Оценить долгосрочную эффективность гликемического контроля у детей и подростков с СД 1 типа (СД1), получающих терапию методом НПИИ от от 3 лет и более, в реальной клинической практике, а также определить факторы, влияющие на метаболический контроль.

Дизайн исследования

Проведено ретроспективное обсервационное одноцентровое неконтролируемое исследование.

Критерии соответствия

В исследование были включены дети и подростки в возрасте от 4,5 до 18 лет c подтвержденным диагнозом CД1, находящиеся на НПИИ от 3 лет и более.

Условия и продолжительность исследования

Представлены данные о пациентах с СД1, которые находились на НПИИ от 3 лет и более до 01.06.2018. Сбор данных осуществлялся при формировании регистра пациентов, получающих помповую инсулинотерапию, в г. Санкт-Петербурге. Сбор данных о пациентах осуществлялся с 01.05.2018 по 01.06.2018. Анализ данных проводился с 10.09.2018 по 02.02.2019 на базе кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова».

Описание медицинского вмешательства

Данные о пациентах были получены в городском эндокринологическом центре для детей и подростков при формировании регистра пациентов с СД1, получающих НППИ.

Основной исход исследования

Проводилась оценка изменений последнего значения HbA1с в сравнении с исходным как в общей группе пациентов, так и в группах, разделенных по полу, возрасту. Также оценивалось влияние на показатель HbA1с таких факторов, как частота использования НМГ, временные переходы с НПИИ на МИИ шприц-ручками, использование КБ. Проводилась оценка изменения последнего значения HbA1с по сравнению с исходным, в зависимости от значения HbA1с до перехода на НПИИ (<7,5%, ≥7,5%).

Дополнительные исходы исследования

Дополнительно был проведен письменный опрос, в котором пациенты ответили на вопрос о том, по каким причинам они временно переходят с НПИИ на шприц-ручки, а также причины отказа от НМГ.

Анализ в подгруппах

Для оценки эффективности терапии и влияния изучаемых факторов на показатель HbA1с общая группа условно разделена на подгруппы.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова», выписка из протокола №4 от 04.04.2018 г. Пациенты дали добровольное согласие на использование их данных в научных целях.

Статистический анализ

Для анализа полученных в процессе выполнения работы клинических данных использовалась система STATISTICA for Windows (версия 10 Лиц. BXXR310F964808FA-V). С учетом особенностей анализируемых переменных, а также в соответствии с целями и задачами работы выполнены: расчет частотных таблиц (абсолютные значения и проценты в соответствующих группах и подгруппах) как одномерных, так и многоуровневых; расчет элементарных статистик (средние значения, ошибки средних, среднеквадратические отклонения, размах разброса данных, медианы и квартили). Проверку распределения показателей на нормальность выполняли с помощью теста Колмогорова–Смирнова. Анализ частотных характеристик качественных показателей проводился методом χ2. Сравнение HbA1с в исследуемых группах осуществлялось с использованием критерия Манна–Уитни. Динамика HbA1с оценивалась с помощью критерия знаков. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считалась величина p<0,05.

Участники исследования

Общая группа включала 239 детей и подростков c CД1 на НПИИ 3 года и более, из них 126 (53%) девочек и 113 (47%) мальчиков. Средний возраст детей был 12,8±3,5 года (возраст варьировал от 4,5 до 18,0 лет), из них 65% составляли подростки. Средняя продолжительность заболевания – 5,2±3,3 лет. Средняя продолжительность использования НПИИ – 5,3±1,8 лет (диапазон от 3 до 12 лет). Использовались ИП Medtronic 712 и 722, Accu Chek Combo с генно-инженерными аналогами инсулина ультракороткого действия аспарт и лизпро. Все пациенты были обеспечены расходными материалами к ИП в полном объеме в рамках городской программы «Сахарный диабет и профилактика его осложнений».

