Основным фактором, способствующим повышению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от ССЗ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), является дислипидемия [1]. Дислипидемия на фоне СД характеризуется наличием качественных и количественных атерогенных липидных нарушений, включая повышение уровня триглицеридов (ТГ) в плазме, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и несколько повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) с преобладанием мелких плотных частиц ЛПНП [2, 3].

Выбор терапии для лечения дислипидемии на фоне СД в первую очередь направлен на снижение риска развития ССЗ [4]. Данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) [5–8], а также метаанализов [9] показали, что снижение уровней ХС ЛПНП при терапии статинами связано с заметным снижением осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД2 с предшествующим ССЗ или без него. Поэтому, согласно клиническим рекомендациям, пациентам с СД, наряду с изменением образа жизни, в качестве препаратов первой линии гиполипидемической терапии следует назначать статины [10, 11]. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS), целевой уровень ХС ЛПНП должен составлять <1,4 ммоль/л у пациентов с очень высоким риском развития осложнений ССЗ (подавляющее большинство пациентов с СД) и <1,8 ммоль/л у пациентов с высоким риском развития осложнений ССЗ [10]. У пациентов, которые не могут достичь целевого уровня ХС ЛПНП на фоне приема максимально переносимой дозы статинов, рекомендуется добавление эзетимиба или, в некоторых случаях, ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK-9) [12].

Однако в настоящее время известно, что даже при достижении рекомендуемых целевых уровней ХС ЛПНП остается значительный риск развития осложнений ССЗ [13]. Метаанализ, включающий исследование более 18 000 пациентов с СД из 14 РКИ, показал, что на фоне терапии статинами, несмотря на эффективное снижение количества случаев осложнений сердечно-сосудистых заболеваний на 1 ммоль/л снижения уровня ХС ЛПНП, у 15,6% пациентов с СД были зарегистрированы осложнения ССЗ по сравнению с 13,7% пациентов без СД [9]. Аналогично в исследовании TNT (Treating to New Targets), при котором применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут продемонстрировало снижение относительного риска развития осложнений ССЗ на 22% по сравнению с дозой 10 мг/сут, кумулятивная заболеваемость за 5 лет показала, что у 1 из 11 пациентов наблюдались осложнения ССЗ [6]. Кроме того, результаты знаковых исследований показали, что частота развития осложнений ССЗ у пациентов с СД на фоне приема статинов была намного выше, чем у пациентов без СД, получавших плацебо (табл. 1) [5, 7, 14–16].

Таблица 1. Остаточный риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом и без него, получавших липидоснижающие лекарственные препараты

Примечания: ASCOT-LLA – англоскандинавское исследование кардиальных исходов – группа снижения уровня липидов; АКШ – аортокоронарное шунтирование; CARE – холестерин и повторяющиеся события; ИБС – ишемическая болезнь сердца; СС – сердечно-сосудистые; FOURIER – исследования последующих сердечно-сосудистых исходов на фоне приема ингибиторов PCSK9 у пациентов с повышенным риском; HPS – исследование по защите сердца; IMPROVE-IT – прогресс в сокращении исходов: международное исследование эффективности препарата Виторин; LIPID – длительное лечение правастатином ишемической болезни сердца; ИМ – инфаркт миокарда; PROSPER – проспективное исследование применения правастатина у пожилых пациентов, находящихся в группе риска; ЧТКА – чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.

Исследование IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) показало, что добавление к симвастатину эзетимиба приводило к постепенному снижению уровней ХС ЛПНП и улучшению исходов ССЗ у пациентов с СД по сравнению пациентами, принимавшими только симвастатин. Однако, несмотря на то, что уровни ХС ЛПНП составляли около 1,4 ммоль/л, терапия симвастатином в комбинации с эзетимибом выявила частоту развития осложнений ССЗ, составившую 30% в течение 5 лет [17]. Исследование FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) также показало, что у пациентов с СД добавление ингибитора PCSK-9, эволокумаба к терапии статинами приводило к снижению уровня ХС ЛПНП до 0,78 ммоль/л; однако у этих пациентов был зарегистрирован более высокий риск развития осложнений ССЗ по сравнению с пациентами без СД при более высоких уровнях ХС ЛПНП (2,3 ммоль/л) [18]. В целом эти результаты позволяют предположить, что у пациентов с СД остаточный риск развития осложнений ССЗ выше, что указывает на необходимость фокусироваться на других компонентах атерогенной дислипидемии, на которые терапия статинами не оказывает влияния.

