В 1941 г. Huggins, Hodges описали преимущества АДТ для пациентов с метастатическим раком простаты. Эта новаторская работа установила четкую связь между уровнем мужских половых гормонов в крови, раком предстательной железы и гормональной терапией как фундаментальной основой лечения [24]. Для пациентов с раком предстательной железы АДТ является методом лечения с доказанным механизмом эффективности [25].

АДТ вызывает высокую степень изменения метаболических параметров, что увеличивает риск развития метаболического синдрома. Действительно, некоторые исследования показали, что примерно у 36–55% мужчин, получающих АДТ в течение 12 месяцев и более, развивается метаболический синдром, независимо от возраста, расы и стадии рака предстательной железы [26–28].

Метаанализ, выполненный Alberti и соавт., включающий 9 обсервационных исследований [28] и одно когортное исследование [29], выявил большую распространенность метаболического синдрома – 60–75% в исследуемой популяции.

Braga-Basaria и соавт. сообщили результаты перекрестного исследования у пациентов с раком предстательной железы, которым проводилась длительная (более 12 месяцев) АДТ; отмечено, что был повышен риск развития резистентности к инсулину и гипергликемии [30]. В данном исследовании проанализированы три группы: пациенты с раком предстательной железы (n=18), которые находились на АДТ рецидивирующего или метастатического заболевания в течение ≥12 месяцев до включения в исследование; сопоставимые по возрасту мужчины с неметастатическим раком предстательной железы (n=17) после радикальной простатэктомии и/или лучевой терапии, но без АДТ; пациенты (n=18) с нормальным уровнем простат-специфического антигена (ПСА) [30]. Мужчины в группе АДТ получали терапию в течение 1–9 лет и имели более высокие уровни глюкозы и инсулина натощак, чем мужчины в двух других группах (р=0,002 и р=0,002 соответственно) [30]. Индекс массы тела (ИМТ) также был значительно выше в группе АДТ, чем в двух других группах (р=0,005). Эти данные позволяют предположить, что у пациентов, которые получают длительную АДТ, могут развиться побочные метаболические эффекты.

АДТ агонистами и антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) применяются для проведения терапии неметастатического или рецидивирующего рака после радикального лечения [25, 31] вместе с лучевой терапией для лечения первичной опухоли высокой степени прогрессирования. Тестостерон, основной андроген у мужчин, синтезируется в яичках и высвобождается в кровоток, где он связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) [32]. Андроген способствует росту мышечной массы и подавляет отложение жира [32]. Низкий уровень тестостерона и ГСПГ приводит к инсулинорезистентности, увеличивает количество абдоминального жира и частоту центрального ожирения [33]. Исследование пациентов без опухоли подтверждает, что низкий уровень тестостерона может независимо стимулировать инсулинорезистентность и метаболический синдром [34].

Метаболический синдром, возникающий на фоне проведения АДТ, имеет некоторые отличия от классического определения метаболического синдрома. При классическом метаболическом синдроме уровень ЛПВП снижается примерно на 5%, в то время как на фоне АДТ отмечается его увеличение [35, 36]. Метаболический синдром связан с низким уровнем адипонектина [37] и повышенным уровнем С-реактивного белка [38], в то время как у пациентов при АДТ уровни адипонектина повышаются, а уровень С-реактивного белка остается неизменным [39, 40]. Клиническое значение этих различий еще предстоит определить.

Следует отметить, что проведение АДТ приводит к более выраженным изменениям компонентов существующего метаболического синдрома у этих пациентов. Таким образом, скрининг метаболических нарушений до старта АДТ, тщательный мониторинг и корректировка лечения в зависимости от наличия и серьезности метаболических изменений имеют важное значение.

Различные исследования сообщают, что АДТ увеличивает содержание жира и триглицеридов и снижает чувствительность к инсулину [26, 36]. Однако метаболические изменения, вызванные АДТ, имеют характеристики, отличные от характеристик классического метаболического синдрома, так как АДТ увеличивает ЛПВП и подкожный жир, а не висцеральный абдоминальный жир [35, 36]. Хотя классический метаболический синдром связан с уменьшением адипонектина [37] и увеличением С-реактивного белка [41], АДТ повышает уровень адипонектина и не меняет уровень С-реактивного белка [42, 36]. Нами проведено сравнение метаболических эффектов, наблюдаемых при классическом метаболическом синдроме и применении АДТ (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение метаболического синдрома и метаболических эффектов при андрогенной депривационной терапии.

Известно, что низкий уровень тестостерона у мужчин связан с резистентностью к инсулину и СД2. На самом деле существует сложная и многопараметрическая корреляция между дефицитом тестостерона и ожирением, это представляет собой фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [43, 44]. Исследования показали, что уменьшение уровня тестостерона улучшает чувствительность к инсулину и гликемический профиль у мужчин с гипогонадизмом.

