19 июня 2018 г. в Москве состоялось заседание Научно-консультативного совета под председательством д.м.н., профессора Г.Р. Галстяна и к.м.н., доцента А.В. Зилова, посвященное обсуждению возможностей улучшения результатов лечения сахарного диабета (СД) путем использования вариабельности гликемии (ВГ) в качестве дополнительного критерия эффективности контроля гликемии (в первую очередь на фоне инсулинотерапии), а также одной из целей лечения у пациентов с нестабильной гликемией. Доцент А.В. Зилов представил данные ряда исследований, демонстрирующих, что стандартный подход к оценке эффективности лечения сахарного диабета (СД) по уровню гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) предполагает контроль среднего уровня гликемии, но не учитывает амплитуду и частоту ее колебаний. Кроме того, традиционно используемые критерии оценки гликемического контроля (HbA1c, гликемия плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальная гликемия (ППГ)) имеют ограниченную информативность для оценки риска развития неблагоприятных исходов при СД. В свою очередь, установлено, что высокая вариабельность гликемии (ВГ) имеет четкую взаимосвязь с риском развития тяжелой гипогликемии, нарушением физиологического ответа на гипогликемию и может являться предиктором нарушенного распознавания гипогликемий в долгосрочной перспективе. В то время как эффективность достижения строгого контроля гликемии (HbA1c <7,0% согласно критериям Американской диабетической ассоциации (ADA)) в отношении смертности больных СД 2 типа (СД2) от сердечно-сосудистых событий продолжает обсуждаться, ВГ все чаще рассматривается как самостоятельный предиктор микро- и макрососудистых осложнений СД, общей и сердечно-сосудистой смертности при СД2 [1–3]. В настоящее время изучены механизмы негативного влияния выраженной ВГ на возникновение и прогрессирование осложнений СД. Установлено, что, наряду с избыточным гликированием вследствие хронической гипергликемии, осложнения СД2 развиваются в результате оксидативного стресса, который активируется под влиянием гипергликемии и значительных колебаний уровня глюкозы крови [4–6]. Кроме того, выраженная ВГ, так же как и ППГ, является самостоятельным повреждающим фактором, приводящим к нарушению функции бета-клеток, ее истощению и снижению массы бета-клеток [7–9]. ВГ имеет значимую взаимосвязь с известными факторами риска атеросклероза (толщина комплекса интима-медиа каротидных артерий и эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии) и отдельно коронарного атеросклероза, а также в большей степени индуцирует апоптоз и дисфункцию эндотелия, чем уровень HbA1c [10]. Это позволяет предположить, что высокая ВГ может способствовать развитию атеросклероза при СД2 независимо от других факторов риска. В ряде исследований продемонстрирована более сильная корреляция между ВГ натощак и сердечно-сосудистой смертностью при СД2, чем между уровнем ГПН и сердечно-сосудистой смертностью [11–13]. Некоторые исследования также показывают, что ВГ является значимым предиктором смертности у пациентов в критическом состоянии независимо от средней гликемии [14].

Внедрение технологии непрерывного мониторирования уровня глюкозы крови (НМГ; continuous glucose monitoring – CGM) предоставило возможность подробного изучения временной структуры гликемических кривых. Доказана эффективность применения НМГ для улучшения показателей гликемии во многих клинических ситуациях: для выявления ночной или ранней утренней гипергликемии (феномен «утренней зари»), скрытой и бессимптомной гипогликемии, сниженного порога чувствительности к гипогликемии, высокой ВГ и др.

