Оценка эффективности периоперационного контроля гликемии у больных ИБС и СД2 при использовании системы НМГ и инфузии инсулина для снижения риска послеоперационных осложнений.

Дизайн исследования

Проведено интервенционное неослепленное одноцентровое проспективное контролируемое нерандомизированное исследование с участием больных ИБС (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Примечания*: СД2 – сахарный диабет 2 типа; ИБС – ишемическая болезнь сердца; АКШ – аортокоронарное шунтирование; НМГ – непрерывный мониторинг глюкозы; НПИ – непрерывная подача инсулина; ПКТС – посткардиотомный синдром; ОПН – острая почечная недостаточность; ОКС – острый коронарный синдром; ФП – фибрилляция предсердий; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения.

Критерии соответствия

В исследование включены больные стабильной ИБС с многососудистым поражением коронарного русла в возрасте от 41 до 77 лет, которым показано выполнение операции КШ согласно национальным и международным рекомендациям.

Критерии исключения: СД 1 типа, активный гепатит любой этиологии, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в течение месяца до момента включения, психические расстройства, тяжелые инфекционные заболевания, злокачественные новообразования, лейкоз, аллергические реакции на йодсодержащие контрастные препараты, кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение последнего месяца.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе одного центра – ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России Москва

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в период с 2016 по 2018 гг. Анализ данных проведен в 2019 г.

Описание медицинского вмешательства

Всем больным до и после операции проводился комплекс неинвазивных исследований, включающий стандартную электрокардиографию (ЭКГ), холтеровское ЭКГ-мониторирование, трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), а также лабораторные методы обследования: общий и биохимический анализы крови, основные показатели свертывающей системы крови. До операции всем пациентам выполнялось ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей, а также селективная коронарография. В рамках предоперационной подготовки у пациентов с СД2 проводился контроль гликемического профиля и уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Достижение целевых значений HbA1c было необходимым условием для выполнения КШ. Также в случае приема больным пероральных антигипергликемических препаратов (АГП) за 48 ч до оперативного вмешательства производилась отмена бигуанидов, а за 24 ч – препаратов сульфонилмочевины, после чего осуществлялся переход на инсулинотерапию в базисно-болюсном режиме под контролем эндокринолога. Операции КШ были выполнены на работающем сердце при подключении параллельного искусственного кровообращения (ИК) в условиях нормотермии и по методике ОРСАВ (off-pump coronary artery bypass) без использования ИК. У всех пациентов осуществлялся забор венозной крови до операции, через 1 ч, 12 ч и на 7-е сутки после операции для оценки уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ).

Всем больным проводился контроль гликемии в интра- и раннем послеоперационном периодах (в течение 72 ч) с помощью системы НМГ, интегрированной в инсулиновую помпу MiniMed Paradigm Veo 554/754. Сенсор (Medtronic Enlite), введенный подкожно за несколько часов до оперативного вмешательства в область трапециевидной мышцы спины слева от VII шейного позвонка, регистрировал значения гликемии в интерстициальной жидкости каждые 5 минут с последующей передачей данных через трансмиттер непосредственно на помпу. Основная группа пациентов была разделена на две подгруппы: в первой коррекция гликемии осуществлялась в непрерывном режиме с использованием короткого инсулина через систему подачи инсулиновой помпы с учетом данных НМГ, получаемых в режиме реального времени (инфузия инсулина осуществлялась с момента поступления больного в отделение реанимации); во второй применялось внутривенное болюсное введение короткого инсулина с учетом уровней глюкозы в образцах венозной крови, получаемой по традиционному внутрибольничному протоколу 1 раз в 3 ч. Во второй подгруппе данные НМГ при введении инсулина во внимание не принимались; использовались для изучения особенностей дисгликемии. В группе контроля тактика ведения была аналогична второй подгруппе

Основной исход исследования

Конечными точками исследования выбраны летальные исходы и осложнения, развивающиеся в раннем послеоперационном периоде (до 7 сут): посткардиотомный синдром (ПКТС), пневмония, медиастинит, сепсис, острая почечная недостаточность (ОПН), острый коронарный синдром (ОКС), ОНМК, фибрилляция предсердий; а также длительность пребывания в отделении реанимации и общая продолжительность госпитализации.