Основные результаты исследования

Значимых изменений динамики HbA1с у детей и подростков, которые находились на НПИИ 3 года и более, не выявлено (среднее значение HbA1с до перехода на НПИИ 7,82±1,46%; последнее значение 7,93±1,30%). Количество пациентов с HbA1с <7,5% составило лишь 42% (n=100). Также не выявлено значимых изменений динамики HbA1с в зависимости от пола (у девочек HbA1с до перехода на НПИИ 7,81±1,46%, последнее значение HbA1с 7,89±1,28%; у мальчиков HbA1с до перехода на НПИИ 7,84±1,47%, последнее значение 7,98±1,32%).

При оценке динамики HbA1с в разных возрастных группах значимых изменений не отмечалось. В группе 4,5–7 лет (n=18) отмечались лучшие показатели HbA1с как до перехода на НПИИ, так и учитывая его последнее значение (исходный 7,42±0,79%, последнее значение 7,21±0,69%). Однако можно отметить достоверно значимую разницу последнего значения HbA1с между возрастными группами – между группами 7–11 лет и 12–18 лет (7,72±1,51% против 8,10±1,22%, p<0,01), группами 4,5–7 лет и 12–18 лет (7,21±0,69% против 8,10±1,22%, p<0,005) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика концентрации HbA1c у детей разных возрастных групп (4,5–7 лет, 8–11 лет, 12–18 лет), получающих непрерывную подкожную инфузию инсулина 3 года и более.

В подгруппе детей и подростков с исходным HbA1с <7,5% (n=107) отмечалось его повышение на 0,66% (исходный 6,74±0,55%, последнее значение 7,40±1,05%). У 64% (n=68) детей этой группы HbA1с оставался в пределах целевого значения, а у 36% (n=39) HbA1с достигал уровня более 7,5% (p<0,001).

В подгруппе детей и подростков с исходным HbA1с ≥7,5% (n=110) отмечалась тенденция к снижению показателя (исходный 8,88±1,30%, последнее значение 8,46±1,32%). В этой группе лишь у 23% (n=25) человек удалось достичь HbA1с <7,5%, у остальных 77% (n=83) содержание HbA1с превышало целевой уровень, т.е. более 7,5% (p <0,001) (рис. 2, 3).

Рис. 2. Динамика концентрации HbA1c в зависимости от его исходного уровня.

Рис. 3. Динамика изменения концентрации HbA1c в зависимости от его уровня до перехода на непрерывную подкожную инфузию инсулина.

Целевые показатели HbA1с (<7,5%) обнаружены у 67% детей из группы 4,5–7 лет, у 55% из группы 8–11 лет и 35% из группы 12–18 лет (p<0,001).

В общей группе детей и подростков постоянно использовали ИП 169 человек (71%). Содержание HbA1с в этой группе ниже на 0,6% по сравнению с группой, в которой пациенты использовали ИП непостоянно (7,77±1,25% против 8,38±0,28%, p<0,05). 87% пациентов с HbA1с <7,5 использовали ИП постоянно. В группе пациентов с HbA1с ≥7,5% постоянно использовали ИП 69%. Непостоянно использовали ИП 50 человек, из них большую часть, а именно 82%, составили подростки.

В группе подростков, которые использовали ИП постоянно, содержание HbA1с было ниже на 0,7% по сравнению с группой, в которой пациенты периодически меняли режим на МИИ (8,55±1,27% против 7,86±1,14%, p<0,05). Переход пациентов на МИИ не был связан с отсутствием расходных материалов к инсулиновому дозатору, а обусловлен исключительно приверженностью пациента к тому или иному способу введения инсулина. Характеристики динамики НbA1с в разных возрастных группах в зависимости от постоянства использования ИП можно видеть на рис. 4.

Рис. 4. Динамика концентрации HbA1c в разных возрастных группах в зависимости от постоянства использования инсулиновой помпы.

В процессе исследования также получены данные о влиянии регулярности использования НМГ на уровень HbA1с. В общей группе не использовали НМГ или использовали редко (1–2 раза в год, при госпитализации) 101 человек (42%); использовали постоянно либо не реже 1 нед в месяц 70 человек (29%), из них 40 подростков. У детей и подростков, использовавших НМГ не реже 1 нед в месяц, имелась тенденция к более низким значениям концентрации НbA1с по сравнению с детьми и подростками, которые не использовали НМГ либо использовали редко, однако полученные показатели не достигли статистической достоверности (7,78±1,38% против 8,13±1,24%). Достоверно ниже был HbA1с у детей в группе 12–18 лет, использовавших НМГ постоянно, по сравнению с группой, в которой не использовали НМГ (7,81±1,12 против 8,3±1,23%, p<0,05) (рис. 5).