Профессор Т.Н.Маркова представила сравнительный анализ информативности использования различных критериев оценки ВГ [15–17]. Традиционной мерой ВГ является стандартное отклонение (standard deviation – SD), характеризующее степень разброса значений гликемии (табл. 1). «Золотым стандартом» оценки ВГ является коэффициент вариации (coefficient of variation – CV), показывающий, какой процент от среднего значения гликемии составляет SD; рассчитывается по формуле: CV=SD/men×100%, где при стабильном СД CV не превышает 36%. В свою очередь, CV ≥36% свидетельствует о нестабильной гликемии [18]. Также часто используемым показателем ВГ является средняя амплитуда колебаний гликемии (mean amplitude of glycemic excursions – MAGE). Показатель MAGE обычно используется для анализа данных НМГ, в то время как SD и CV – для анализа результатов самоконтроля глюкозы крови (СКГК). Еще одним показателем ВГ является площадь под кривой (area under the curve – AUC). Для оценки ВГ в течение суток также используется индекс непрерывного частично перекрывающегося изменения гликемии (continuous overlapping net glycemic action – CONGA), который представляет собой величину дисперсии (стандартное отклонение) разницы значений гликемии (в абсолютных величинах) в данный момент времени и n часов назад (табл. 1).

Таблица 1. Основные параметры вариабельности гликемии [16]

Примечания: НМГ – непрерывное мониторирование гликемии; СКГК – самоконтроль глюкозы крови.

Основными преимуществами перечисленных методов оценки ВГ являются простота расчета и отсутствие специальных требований к частоте и длительности контроля гликемии; недостатками – ограниченная информативность, так как данные параметры не учитывают частоту колебаний гликемии и не отражают диапазон значений (гипо-, гипер- или нормогликемии), в пределах которых эти колебания происходят.

Общим «слабым местом» традиционных показателей ВГ является более сильная корреляция с гипергликемией и недостаточная чувствительность к гипогликемиям. Преодолеть ограничения традиционных методов оценки ВГ позволяет использование дополнительных критериев оценки: индекс лабильности гликемии (lability index – LI), который позволяет выявить категорию пациентов с высоким риском тяжелой гипогликемии; индекс риска гипогликемии (low blood glucose index – LBGI), который, если его значение >1,1, также позволяет с достаточно высокой степенью достоверности прогнозировать риск тяжелой гипогликемии (до 57%) [19]; индекс риска гипергликемии (high blood glucose index – HBGI), а также показатель среднесуточного диапазона риска (average daily risk range – ADRR) – высокочувствительный инструмент для оценки суммарного риска гипо- и гипергликемии, который позволяет выявить категорию пациентов с высокой лабильностью гликемии [20]. Использование LI вместе со специально разработанной шкалой HYPO, учитывающей частоту, тяжесть и нарушение распознавания гипогликемий, позволял выявить пациентов с высоким риском тяжелой гипогликемии [21].

Для оценки межсуточных колебаний (day-to-day variability) гликемии рекомендуется использовать среднюю разницу значений гликемии (mean of daily differences – MODD), обычно ГПН, измеренных в одно и то же время в течение 2 последовательных дней; данный показатель часто используется при анализе данных СКГК [22].

Влияние различных показателей ВГ на общий риск развития гипогликемии и риск ночной гипогликемии представлено на рис. 1 [23].

Рис. 1. Относительное влияние различных показателей вариабельности гликемии на общий риск симптоматической и ночной симптоматической гипогликемии (через 24 нед инсулинотерапии) [23].

Примечания: *статистически значимо; ADRR ADRR (average daily risk range) – среднесуточный диапазон риска; CV – коэффициент вариации; CI – доверительный интервал; ГПН – глюкоза плазмы натощак; HbA1c – гликированный гемоглобин; MAG (mean absolute glucose change) – средние абсолютные изменения уровня глюкозы; MAGE (mean amplitude of glycaemic excursions) – средняя амплитуда колебаний гликемии; SD – стандартное отклонение.

Профессор Т.Н.Маркова обратила внимание, что, кроме перечисленных показателей, для оценки ВГ могут использоваться некоторые показатели метаболического контроля, например, маркеры оксидативного стресса, такие как 8-изо-простагландин-F2ą (8-изо-PGF2ą), определяемый в суточной порции мочи и представляющий собой совокупность продуктов свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты и отражающий степень активности оксидативного стресса [24], а также уровень 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG, 1-деокси-D-глюкозы) – высокочувствительный показатель транзиторной гипергликемии, характеризующий изменения уровня глюкозы в сыворотке крови в течение нескольких дней [25]. Однако рутинное использование данных маркеров ограничено.