Анализ в подгруппах

Исследуемые больные стабильной ИБС были разделены на две группы: группа пациентов с СД2 и группа контроля.

Дополнительно группу больных СД2 разделили на две подгруппы независимо от каких-либо факторов.

Методы регистрации исходов

В интра- и раннем послеоперационном периодах уровень глюкозы определялся двумя способами согласно дизайну исследования.

Калибровка системы НМГ осуществлялась при регулярном (каждые 8 ч) использовании портативного прибора OneTouchUltra.

Лабораторное исследование маркера системного воспаления – вч-СРБ производилось при взятии образцов периферической венозной крови. Пробы центрифугировались при комнатной температуре на скорости 3000 оборотов в течение 10 минут. В дальнейшем полученная сыворотка или плазма отделялась и замораживалась при температуре –40°С. Образцы размораживались непосредственно перед проведением анализа. Анализ вч-СРБ проводился высокочувствительным методом кинетической турбидиметрии – набор Beckmann culture.

Запись ЭКГ покоя проводилась по стандартной методике на 12-канальном электрокардиографе MWZ BIOSET 8000 (Германия) со скоростью лентопротяжного механизма 25 мм/с. При регистрации ЭКГ использовались 12 стандартных отведений.

Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате PhilipsiE-33 (Philips Medical Systems, Bothell, WA) трансторакальным датчиком S5-1 (2-4MHz).

Этическая экспертиза

Согласно протоколу №2 заседания локального этического комитета ФГБУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева» от 21 марта 2016 г., исследование не нуждалось в проведении этической экспертизы. При поступлении в НЦССХ им. А.Н. Бакулева все пациенты в обязательном порядке подписывают документы правового характера – согласие на госпитализацию, инвазивную диагностическую процедуру, хирургическое вмешательство (все документы хранятся в архиве Центра).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программы SPSS Statistics 21. Для количественных параметров были вычислены медианы, первый (Q1) и третий (Q3) квартили, для качественных данных рассчитаны частоты. Для анализа статистической значимости параметров использовался точный критерий Фишера и U-критерий Манна–Уитни. Обнаруженные отличия групп считались статистически значимыми при p<0,05.

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 97 пациентов со стабильной ИБС и многососудистым поражением коронарного русла (73 мужчины и 24 женщины) в возрасте от 41 до 77 лет (62,3+6), которым было показано выполнение операции КШ. В основную группу входили 48 больных ИБС и СД2, которым была выполнена операция КШ. Контрольную группу составили 49 пациентов с ИБС без СД2, которым также была проведена операция КШ. Обе группы были сопоставимы по основным демографическим и антропометрическим параметрам, характеру сопутствующей патологии, условиям выполнения операции КШ (табл. 1).

Таблица 1. Базовые клинико-инструментальные характеристики пациентов с ишемической болезнью сердца

Примечания*: СД2 – сахарный диабет 2 типа; ИМТ – индекс массы тела; ИБС – ишемическая болезнь сердца; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; вч-СРБ – высокочувствительный С-реактивный белок; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ЛПВП – липопротеины высокой плотности; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; КДО – конечный диастолический объем; МЖП – межжелудочковая перегородка; ИК – искусственное кровообращение.

Основные результаты исследования

По предварительным результатам исследования мы выявили стойкую гипергликемию (выше 10 ммоль/л) согласно данным НМГ в обеих группах пациентов (с СД2 и без СД2), которая сохранялась в течение 48 ч после операции, причем у больных СД2 уровень глюкозы был значимо выше (р<0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа и без него в периоперационном периоде согласно данным непрерывного мониторирования глюкозы.

Примечания*: уровень глюкозы (Ме [Q25; Q75]) в группе больных сахарным диабетом 2 типа (СД2+) до операции – 7,08 [5,5; 8,6]; через 1 ч после операции – 10,6 [7,93; 13,2]; через 12 ч после операции – 11,9 [9,2; 14,55]; на 2-е сутки – 10,1 [7,93; 13,85]; на 3-и сутки – 8,9 [6,65; 10,15] ммоль/л. Уровень глюкозы составил в группе пациентов без диабета (СД2–) до операции – 5,25 [4,9; 6,4]; через 1 ч после операции – 8,05 [7,2; 9,35]; через 12 ч после операции – 8,85 [7,0; 11,05]; на 2-е сутки – 7,05 [6,03; 8,25]; на 3-и сутки – 6,15 [5,43; 7,48] ммоль/л. Статистически значимое различие между группами (р<0,05) при расчете U-критерия Манна–Уитни достигнуто во всех точках.