Рис. 5. Динамика концентрации HbA1c в возрастной группе 12–18 лет в зависимости от частоты непрерывного мониторирования глюкозы.

В общей группе пациентов КБ использовали 71% пациентов, но статистически значимых изменений HbA1с в группах пациентов, которые использовали и не использовали КБ, не выявлено. Также не выявлено статистически значимых изменений HbA1с при использовании КБ в зависимости от пола и возраста.

Дополнительные результаты исследования

В анкетах пациенты ответили на вопрос о том, по каким причинам они временно переходят с ППИИ на шприц-ручки. Большинство ответивших, а именно 82%, переходят с ППИИ на МИИ в летний период. Меньшее количество детей переходят на МИИ в период болезни, занятий спортом и в связи с появлением липодистрофий в местах инъекций инсулина (табл. 1). Пациенты, не использующие НМГ, также ответили на вопрос о причинах, по которым они не используют НМГ. 44% опрошенных выделяют отсутствие финансовой возможности как основную причину, по которой они не используют НМГ. Также пациенты не использовали НМГ в связи с отсутствием технической возможности ИП, отсутствием желания и неудобством использования устройства (табл. 2).

Таблица 1. Причины временного перехода с помповой инсулинотерапии на режим множественных инъекций инсулина

Таблица 2. Причины отказа от непрерывного мониторирования глюкозы

Применение дозаторов инсулина длительностью не менее 3 лет при лечении СД1 у детей и подростков позволяет сохранять метаболическую компенсацию заболевания. Однако к значимому улучшению показателя хронической гипергликемии помповая инсулинотерапия не привела. В группе 239 пациентов с СД1 отмечалось повышение последнего значения HbA1с на 0,1% от исходного, и его уровень составлял 7,93±1,3%, что свидетельствовало о недостаточной долгосрочной эффективности терапии СД методом НПИИ. Полученный результат сопоставим с данными международных исследований. Семилетнее ретроспективное международное многоцентровое исследование в трех странах продемонстрировало отсутствие значимого улучшения гликемического контроля у детей, получающих инсулин с помощью инсулинового дозатора, показатель HbA1с снизился лишь на 0,04% [7]. Вместе с тем следует обратить внимание на неочевидные, но важные детали при анализе динамики показателей хронической гипергликемии при длительности использования НПИИ более 3 лет в контексте клинической характеристики включенных в настоящее исследование пациентов. Так, уровень НbА1с на момент исследования составил 7,93%, а число пациентов, достигших уровня HbА1с менее 7,5%, – 42%. В то время как, согласно данным Федерального регистра СД (Дедов И.И. и соавт., 2017), показатели HbА1с менее 7,5% отмечаются лишь у 32,2% детей и 25,5% подростков. У пациентов с исходным уровнем HbА1с более 7,5% отмечалась тенденция к снижению показателя. Некоторое повышение значений HbA1с у пациентов с исходным уровнем HbА1с менее 7,5% (на 0,66%) через 3 года лечения может отчасти отражать процесс естественного течения заболевания в случаях перевода на НПИИ при длительности заболевания менее двух лет. Указанные факты свидетельствуют в пользу бесспорной эффективности НПИИ. Однако применение любого вновь предложенного метода лечения в реальной клинической практике сопровождается отличительными особенностями от результатов лечения в рамках контролируемых исследований. Изучение факторов, влияющих на эффективность помповой инсулинотерапии, в ряде исследований показало зависимость результатов лечения от возраста пациента. С возрастом ухудшаются показатели метаболического контроля вне зависимости от длительности заболевания [12, 16]. В настоящем исследовании лучшие показатели наблюдаются в возрастной группе 4,5–7 лет, где количество пациентов с HbA1с <7,5% составляет 67%, в то время как в группе детей 8–11 лет 54% детей с целевым уровнем HbA1с , а в группе подростков (12–18 лет) лишь 35% человек имеют целевой уровень HbA1с. Ухудшение гликемического контроля у подростков может быть обусловлено как гормонально-метаболическими изменениями в процессе полового развития, так и психологическими особенностями этого периода, стремлением стать независимыми и свободными от родителей. Также тенденция к повышению уровня HbA1с с возрастом, возможно, связана с участием родителей в управлении СД у маленьких детей. В ряде исследований было отмечено, что фактор приверженности лечению является значимым в достижении оптимальных результатов. Так, целевые показатели HbA1с у комплаентных пациентов до перехода на НПИИ сохраняли свои значения и на протяжении длительного времени использования НПИИ [16, 17]. Аналогичная тенденция прослеживалась в настоящем исследовании. Пациенты с целевым уровнем HbA1с (<7,5%) до перехода на НПИИ имели его последнее значение также в пределах целевого, а в группе пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥7,5% лишь 23% достигли целевых значений. Это может указывать на определяющую роль фактора приверженности пациентов и их родителей к лечению СД с помощью инсулиновых дозаторов. В некоторых исследованиях лучший гликемический контроль отмечался у мальчиков [7], однако в настоящем исследовании не обнаружено значимых изменений HbA1с в зависимости от пола пациентов.

