Изучение количественных показателей интенсивности контрастирования стенки артериальных сосудов на примере почечных артерий во взаимосвязи с маркерами хронического субклинического воспаления, метаболическими и гемодинамическими факторами у больных резистентной гипертонией в сочетании с СД 2 типа (СД2).

Дизайн исследования

Проведенное исследование – обсервационное ретроспективное выборочное неконтролируемое.

Критерии соответствия

Резистентность АГ к фармакотерапии документировали при сохранении уровня офисного АД более 140/85 мм рт. ст. на фоне длительного (не менее полугодового) приема 3-х и более препаратов в максимальных дозах, включая диуретик, а также комплекса немедикаментозных мероприятий. Оценку приверженности к терапии проводили по данным опроса. Критериями исключения были симптоматический характер АГ, гипертония «белого халата», низкая приверженность к терапии, уровень HbA1c>10%, беременность, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <45 мл/мин/1,73 м2, перенесенные менее года назад острые сосудистые осложнения, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность выше 2 функционального класса (ФК) (NYHA), выраженный периферический атеросклероз, СД 1 типа, тяжелые сопутствующие заболевания.

Условия проведения

Все пациенты находились на плановой госпитализации в отделении артериальных гипертоний НИИ кардиологии Томского НИМЦ.

Продолжительность исследования

Исследование ретроспективное, основанное на анализе базы данных пациентов и на результатах проводимых предоперационных лабораторно-инструментальных мероприятий. В данной статье представлены результаты предоперационного сравнения двух групп пациентов.

Методы регистрации исходов

Анализ накопления контраста в стенке почечных артерий осуществлялся следующим образом. На рабочей станции с помощью программного обеспечения определялась интенсивность МРТ-сигнала от стенки артерий на Т1-взвешенных спин-эхо-изображениях до и после введения контраста. МРТ-картина усиления МР-сигнала от стенок почечных артерий представлена на рис. 1. Затем рассчитывался индекс усиления (ИУ) МРТ-сигнала как отношение постконтрастного Т1-изображения к исходному:

ИУ = (Интенсивность Т1-взв SE)контраст /(Интенсивность Т1-взв SE)исходно.

Рис. 1. Магнитно-резонансная томография брюшной аорты и отходящих от нее почечных артерий в коронарной проекции на Т1- взвешенном спин-эхо-изображении до (а) и после (б) контрастирования. Выделена область интереса – ствол правой почечной артерии с четко видимыми стенками [30].

Показатель ИУ измерялся в трех точках – устье, средняя часть ствола и дистальная часть с частичным переходом на сегментарные ветви.

В среднем пациенты принимали по 4 антигипертензивных препарата, группы были сопоставимы по получаемой терапии. Структура проводимой антигипертензивной терапии в количественном и процентном отношении представлена в табл. 1.

Таблица 1. Структура антигипертензивной терапии в исследуемых группах

Примечание: n – число больных; иАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента; РАГ – резистентная артериальная гипертония; СД – сахарный диабет

Сахароснижающая терапия у всех больных включала метформин, 4 пациента (37%) дополнительно принимали другие пероральные гипогликемические средства, инсулинотерапию получали 5 человек (19%). Измерение офисного АД (систолическое/диастолическое – САД/ДАД) проводили по стандартной методике, амбулаторное мониторирование АД выполняли с помощью компьютерной системы ABPM–04 (Meditech, Hungary). Уровень глюкозы определяли в плазме крови ферментным (глюкозооксидазным) методом с использованием стандартных наборов (BIOCON, Germany). Уровень HbA1c измеряли ионообменным способом (с помощью наборов BIOCON, Germany). Уровень высокочувствительного С-реактивного белка определяли наборами Biomerica (Германия). Для лабораторных тестов образцы крови брали из локтевой вены утром натощак после 12-часового голодания стандартным способом. Всем больным выполняли допплерографию почечных артерий по общепринятой методике. МРТ почек и почечных артерий проводили на высокопольном томографе с индукцией магнитного поля 1,5 Тесла в стандартных режимах. Для контрастного усиления применялся 0,5 М раствор гадодиамида внутривенно в дозировке 0,2 мл на килограмм массы тела пациента.