В подгруппе больных СД2 при инфузии инсулина через систему помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 с учетом данных НМГ в большинстве случаев (67%) отмечалось достижение целевого значения глюкозы (от 8,3 до 10,0 ммоль/л) в раннем послеоперационном периоде (в течение 72 ч). Напротив, у пациентов, которым осуществлялись внутривенные инъекции инсулина по стандартному внутрибольничному протоколу без учета данных НМГ, целевые значения глюкозы были достигнуты лишь в 37% случаев. Стоит отметить, что нами не было зарегистрировано ни одного эпизода гипогликемии (уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л) у больных СД2 в обеих подгруппах (рис. 3).

Рис. 3. Динамика уровня гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа при непрерывном введении инсулина через систему подачи помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 и при его внутривенном болюсном введении в периоперационном периоде согласно данным непрерывного мониторирования глюкозы.

Примечания*: уровень глюкозы (Ме [Q25; Q75]) в подгруппе больных, которым осуществлялась непрерывная инфузия инсулина с помощью помпы (VEO+), до операции – 7,35 [5,63; 9,15]; через 1 ч после операции – 11,6 [9,78; 15,1]; через 12 ч после операции – 11,0 [9,2; 14,2]; на 2-е сутки – 9,75 [7,73; 11,4]; на 3-и сутки – 8,55 [6,28; 9,89] ммоль/л. Уровень глюкозы в подгруппе больных, которым осуществлялись внутривенные болюсные инъекции инсулина (VEO–), до операции – 6,25 [4,9; 6,4]; через 1 ч после операции – 8,94 [7,34; 11,1]; через 12 ч после операции – 12,35 [8,73; 15,85]; на 2-е сутки – 11,3 [8,24; 14,15]; на 3-и сутки – 9,0 [7,45; 10,85] ммоль/л. Статистически значимое различие между группами при расчете U-критерия Манна–Уитни не достигнуто во всех точках.

В подгруппе больных, которым проводилось непрерывное введение инсулина через систему помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754, отмечалось снижение уровня вч-СРБ (р<0,05) по сравнению с пациентами, которым осуществлялись внутривенные инъекции инсулина в раннем послеоперационном периоде, причем на 7-е сутки после операции концентрации вч-СРБ была сопоставимы в обеих подгруппах пациентов с СД2 (рис. 4).

Рис. 4. Динамика уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) у больных сахарным диабетом 2 типа при непрерывном введении инсулина через систему подачи помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 и при его внутривенном болюсном введении в периоперационном периоде.

Примечания*: уровень вч-СРБ (Ме [Q25; Q75]) в подгруппе больных, которым осуществлялась непрерывная инфузия инсулина с помощью помпы (VEO+), до операции – 2,77 [0,19; 4,4]; через 1 ч после операции – 3,67 [1,2; 5,1]; через 12 ч после операции – 0,3 [0,1; 0,7]; на 7-е сутки – 0,5 [0,3; 1,4] мг/л. Уровень вч-СРБ в подгруппе больных, которым осуществлялись внутривенные болюсные инъекции инсулина (VEO–), до операции – 5 [0,9; 6,1]; через 1 ч после операции – 16,0 [5,7; 19,1]; через 12 ч после операции – 24,0 [7,2; 28]; на 7-е сутки – 3,5 [0,4; 3,9] мг/л. Стрелкой указана точка, в которой достигнуто статистически значимое различие между группами (р<0,05) при расчете U-критерия Манна–Уитни.