В своем выступлении профессор Т.Н. Маркова также представила данные, демонстрирующие негативное влияние высокой ВГ на частоту и риск неблагоприятных исходов СД. Так, ретроспективные анализы исследований SWITCH 1 и SWITCH 2 показали, что, независимо от используемого базального инсулина, высокая межсуточная ВГ (по ГПН) является значимым фактором риска гипогликемии (общий риск и риск ночной симптоматической гипогликемии) у пациентов с СД 1 типа (СД1) и СД2, а также предиктором тяжелой гипогликемии при СД1 [26]. Повышенная ВГ в течение дня (суточный профиль ГК в 9 точках по данным СКГК) также значимо коррелирует с общим риском гипогликемии и риском ночной гипогликемии [27].

Дополнительный анализ данных исследования DEVOTE продемонстрировал, что высокая ВГ взаимосвязана с риском тяжелой гипогликемии (рис. 2), а также общей смертности [13].

Рис. 2. Взаимосвязь между высокой межсуточной вариабельностью глюкозы плазмы натощак и неблагоприятными исходами [13]. Примечания: скорректировано по уровню HbA1c и исходным характеристикам (исследуемый продукт, пол, регион, возраст на момент начала исследования, статус курения на момент начала исследования, продолжительность диабета в начале исследования, факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсулин-наивные и почечная функция [рСКФ] в начале исследования); * Межсуточная ВГ рассчитывается путем логарифмической трансформации стандартных отклонений средних геометрических значений ГПН за неделю (по данным самоконтроля гликемии); ** ВГ в течение дня рассчитывается как среднее геометрическое значение абсолютной разницы для каждого 9-точечного профиля.

Кроме того, профессор Т.Н.Маркова обратила внимание участников совещания на то, что выбор препарата и лечебной технологии (например, использование инсулинового дозатора (помпы)) может влиять на ВГ. Известно, что при введении одной и той же дозы разных препаратов инсулина и даже одного и того же инсулина метаболические эффекты могут существенно различаться у разных людей (межиндивидуальная вариабельность действия) и даже у одного человека (интраиндивидуальная вариабельность действия). Данные различия могут быть связаны с особенностями фармакокинетики (скорости абсорбции и метаболизма) или фармакодинамики (действие инсулина на чувствительные клетки) препаратов инсулина [28]. В свою очередь, вариабельность действия инсулина определяет ВГ на фоне проводимой инсулинотерапии и предсказуемость терапевтического эффекта. Улучшенные фармакокинетический и фармакодинамический профили базальных аналогов инсулина позволяют максимально точно имитировать «базальную» секрецию эндогенного инсулина в течение суток, определяют улучшенную безопасность современных препаратов инсулина и возможность достижения более оптимального гликемического контроля по HbA1c и более строгого контроля ГКН путем увеличения терапевтического коридора за счет снижения риска гипогликемии (главным образом ночных и тяжелых эпизодов).

При исследовании фармакокинетики различных препаратов инсулина показано, что из доступных в настоящее время для клинического использования базальных аналогов инсулина деглудек имеет наиболее низкую вариабельность действия [29, 30]. В нескольких исследованиях (включая исследования с перекрестным дизайном) было показано, что деглудек обладает значимо более низкой вариабельностью сахароснижающего действия по сравнению с инсулинами гларгин 100 Ед/мл и детемир, а перевод на него с других базальных инсулинов позволяет снизить повышенную ВГ [31–33]. Данные исследования DEVOTE подтверждают, что именно более низкая вариабельность фармакологического профиля и действия инсулина деглудек связана со снижением риска ночных и тяжелых гипогликемий и сердечно-сосудистой безопасностью данного базального инсулина [34].