Доказательства относительно чувствительности к инсулину у пациентов, получающих АДТ, ограничены, и исследования весьма неоднородны по дизайну (разные типы АДТ, наличие или отсутствие контрольной группы, перманентный или интермиттирующий режим и т. д.). Предполагают, что АДТ снижает чувствительность к инсулину у мужчин без СД в течение 12 недель после начала лечения [45]. Точный механизм, с помощью которого АДТ повышает резистентность к инсулину, не совсем понятен. Считается, что наблюдаемое увеличение жировой массы, особенно в области живота, у этих мужчин способствует снижению чувствительности к инсулину. Более того, было высказано предположение, что некоторые провоспалительные адипокины, такие как TNF-a, IL-6 и резистин, повышены у пациентов с АДТ и могут играть роль в развитии резистентности к инсулину [46].

Резистентность к инсулину появляется на ранней стадии у пациентов, применяющих АДТ. Однако для развития гипергликемии натощак и манифестации с СД требуется более длительный период времени. Рандомизированные исследования по этому вопросу отсутствуют.

Данные из базы данных эпидемиологического надзора и конечных результатов (SEER), включающей 73 196 мужчин с локализованным или локо-региональным раком предстательной железы, которым проводилась терапия агонистами ЛгРГ (36%) или выполнена орхэпидэктомия (7%), сообщили о более высокой заболеваемости СД (скорректированное отношение рисков 1,42) у этих мужчин [47]. Результаты анализа 20 000 пациентов из Канады схожи [48]. Keating и соавт. в обсервационном исследовании с участием 14 597 пациентов обнаружили, что лечение агонистами ЛгРГ было связано со статистически значимым увеличением частоты возникновения СД [49].

Ретроспективное когортное исследование 12 191 пациентов с диагнозом локализованного рака предстательной железы показало, что АДТ может увеличить риск диабета на 60% [29]. Обнаружено, что при проведении АДТ ухудшается гликемический контроль, что приводит к увеличению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с ранее существовавшим СД [50, 51].

Поскольку риск развития диабета во время АДТ высок, необходимость скрининга среди мужчин с раком простаты при длительном лечении очевидна. При отсутствии основанных на фактических данных рекомендациий адаптированный к риску скрининг и вмешательство в соответствии с профилактическими принципами могут применяться к группе пациентов на фоне проведения АДТ [52].

Скрининг пациентов в самом начале терапии и в течение года для тех, кому проводилась перманентная АДТ с измерением уровня глюкозы в плазме натощак и НbА1с в качестве скрининговых тестов, представляется разумным. Пациенты с уровнем НbА1с 6,0–6,5% или нарушенной глюкозой натощак (глюкоза натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л) относятся к группе высокого риска развития СД. Данным пациентам рекомендованы похудение и умеренная физическая активность [52]. У пациентов с ранее существовавшим СД можeт потребоваться интенсификация гипогликемической терапии и более частое наблюдение в зависимости от уровня глюкозы в крови и уровня HbA1c.

Андрогены являются важными детерминантами состава тела у мужчин, способствуя росту мышечной массы и подавляя отложение жира [53]. Эпидемиологические исследования выявили двунаправленную связь между низким уровнем тестостерона и ожирением [54]. Ожирение является единственным наиболее мощным предиктором низкого уровня тестостерона у мужчин, а низкий уровень тестостерона и ГСПГ может предсказать накопление внутрибрюшного жира [55], развитие центрального ожирения (табл. 2) и повышенный риск развития метаболического синдрома [55].

Таблица 2. Изменения в составе тела при андроген-депривационной терапии

Несколько исследований показали, что у пациентов на фоне проведения АДТ изменения массы тела и состава тела происходят в основном в течение первого года лечения и затем продолжаются в течение 1–2 лет [42]. Сообщалось, что прибавка в весе после года лечения составляет около 1,5–4 кг, и, по-видимому, она выше у более молодых пациентов (<65 лет) и у пациентов без ожирения (ИМТ<30 кг/м2) [42]. Изменения в составе тела также происходят рано, с увеличением общего жира до 10% и уменьшением мышечной массы тела на 2,7% [35]. Накопление жира в основном подкожное, хотя наблюдается накопление жира как в висцеральном, так и в подкожном слое. Накопление подкожного жира составляет 94% от общего жира в брюшной полости, полученного в ходе лечения [42]. С другой стороны, уменьшение мышечной массы может привести к снижению мышечной силы и вызвать слабость и усталость [63]. Термин «саркопеническое ожирение» используется в литературе для описания увеличения абдоминального ожирения, сопровождаемого снижением мышечной массы у пациентов с АДТ [64], связанного с уменьшением общей выживаемости [65].