Этическая экспертиза

Всеми участниками исследования было подписано информированное согласие. Исследование проводилось по решению Ученого Совета в соответствии с национальными и международными регуляторными нормами и правилами, а его проведение было одобрено и контролировалось Комитетом по биомедицинской этике НИИ кардиологии Томского НИМЦ (протокол №134 от 11 июня 2015 г.).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка проводилась при помощи программного обеспечения Statistica 8.0 (Dell, США). Проверка значений на соответствие нормальному закону распределения проводилась с помощью W-критерия согласия Шапиро–Уилка. Для описания количественных признаков использовались значения среднего и стандартного отклонения (x±σ). Определение зависимости между количественными признаками проводилось с помощью коэффициента линейной корреляции Спирмена (R). Для оценки различий в группах был использован параметрический t-критерий Стьюдента. Статистические результаты проверки гипотез и корреляционного анализа считались достоверными при p<0,05.

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 28 пациентов с РАГ, ассоциированной с СД2, и 17 пациентов с РАГ без СД, сопоставимых по полу, возрасту и основным клиническим данным (группа сравнения). Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных резистентной артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета (данные представлены в виде среднего ± стандартного отклонения)

Примечание: n – число больных; РАГ – резистентная артериальная гипертония; СД – сахарный диабет; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМТ – индекс массы тела; САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД; ЧСС – частота сердечных сокращений; рСКФ – скорость клубочковой фильтрации; HbA1с – гликированный гемоглобин; ОХС – общий холестерин; вчСРБ – С-реактивный белок

Основные результаты исследования

Сравнительный анализ показателей ИУ почечных артерий (ПА) у больных РАГ в зависимости от наличия СД и его отсутствия не выявил каких-либо значимых отличий (табл. 3), p>0,05. Для поиска возможных взаимосвязей индексов контрастного усиления в стенках ПА с клиническими и лабораторно-инструментальными показателями был проведен линейный корреляционный анализ, результаты которого представлены в табл. 4. Согласно этим данным, ИУ имел прямую корреляционную связь средней силы с показателями АД: NPSP R=0,62, p=0,04, DPSD R=0,66, p=0,04, NSP R=0,703, p=0,016, NSLD R=0,709, p=0,015. В том числе увеличение ИУ ПА имело прямую взаимосвязь с возрастом и гемодинамическими факторами, в частности с резистивным индексом ствола ПА и со скоростью кровотока в сегментарных отделах ПА. Кроме того, была выявлена средней силы корреляция между ИУ в проксимальном, среднем и дистальном сегменте ствола ПА с С-реактивным белком (СРБ), а также с уровнем базальной гликемии и HOMA-индексом инсулинорезистентности. Ожидаемо, группа с СД2 и без такового имели достоверные отличия по данному признаку. Была получена отрицательная корреляция ИУ ПА с уровнем адипонектина в группе СД2, а вот достоверных различий с группой без СД получено не было. Важно, что в группе РАГ даже без СД ИУ также, тем не менее, имели связь с показателями активности воспалительного процесса, оцененного по уровню СРБ.

Таблица 3. Показатели индексов усиления в стенках почечных артерий (данные представлены в виде среднего ± стандартного отклонения)

Примечание: РАГ – резистентная АГ; СД – сахарный диабет

Таблица 4. Взаимосвязи индексов усиления в почечных артериях с клиническими и лабораторно-инструментальными данными

Примечание: ИУ – индекс усиления; ПА – почечная артерия; ПАД – пульсовое АД; СИ ДАД – суточный индекс диастолического АД; РИ – резистивный индекс; СРБ – С-реактивный белок; ИР – инсулинорезистентность; R – коэффициент корреляции Спирмена.