Результаты исследования ACCORD-Lipid (The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus) подтвердили влияние атерогенной дислипидемии на остаточный риск развития осложнений ССЗ, в котором у пациентов, получавших симвастатин с контролируемыми уровнями ХС ЛПНП, наблюдался более высокий риск развития осложнений ССЗ, более 70%, в то время когда уровни ТГ и ХС ЛПВП не достигали целевых значений [19, 20]. Генетические исследования также показали, что повышенные уровни липопротеинов, богатых ТГ, и остаточного холестерина (рассчитанного как отличный от ХС ЛПНП плюс ХС ЛПВП относительно общего холестерина [ОХ]) приводили к повышенному риску развития осложнений ССЗ и смертности от любой причины [21, 22]. Следовательно, оптимизация дополнительных целей терапии у пациентов с высоким риском развития осложнений ССЗ должна считаться главным приоритетом, несмотря на достижение целевых уровней ХС ЛПНП [23]. Результаты популяционных исследований привлекли внимание к показателю ХС не-ЛПВП как к лучшему предиктору риска развития осложнений ССЗ по сравнению с использованием только показателя ХС ЛПНП у пациентов, получавших статины [24, 25]. ХС не-ЛПВП, по существу, представляет собой совокупность всех липопротеинов, обладающих атерогенным потенциалом, а именно ХС ЛПНП, ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ХС липопротеинов средней плотности, липопротеина (а), хиломикронов и их остатков, богатых ТГ [24, 26]. Метаанализ, включающий исследование более 60 000 пациентов, получавших статины, в 8 исследованиях, показал, что у пациентов, которые достигли целевых уровней ХС ЛПНП, но не достигли таковых в отношении ХС не-ЛПВП, риск развития сердечно-сосудистых осложнений был на 32% выше, чем у пациентов, достигших целевых уровней ХС не-ЛПВП [25]. Таким образом, вновь был сделан акцент на использование уровня ХС не-ЛПВП в качестве потенциальной мишени для лечения остаточного риска развития осложнений ССЗ у пациентов с дислипидемией и особенно с инсулинорезистентностью [27].

Помимо простоты включения всех атерогенных липопротеинов в один маркер, использование показателя ХС не-ЛПВП также более практично, поскольку его значение можно легко рассчитать (как разницу между ОХ и ХС ЛПВП) без необходимости проведения анализа натощак и без дополнительных затрат [26]. Согласно клиническим рекомендациям Международного общества атеросклероза (IAS) и Национального института здравоохранения и качества медицинской помощи (NICE), показатель ХС не-ЛПВП следует использовать в качестве основной терапевтической цели у пациентов с риском развития осложнений ССЗ [28, 29]. И наоборот, согласно клиническим рекомендациям ESC/EAS, Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологии (AACE/ACE), показатель ХС не-ЛПВП следует использовать в качестве дополнительной цели терапии у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ после достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Рекомендуемый целевой уровень ХС не-ЛПВП – это концентрация ХС ЛПНП плюс 0,8 ммоль/л [10, 11].

Как упоминалось выше, на компонент ХС ЛПНП показателя ХС не-ЛПВП у пациентов с высоким риском развития осложнений ССЗ можно влиять с помощью применения максимально переносимой дозы статина или комбинации статина и эзетимиба (или ингибитора PCSK-9) [5, 17, 18]. Самыми частыми методами лечения, направленными на оставшиеся липидные компоненты ХС не-ЛПВП, являются средства, действующие в основном на уровень ТГ и включающие омега-3 жирные кислоты и фибраты [10].

Омега-3 жирные кислоты

Омега-3 жирные кислоты, такие как эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК), применяли для снижения уровня ТГ у пациентов с гипертриглицеридемией. Механизм их действия заключается в снижении синтеза ЛПОНП в печени и повышении уровня липопротеинлипазы после приема пищи [30]. Результаты нескольких РКИ показали, что добавление омега-3 жирных кислот (в дозах 4 мг/сут) к терапии статинами эффективно для снижения уровня ТГ в сыворотке у пациентов с СД и другими факторами риска развития осложнений ССЗ [31–33].

В недавнем исследовании REDUCE-IT (Reduction of cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial) провели оценку, насколько ЭПК высокой степени очистки уменьшает риск развития нежелательных явлений, связанных с ишемической болезнью сердца (ИБС), у пациентов, получавших статины, с гипертриглицеридемией (от 1,52 до 5,63 ммоль/л) и высоким риском развития осложнений ССЗ. Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование охватило более 8000 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Снижение на 25% уровня смертности от осложнений ССЗ, несмертельного инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, реваскуляризации или нестабильной стенокардии наблюдали у пациентов, получавших терапию ЭПК (в дозе 2 мг 2 раза в сутки) по сравнению с пациентами, принимавшими комбинацию плацебо и статина (р<0,001). Аналогичное преимущество наблюдали у пациентов с СД и без него, число которых составило приблизительно 58% относительно числа зарегистрированных пациентов в каждой группе лечения. Среднее снижение уровня ТГ на 19,7% по сравнению с исходным было отмечено в группе ЭПК по сравнению с группой плацебо (р<0,001) [34].

Фибраты

Фибраты являются агонистами α-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, которые действуют через факторы транскрипции, чтобы контролировать метаболизм липидов и функцию артерий. Фибраты высокоэффективны в снижении плазменных ТГ и умеренно повышают уровень ХС ЛПВП [35].

В ходе двух проспективных РКИ, ACCORD и FIELD, изучали клиническое действие фенофибрата у пациентов с СД. В исследовании ACCORD подгруппа пациентов (n=5518), получавших терапию статинами, была рандомизирована для получения либо фенофибрата, либо плацебо. Хотя основная конечная точка (совокупность несмертельного ИМ, несмертельного инсульта или смерти по причине осложнений ССЗ) не была достигнута, клиническая польза от добавления фенофибрата к терапии статинами была очевидна в заранее определенной подгруппе пациентов с атерогенной дислипидемией (высокий уровень ТГ [≥2,3 ммоль/л] и низкий уровень ХС ЛПВП [≤0,9 ммоль/л]). Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 31% было продемонстрировано при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией статинами у пациентов с атерогенной дислипидемией, число которых составило 17% от общей популяции исследования [36]. Аналогично в исследовании FIELD применение фенофибрата показало снижение риска развития осложнений ССЗ на 27% у пациентов с дислипидемией на фоне СД, но не у пациентов без повышенного уровня ТГ в начале исследования [37]. Преимущество фибратов в отношении риска развития осложнений CCЗ было дополнительно подтверждено результатами метаанализа 5 плацебо-контролируемых исследований, направленных на сравнение влияния различных фибратов у пациентов с атерогенной дислипидемией и без нее. Этот анализ показал снижение на 35% риска развития осложнений ИБС на фоне применения фибратов, особенно у пациентов с атерогенной дислипидемией [38]. Метарегрессионный анализ исследований по изучению влияния фибратов продемонстрировал снижение на 43 и 54% риска развития осложнений ИБС на 1 ммоль/л снижения уровня ТГ у пациентов с гипертриглицеридемией и без нее соответственно [39].

Поэтому, согласно клиническим рекомендациям AACE, следует применять фибраты или омега-3 жирные кислоты (в дозе 2–4 мг в сутки) у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией (ТГ >500 мг/л) и для дальнейшего снижения нежелательных исходов, связанных с ССЗ, у пациентов с уровнем ТГ ≥200 мг/дл и уровнем ХС ЛПВП <40 мг/дл на фоне оптимизированной терапии статинами [11]. Согласно клиническим рекомендациям ESC/EAS, следует применять фенофибрат в сочетании со статинами у пациентов с высоким риском развития осложнений ССЗ и с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л, несмотря на оптимизированное лечение статинами [10].

Статины рекомендованы в качестве первой линии гиполипидемической терапии в сочетании с изменениями образа жизни у пациентов с СД для снижения риска развития осложнений ССЗ. Тем не менее, несмотря на агрессивное снижение уровня ХС ЛПНП при терапии статинами (±эзетимиб и ингибиторы PCSK9), значительный остаточный риск развития осложнений ССЗ особенно выражен у пациентов с СД2. Следовательно, существует необходимость в оптимизации дополнительных целей при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений ССЗ, несмотря на достижение целевых уровней ХС ЛПНП. ХС не-ЛПВП, единственный маркер, который включает все атерогенные липопротеины, был рекомендован для использования в качестве дополнительной мишени при лечении пациентов с высоким риском развития осложнений ССЗ, так как является более удобным параметром для оценки риска по сравнению с отдельно взятым уровнем ХС ЛПНП. Клинические преимущества применения омега-3 жирных кислот и фенофибрата в отношении снижения риска развития осложнений ССЗ у пациентов с атерогенной дислипидемией хорошо известны. Поэтому ключом к снижению риска развития осложнений ССЗ у пациентов с СД является использование комплексного подхода, который включает: оптимизацию образа жизни, управление уровнем ХС ЛПНП и терапию в отношении всех атерогенных липопротеинов путем влияния на ХС не-ЛПВП (рис. 1).

Рис. 1. Особенности лечения для снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом: СС – сердечно-сосудистый; ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; PCSK-9 – пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9; ТГ – триглицериды; ОХ – общий холестерин

Конфликт интересов. AZ получал гонорары за лекции на национальных и международных конференциях от компаний «Амджен», «Санофи», «Сервье», «Кьези», «Альфасигма», «Эбботт», «Майлан» и «Новартис».

Благодарности. Статья основана на презентации автора, представленной на конференции Научной школы сахарного диабета «Путь пациентов с СД 2 типа: комплексный подход и качество жизни», проведенной в Москве (11–12 апреля 2019 года). Автор соответствует критериям авторства для данной рукописи, установленным Международным комитетом редакторов медицинских журналов (ICMJE), несет ответственность за общую целостность работы и окончательно одобрил версию рукописи, подлежащую публикации. Автор выражает признательность Нихалю Ганешу Мареманде, доктору наук компании «Новартис Хелскеа Прайвит Лимитед», Индия, за медицинскую письменную поддержку, которая была профинансирована компанией «Новартис Фрама АГ», Базель, Швейцария, в соответствии с руководящими принципами надлежащей практики публикации (GPP3) (http: //www.ismpp. рг/gpp3).