Во время дискуссии главный эндокринолог Троицкого и Новомосковского административного округа г. Москвы, к.м.н. Н.А. Демидов и заведующая отделением обучения и лечения диабета ГБУЗ «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы», к.м.н. О.М.Котешкова высказали мнение, что не следует ждать разработки международных рекомендаций по включению ВГ в качестве целей лечения СД и оценки эффективности сахароснижающей терапии. Введение ВГ в национальные клинические рекомендации уже в краткосрочной перспективе может помочь снизить смертность, частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и связанных с ними госпитализаций, а также улучшить прогноз СД у пациентов с нестабильным гликемическим контролем или не достигших индивидуальных целей контроля из-за наличия гипогликемических состояний и высокого сердечно-сосудистого риска. Эксперты предложили разработать универсальную методику для оценки ВГ, доступную для использования в широкой рутинной практике для повышения эффективности лечения и качества оказания медицинской помощи пациентам с СД и апробировать ее в лечебных учреждениях г. Москвы.

Профессор Г.Р. Галстян представил обзор международного консенсуса по использованию НМГ (ATTD International Consensus on use of continuous glucose monitoring) [35] и возможностей использования различных показателей оценки ВГ на основании данных СКГК. Он подчеркнул важность использования ВГ при оценке качества контроля гликемии, риска гипогликемии, а также при коррекции терапии в случае расхождений между фактическим уровнем HbA1c и расчетным средним HbA1c (рA1c), основанным на среднем уровне глюкозы. Согласно консенсусу, НМГ в сочетании с HbA1c следует рассматривать у всех пациентов с СД1 и СД2, получающих интенсивную инсулинотерапию и не достигающих целевой гликемии, особенно при наличии гипогликемических состояний.

Электронный отчет амбулаторного гликемического профиля отражает ключевые показатели НМГ (табл. 2) [36].

Таблица 2. Ключевые показатели для анализа данных непрерывного мониторинга глюкозы в отчете амбулаторного гликемического профиля

Примечания: НМГ – непрерывное мониторирование гликемии; SD – стандартное отклонение; CV – коэффициент вариабельности; рА1с – расчетный гликированный гемоглобин; АГП – амбулаторный гликемический профиль; ATTD - Advanced Technologies & Treatments for Diabetes. Адаптировано из [32].

В своем докладе профессор Г.Р. Галстян еще раз подчеркнул, что представленные предыдущими докладчиками методы оценки ВГ позволяют количественно судить о колебаниях гликемии в разных диапазонах значений и в разные отрезки времени [27]. Самым простым и распространенным методом оценки ВГ является расчет SD и CV. При этом использование в качестве показателя ВГ CV (SD/mean) имеет преимущества, поскольку является относительным показателем среднего, что делает его более точным описательным методом, характеризующим экскурсию гликемии, чем SD. В то же время «золотым стандартом» оценки ВГ является MAGE. Считается, что негативные эффекты отмечаются при MAGE >3,4 ммоль/л, что позволяет рассматривать MAGE ≥4 ммоль/л как высокую ВГ [37].

Заведующая отделением детской эндокринологии Университетской детской клинической больницы ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) к.м.н. А.В. Витебская представила обзор особенностей достижения адекватного гликемического контроля у детей и подростков с СД1, обратив внимание на значение изменения потребности в инсулине в разные возрастные периоды и роль ВГ как терапевтической цели у данной категории больных. Кроме того, был представлен собственный опыт улучшения контроля у пациентов путем снижения ВГ, используя дифференцированный персонифицированный подход при выборе техники инсулинотерапии и инсулиновых препаратов с более низкой вариабельностью действия – аналогов инсулина.

Во время общей дискуссии заведующий отделом прогнозирования и инноваций диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, д.м.н. А.Ю.Майоров и заведующий отделением сахарного диабета детей и подростков ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России к.м.н. Д.Н.Лаптев еще раз подчеркнули важность использования ВГ для оценки качества гликемического контроля у пациентов с СД (включая детей и подростков) как инструмента при постановке индивидуальных целей лечения, так и риска неблагоприятных исходов.

Подводя итоги заседания, профессор Г.Р. Галстян подчеркнул, что ограничениями для использования перечисленных показателей для оценки ВГ являются: