению к рецепторам НГЛТ-1 и НГЛТ-2 [30]. Как и в случае с кардиопротекторным действием ингибиторов НГЛТ-2, сердечно-сосудистые эффекты некоторых ингибиторов ДПП-4 также могут быть следствием подавления работы NHE3 [31].

В соответствии с предписанием FDA 2008 г. клинические исходы противодиабетических препаратов оценивали, проводя длительные ИССИ, или с помощью метаанализа. За прошедшие годы завершено семь ИССИ для агонистов рецепторов ГПП-1, четыре – для ингибиторов ДПП-4 и три – для ингибиторов НГЛТ-2, данные многих еще будут опубликованы (рис. 1) [5, 6]. Из тех, что были опубликованы, исследования ингибиторов НГЛТ-2 и некоторые исследования агонистов рецепторов ГПП-1 сообщили о кардиопротективном эффекте.

Рис. 1. Обзор завершенных и продолжающихся исследований сердечно-сосудистых исходов.

Результаты исследований CVD-REAL и CVD-REAL-2, проведенных у пациентов с СД2 по сценарию реальной жизни, свидетельствуют о сниженном риске сердечно-сосудистых исходов при приеме ингибиторов НГЛТ-2. Согласно полученным данным, риск гСН был на 39% ниже в группе ингибиторов НГЛТ-2 [суммарное ОР 0,61 (95% ДИ: 0,51–0,73; p<0,001) в популяции CVD-REAL] и на 36% ниже [суммарное ОР 0,64 (95% ДИ: 0,50–0,82; p=0,001) в популяции CVD-REAL-2] по сравнению с другими противодиабетическими препаратами. Было принято во внимание отсутствие разнородности результатов среди стран в исследовании CVD-REAL, что свидетельствует о классовом эффекте ингибиторов НГЛТ-2 [32, 33]. Однако благоприятные сердечно-сосудистые исходы ингибиторов НГЛТ-2, полученные в исследованиях CVD-REAL2 и EASEL, сильно противоречат данным крупных рандомизированных исследований. Это может быть связано с наблюдательным характером исследования, еще не полностью понятными различиями в лекарственных препаратах, а также с техническими проблемами анализа, такими как систематическая ошибка времени выживания, которые не устранили. Вследствие этого непонятно, распространяются ли в полной мере значимые исходы для эмпаглифлозина (особенно по смертности от сердечно-сосудистых явлений и всех причин) на другие ингибиторы НГЛТ-2 [34].

Результаты исследований интегрированного набора данных CANVAS и CANVAS-R (Программа CANVAS, использующая канаглифлозин) показали значительное снижение риска ОНССС (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ/инсульта) у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском [ОР (95% ДИ): 0,86 (0,75–0,97); p <0,001 при не меньшей эффективности и p=0,02 при большей эффективности], при этом риск ампутации увеличился в два раза. Кроме того, частота смертей от всех причин и от сердечно-сосудистых событий была одинаковой и статистически незначимой в обеих группах на основании интегрированных баз данных и при удалении всех временных показателей исследования и смертельных исходов до последнего разослепления [35]. Частота комбинированного события, включающего смерть от сердечно-сосудистых причин или гСН, в группе дапаглифлозина (исследование DECLARE-TIMI 58) была значительно ниже по сравнению с плацебо [4,9% против 5,8%; ОР (95% ДИ): 0,83 (0,73–0,95); p=0,005], в основном за счет сниженной частоты СН и результатов подгруппы пациентов с установленным АССЗ. Однако у пациентов с СД2 и АССЗ снижение частоты ОНССС было статистически незначимо [8,8% против 9,4%; ОР (95% ДИ): 0,93 (0,84–1,03); p=0,17] [36]. У пациентов с СД2 и высоким риском сердечно-сосудистых событий частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ или нефатального инсульта в группе эмпаглифлозина (исследование EMPA-REG) была ниже, чем в группе плацебо [10,5% против 12,1%; ОР (95% ДИ): 0,86 (0,74–0,99); p=0,04 при большей эффективности] [37]. В недавнем метаанализе, включавшем данные программы CANVAS, исследований DECLARE TIMI 58 и EMPA-REG, показано умеренное положительное влияние на частоту атеросклеротических ОНССС (ИМ, инсульт и сердечно-сосудистая смерть) у пациентов с установленной АССЗ. У пациентов с АССЗ независимо от исходного статуса по СН наблюдали значительное уменьшение частоты ССЗ или гСН [24%, ОР (95% ДИ): 0,76 (0,69–0,84); p<0,0001] [38].

В результате этих исследований получены значимые данные о влиянии препаратов на частоту и ухудшение СН у пациентов с СД2 группы высокого риска [39], что было признано в дальнейшем в недавних консенсусных заключениях [40]. Однако во всех исследованиях только у небольшой доли пациентов описана исходная СН (~10%), но ни в одном из этих исследований у этих пациентов не указаны этиология СН, функциональный класс по NYHA, показатели фракции выброса левого желудочка или значения концентрации натрийуретических пептидов в плазме крови. Поскольку пациенты в этих исследованиях находятся в группе высокого риска ССЗ, непонятно, можно ли экстраполировать полученные результаты на пациентов с меньшей продолжительностью СД2 или без установленных сердечно-сосудистых осложнений [5].

Последние продолжающиеся ИССИ, такие как программа EMPEROR (с применением эмпаглифлозина) и исследование DAPA-HF (с применением дапаглифлозина), проводятся на большой популяции пациентов с хронической СН (II–IV функциональный класс по NYHA) со сниженной или сохранной фракцией выброса для оценки риска сердечно-сосудистой смерти или гСН [41, 42]. В исследовании DAPA-HF 32% пациентов имели СН III/IV функционального класса по NYHA, доля пациентов аналогична таковой в других современных регистрах, таких как ESC Long-Term Registry (31%), ASIAN-HF (33%) и CAMP-HF (32%) [43]. Эти исследования могли бы позволить лучше понять эффект противодиабетических препаратов на СН у пациентов с СД2 или без и способствовать расширению показаний для этих препаратов за пределами их стандартного терапевтического применения. Кроме того, многие сопутствующие заболевания, помимо СД2 и предиабета, такие как кахексия и мышечная атрофия, анемия и дефицит железа, хроническая обструктивная болезнь легких и синдром апноэ во сне, также имеют значение при лечении пациентов с СН [44–50].

Согласно предписанию FDA, был проведен ряд ИССИ, результаты еще многих будут получены. Несколько противодиабетических препаратов ассоциированы с сердечно-сосудистым риском (тиазолидиндионы), некоторые не повышают сердечно-сосудистый риск (ингибиторы ДПП-4), а некоторые препараты, относящиеся к классам ингибиторов НГЛТ-2 и агонистов рецепторов ГПП-1, показали положительное влияние на сердечно-сосудистый риск. Несмотря на то, что у противодиабетических препаратов обнаружены плейотропные эффекты, существует несколько ограничений ИССИ. Эти исследования необходимо планировать особым образом с включением большей доли пациентов с исходной СН и хорошим описанием клинических данных, а также они должны быть усилены соответствующим образом для оценки конечных точек для исходов по СН. Тем не менее, благодаря результатам продолжающихся исследований, таких как программа EMPEROR и DAPA-HF у пациентов с СН со сниженной или сохранной фракцией выброса, возможно получение данных, которые сделают многообещающее будущее в лечении пациентов с СД2 и СН реальным.

Источник финансирования. Публикация этой статьи поддержана Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария.

Конфликт интересов. Anker S.D. получил финансовую поддержку исследования от DZHK, Германия, Евросоюз, Vifor International & Abbott Vascular, и оплату консультирования и выступления от Astra‐Zeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Respicardia, Impulse Dynamics, Janssen, Novartis, Servier и Vifor International. Статья основана на докладе автора на Научной школе диабета «Путь пациента с сахарным диабетом 2-го типа: комплексный подход к управлению заболеванием и качество жизни», проведенной в Москве (11–12 апреля 2019 г.).

Участие авторов. Автор соответствует критериям авторства Международного комитета редакторов медицинских журналов (International Committee of Medical Journal Editors — ICMJE), несет ответственность за научную достоверность работы в целом и дал окончательное разрешение на публикацию этой версии.

Благодарности. Автор благодарит Deepak Reddy Gade, PhD и Ishita Guha Thakurta, PhD, сертифицированных специалистов по написанию медицинских текстов в Novartis Healthcare Private Limited, Индия, за поддержку в составлении медицинского текста в соответствии с руководствами хорошей практики научных публикаций (GPP3) (http://www.ismpp.org/gpp3).