Основные механизмы увеличения жира в брюшной полости при АДТ недостаточно изучены. Известно, что висцеральные адипоциты имеют рецепторы андрогенов; было высказано предположение, что тестостерон вовлечен в мобилизацию жирных кислот [66]. Изменения в распределении жира при АДТ связаны с потерей андроген-опосредованного ингибирования дифференцировки стволовых клеток в адипоциты [67]. Высказано предположение, что накопление висцерального жира у этих мужчин может быть связано со снижением липолиза в результате низкого уровня тестостерона [68].

В настоящее время отсутствуют фактические данные о стратегии профилактики или эффективной терапии изменений в составе тела, побочных эффектов и осложнений, связанных с проведением АДТ. Однако существуют убедительные доказательства в отношении пациентов с прогрессирующим заболеванием при АДТ, которые свидетельствуют о том, что физические упражнения эффективны для улучшения качества жизни, уменьшения усталости и увеличения физической работоспособности, характерных для рака [69]. В исследовании Culos-Reed пациенты, которые увеличили свою физическую активность, имели положительные изменения при измерении окружности талии и бедра, снижение артериального давления [70]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что 6-месячная комбинированная программа аэробных упражнений и упражнений с отягощениями оказывает значительное благоприятное воздействие на окисление жиров в покое, глюкозу и состав тела, несмотря на проводимую АДТ [71].

В нескольких работах выявлены изменения липидного профиля мужчин при АДТ, но результаты не являются последовательными и зависят от продолжительности терапии и метода АДТ [72]. В некоторых исследованиях количество изучаемых параметров было небольшим. Хотя результаты не являются универсальными, АДТ, по-видимому, повышает уровни общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ЛПВП и триглицеридов [26, 68, 72, 73]. Исследования показали значительное увеличение уровней триглицеридов (примерно на 26%), общего холестерина (примерно на 10%) и ЛПВП (примерно на 8–10%), но без изменений в уровнях ЛПНП после 3, 6 и 12 месяцев АДТ [68, 73, 74].

Гиперинсулинемия может быть причиной некоторых изменений в липидном профиле мужчин, получающих АДТ, но не может объяснить изменения холестерина и ЛПВП (табл. 3). Следовательно, могут быть вовлечены некоторые другие факторы, например, повышение уровня адипонектина у этой категории пациентов. Адипонектины считаются атеротромботическими факторами риска у лиц с ожирением, так как связаны с гемостатическими маркерами и толщиной стенки общей сонной артерии [75]. Однако влияние этих изменений на сердечно-сосудистый риск неизвестно, и необходимы дальнейшие исследования для установления этой взаимосвязи [68, 73]. У пациентов на фоне АДТ изменения диеты и образа жизни рекомендуются в качестве вмешательств первой линии, для достижения концентраций ЛПНП на целевом уровне если присутствует гиперлипидемия. Если эти меры не дают результатов, рекомендуется медикаментозная терапия статинами [76]. Обнаружено, что селективные модуляторы рецепторов эстрогена (Selective estrogen receptor modulator, SERMs), которые применяются для воздействия на минеральную плотность костной ткани (Bone Mineral Density, BMD) и предотвращения переломов у пациентов при АДТ, также влияют на уровень липидов в сыворотке. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании торемифен назначался для профилактики переломов у пациентов на фоне АДТ, и при плановом контрольном исследовании через 12 месяцев выявлено снижение уровня холестерина, ЛПНП, триглицеридов и повышение уровня ЛПВП [77].

Таблица 3. Изменения в метаболических профилях липидов и сахара при андроген-депривационной терапии

В настоящее время хорошо известно, что АДТ улучшает выживаемость у мужчин с раком предстательной железы, однако это сопровождается появлением метаболических изменений, которые, в свою очередь, приводят к ожирению, инсулинорезистентности и СД, дислипидемии и сердечно-сосудистым заболеваниям.

Пациенты должны быть хорошо информированы об этих рисках, и потенциальные преимущества терапии должны быть тщательно рассмотрены до начала АДТ. Оптимальное управление этими метаболическими изменениями еще не определено. Увеличение физической активности, потеря веса и изменение образа жизни очень важны для лечения этих метаболических нарушений и должны быть рекомендованы всем пациентам, подвергающимся АДТ. Необходимы дальнейшие исследования, нацеленные на выработку идеальной стратегии отбора пациентов для АДТ и оптимального способа лечения побочных эффектов АДТ.

Финансирование работы. Обзорно-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена на личные средства автора.

Конфликт интересов. Обзор является частью диссертационного исследования М.Н. Пешкова. Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Пешков М.Н. – сбор, анализ данных литературы, написание статьи; Пешкова Г.П., Решетов И.В. – редактирование статьи. Все авторы прочли и одобрили финальную версию рукописи перед публикацией.