В настоящее время широко обсуждается роль методов НМГ в поддержании стойкой метаболической компенсации при помповой инсулинотерапии. Убедительно подтверждена связь лучших показателей гликемии при использовании НМГ [18]. Дискутабельным остается вопрос приоритетов и необходимости использования технически более трудоемких методов метаболического контроля. Однако результат стойкой гликемии у пациентов при использовании НМГ в нашем исследовании свидетельствует в пользу его применения. Исследование продемонстрировало, что терапия эффективнее у пациентов, использующих НМГ не реже 1 нед в месяц в сравнении с пациентами, которые вообще не использовали или использовали редко НМГ. Также представляется все больше доказательств того, что использование КБ может улучшать метаболический контроль и удовлетворенность лечением. Использование КБ в настоящем исследовании не продемонстрировало положительного действия на метаболический контроль. Вопрос о частой смене режимов инсулинотерапии (периодический переход с помповой терапии на МИИ) в последнее время становится все более актуальным. Применение различных методов введения инсулина в зависимости от условий жизни дает не только свободу выбора в лечении СД, но и позволяет гибко управлять заболеванием. Однако зачастую это приводит к ухудшению метаболического контроля. Анализ показателей компенсации заболевания в группе пациентов с постоянным применением НПИИ показал лучшие результаты в сравнении с пациентами, которые периодически переходили на МИИ с помощью шприц-ручек.

В результате проведенного исследования не выявлено статистически значимого изменения показателей HbA1с у детей и подростков на НПИИ длительностью 3 года и более в сравнении с исходным значением. Вместе с тем длительное поддержание метаболической компенсации заболевания при использовании НПИИ свидетельствует в пользу эффективности данного метода лечения. Среднее значение HbA1с у детей и подростков, находящихся на НПИИ 3 года и более, составляло 7,93%, а количество пациентов с концентрацией HbA1с <7,5% насчитывало 42%, что может свидетельствовать о необходимости регулярного терапевтического обучения пациентов и их родителей методам управления заболеванием. В группе пациентов, использующих ИП постоянно, отмечается лучший гликемический контроль, в сравнении с группой, в которой пациенты периодически переходили с НПИИ на МИИ с помощью шприц-ручки. При этом следует отметить, что переход осуществлялся при полной доступности к расходным материалам. Также полученные данные указывают на то, что использование НМГ не реже 1 недели в месяц положительно влияет на величину HbА1с, а использование КБ не повлияло на улучшение метаболического контроля.

Финансирование работы. Исследование проведено в рамках бюджетного финансирования учреждения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов: Башнина Е.Б. – концепция и дизайн исследования, редактирование, финальное утверждение рукописи; Царгасова И.М. – обработка и анализ полученных данных, написание текста; Клиценко О.А., Царгасова И.М. – статистическая обработка материала. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили до публикации.