Мы не выявили значимых отличий в отношении частоты развития таких осложнений, как ОКС, ОНМК, инфекционно-воспалительные заболевания (пневмония, медиастинит, сепсис), ОПН в обеих подгруппах больных СД2 в раннем послеоперационном периоде. Нами не было зарегистрировано ни одного летального случая среди пациентов с СД2, а также достоверной разницы в длительности пребывания в отделении реанимации и общей продолжительности госпитализации среди больных СД2 обеих подгрупп (1 – пациенты, которым осуществлялась подача инсулина в помповом режиме с учетом данных НМГ; 2 – болюсное введение инсулина согласно внутрибольничному протоколу). Однако наблюдалось снижение частоты возникновения ПКТС в раннем послеоперационном периоде у больных с непрерывным введением инсулина через систему помпы MiniMedParadigmVeo 554/754 по сравнению с пациентами, которым проводились внутривенные инъекции инсулина. В отношении же частоты развития фибрилляции предсердий (ФП) зафиксирован противоположный тренд: увеличение случаев возникновения ФП в раннем послеоперационном периоде у больных с непрерывным введением инсулина через систему подачи помпы MiniMedParadigmVeo 554/754 по сравнению с пациентами, которым проводились внутривенные инъекции инсулина (рис. 5).

Рис. 5. Доля осложнений в раннем послеоперационном периоде среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от использования помпового контроля гликемии.

Примечания*: ПКТС – посткардиотомный синдром; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; ФП – фибрилляция предсердий; VEO+ – использование инсулиновой помпы. Статистически значимое различие между группами при расчете точного критерия Фишера не достигнуто во всех случаях.

Нежелательные явления

Нежелательных явлений в ходе проведения исследования не возникло.

Резюме основного результата исследования

Согласно данным представленного пилотного исследования, использование системы НМГ в сочетании с подачей инсулина через помпу повышает эффективность контроля гликемии в периоперационном периоде и способствует снижению частоты развития ПКТС. Однако нам не удалось продемонстрировать преимущество применения данного подхода в уменьшении риска возникновения других, наиболее грозных, послеоперационных осложнений, прежде всего, инфекционно-воспалительных заболеваний.

Обсуждение основного результата исследования

Гликемия в интра- и раннем послеоперационном периодах: основные тенденции

Согласно данным нашего исследования, у всех больных независимо от наличия СД2 отмечалась стойкая гипергликемия (выше 10 ммоль/л) в течение 48 ч после операции согласно данным НМГ. Стоит отметить, что максимальное значение уровня глюкозы было зарегистрировано в первые 12 ч после операции, что, вероятнее всего, свидетельствует о развитии стрессовой гипергликемии как защитной реакции организма на оперативное вмешательство. Известно, что уровень гликемии коррелирует со степенью выраженности стрессовой реакции организма, и при высокой концентрации глюкозы в крови больного в периоперационном периоде чаще наблюдаются неблагоприятные исходы. В настоящее время поиск оптимального допустимого значения гипергликемии и метода ее эффективной коррекции в периоперационном периоде служит предметом многочисленных исследований во всем мире [8, 9].

Контроль гликемии: какой из подходов наиболее эффективен?

Как описано выше, в качестве альтернативного подхода к контролю гликемии в раннем послеоперационном периоде мы использовали систему помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 и сравнивали полученные данные с результатами применения стандартного внутрибольничного протокола. Прежде всего, на основании анализа ряда исследований мы выбрали целевое значение уровня глюкозы в диапазоне от 8,3 до 10,0 ммоль/л в раннем послеоперационном периоде (согласно рекомендациям Европейской ассоциации торакальных хирургов по периоперационному ведению больных при кардиохирургических вмешательствах). Согласно полученным данным, достижение вышеуказанного целевого значения глюкозы в раннем послеоперационном периоде (в течение 72 ч) при инфузии инсулина через систему помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 с учетом данных НМГ отмечалось в большем числе случаев, чем при использовании стандартного внутрибольничного протокола. На наш взгляд, благоприятное прогностическое значение имеет тот факт, что при инфузии инсулина через систему помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 с учетом данных НМГ наблюдалось постепенное, без резких колебаний, снижение уровня глюкозы по сравнению с болюсным введением инсулина. Особенно важно подчеркнуть, что нами не было зафиксировано ни одного эпизода гипогликемии (уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л) в обеих подгруппах больных СД2, что доказывает безопасность инфузии инсулина как в помповом режиме с учетом данных НМГ, так и болюсного введения инсулина согласно внутрибольничному протоколу контроля гликемии.

Ранние послеоперационные осложнения: есть ли преимущества у одного из методов коррекции гипергликемии?

Как известно, один из механизмов действия инсулина в предотвращении неблагоприятных эффектов гипергликемии заключается в уменьшении провоспалительного ответа путем ингибирования ряда провоспалительных факторов. Таким образом, весьма интересным представляется анализ концентрации вч-СРБ как отражение системной воспалительной реакции при использовании одного из вышеописанных методов коррекции гипергликемии. Так, согласно полученным нами данным, у больных СД2 при непрерывном введении инсулина через систему подачи помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 в раннем послеоперационном периоде отмечалось значимое снижение уровня вч-СРБ по сравнению с пациентами, которым проводились внутривенные инъекции инсулина. Учитывая данные результаты, можно сделать предположение о вероятном преимуществе непрерывной подачи инсулина в уменьшении реакции системного воспаления, что, на наш взгляд, косвенно обосновывает снижение частоты развития ПКТС в раннем послеоперационном периоде в подгруппе больных СД2 с подачей инсулина в помповом режиме. Что же касается «больших» послеоперационных осложнений, таких как летальный исход, ОКС, ОНМК, инфекционно-воспалительные заболевания (пневмония, медиастинит, сепсис), ОПН, значимой разницы по частоте встречаемости в обеих подгруппах больных СД2 не выявлено. Безусловно, развитие тех или иных осложнений в послеоперационном периоде у больных СД2 обусловлено многочисленными факторами, но одним из определяющих служит качество контроля гликемии. Так, по данным Lorusso R. и соавт., при СД2 в более ранние сроки наблюдается ухудшение проходимости шунтов и более быстрое прогрессирование атеросклероза в нативных коронарных артериях, что во многом связано с плохим контролем гликемии [10]. Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации торакальных хирургов по периоперационному ведению больных при кардиохирургических вмешательствах, в том числе при выполнении КШ, не существует единого общепризнанного подхода в периоперационном контроле гликемии, а данные крупных рандомизированных исследований весьма противоречивы. Таким образом, перед нами стояла первостепенная задача выбора целевых значений уровня глюкозы, при достижении которых, с одной стороны, наблюдалась бы низкая частота развития послеоперационных осложнений, а с другой, безопасность в отношении гипогликемических состояний. Так, по результатам исследования GLUCO-CABG не было выявлено значимого снижения частоты развития осложнений после проведения операции КШ при достижении целевого значения уровня глюкозы в диапазоне от 5,5 до 7,8 ммоль/л по сравнению с более мягким контролем гликемии (7,8–10,0 ммоль/л) в периоперационном периоде. В исследовании NICE-SUGAR продемонстрировано значительное увеличение смертности от всех причин в раннем послеоперационном периоде при жестком периоперационном контроле гликемии (уровень глюкозы 4,5–6,0 ммоль/л) по сравнению с более мягким подходом (уровень глюкозы 10,0 ммоль/л и менее) [11]. Несмотря на то что сопоставление мягкого и жесткого контроля гликемии не было целью нашего исследования, проанализировав предварительные результаты, мы пришли к выводу, что при более мягком контроле гликемии (8,3–10,0 ммоль/л) не отмечалось высокой частоты развития таких послеоперационных осложнений, как острый инфаркт миокарда, ОНМК, ОПН, инфекционно-воспалительные заболевания, и не было ни одного летального случая. Причем, как упоминалось выше, при использовании системы непрерывной инфузии инсулина целевые значения глюкозы были достигнуты в большинстве случаев.

Ограничения исследования

Вероятно, ввиду небольшого количества анализируемых послеоперационных осложнений различия между группами по госпитальным исходам не достигли статистической значимости.

Предварительные результаты нашего исследования свидетельствуют о важности контроля гликемии в периоперационном периоде у всех больных вне зависимости от наличия СД2. Использование современных технологий позволяет повысить эффективность контроля и коррекции гипергликемии с достижением целевых значений уровня глюкозы в раннем послеоперационном периоде, а также снизить риск развития послеоперационных осложнений, в частности, ПКТС – наиболее часто встречающегося осложнения после проведения операции КШ. Для более ясного понимания механизмов метаболических нарушений в периоперационном периоде у больных ИБС и СД2, способов их коррекции, а также анализа отдаленных результатов планируется продолжить настоящее исследование.

Источник финансирования. Исследование проводится при финансовом обеспечении ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Е.З. Голухова – концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Н.И. Булаева – концепция и дизайн исследования; Л.С. Лифанова – сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Я.В. Пуговкина – анализ полученных данных, написание текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.