В последнее время частота применения контрастированной МРТ сосудов растет, поскольку это неинвазивный метод без лучевой нагрузки, обладающий высокой чувствительностью в отношении изменения сосудов на ранних стадиях различных патологий, в частности при РАГ и СД. Патологические изменения сосудистого русла закономерны как для АГ, так и для СД, а их сочетание характеризуется ускоренным и более выраженным сосудистым повреждением [9]. Известно, что патологическое накопление контраста-парамагнетика является высокочувствительной, но неспецифической характеристикой МРТ-исследования, которая встречается при новообразованиях, при ишемических и воспалительных поражениях органов и тканей. В наших ранее опубликованных исследованиях мы представили визуальные и количественные данные по накоплению контраста-парамагнетика при МРТ сердца и корня аорты, где показывали, что одновременное накопление контраста в миокарде левого желудочка и стенке восходящей аорты обусловливается хроническим повреждением с развитием асептической воспалительной реакции и гиперангиогенезом [10, 11, 12]. Широко описаны особенности накопления контрастных препаратов при атеросклерозе в сонных артериях и аорте [13, 14]. В основе позднего накопления контраста в сосудистой стенке лежит активация неоангиогенеза и повышение количества vasa vasorum [15]. При этом контраст наиболее активно накапливается в атеросклеротических бляшках, а степень этого накопления зависит от васкуляризации самой бляшки. Так, сопоставление МР-картины феномена контрастного усиления сосудов с результатами гистопатологии показало, что атеросклеротические бляшки с большим липидным ядром и интенсивным неоангиогенезом накапливают контраст более выраженно, чем фиброзные атеромы [16]. Таким образом, фактически любое асептическое повреждение сосудистой стенки будет характеризоваться гиперфиксацией контраста, если оно сопровождается патологическим неоангиогенезом стенки. Будут ли это фиброзные изменения или атеросклеротическая бляшка, МРТ-картина будет достаточно определенной – повышение интенсивности сигнала при контрастном усилении. Однако количественные данные в сопоставлении с лабораторными показателями сосудистого фиброза, системного воспаления и метаболических нарушений могли бы разграничить эти процессы при МРТ-визуализации.

Согласно нашим данным, усиленное накопление контраста в стенке сосудов было связано с возрастом, гемодинамическими и лабораторными данными. Анализ изменений структуры сосудистой стенки, происходящих в течение жизни, показал, что старение тесно связано с развитием воспалительных процессов в стенке сосуда, которое у больных СД начинается в более молодом возрасте, в связи с чем СД рассматривают как модель «ускоренного старения» [7]. Это подтверждает и обнаруженная нами связь степени накопления контраста в сосудистой стенке с повышенной активностью системного субклинического воспаления. Корреляционная связь контрастного усиления стенки сосудов с уровнем СРБ была продемонстрирована ранее у больных с острой фазой ишемического инсульта [17].

Как известно, нарушение углеводного обмена сопровождается отложением конечных продуктов гликирования в сосудистой стенке, оксидативным стрессом и прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией [18], поэтому документированная нами прямая зависимость степени контрастного усиления сосудистой стенки от уровня базальной гликемии и индекса инсулинорезистентности также представляется весьма закономерной. Дополнительными факторами, связанными с накоплением контраста в сосудистой стенке, по результатам нашего исследования, было увеличение пульсового давления и рост сопротивления почечного кровотока. Полученные взаимосвязи могут быть обусловлены баротравмой сосудистой стенки, приводящей к нарушению целостности эндотелиального барьера и к повышению проницаемости сосудистой стенки для контрастного вещества [19]. Интересным представляется выявленный нами факт отсутствия значимых отличий по ИУ почечных артерий у больных РАГ с наличием СД и без такового. Учитывая роль метаболических нарушений в сосудистом повреждении, было ожидаемым, что такие различия должны иметь место. Возможным объяснением сопоставимого состояния сосудистой стенки по данным МРТ у больных СД и без него могла быть одинаковая степень хронического субклинического воспаления, оцененная по уровню СРБ, который является высокочувствительным, но неспецифическим маркером воспалительных процессов, в том числе и воспаления в атеросклеротических бляшках [20]. Нивелирование возможных различий уровня СРБ могло быть связано с реализацией противовоспалительных эффектов сопутствующей терапии. Так, все больные СД получали метформин, противовоспалительное действие которого уже достаточно хорошо изучено [21, 22, 23]. Более того, в последнее время появилось много данных о том, что метформин можно рассматривать как антивозрастную молекулу, способную замедлить процессы старения [24, 25]. Следует учитывать также и противовоспалительные эффекты статинов [26], которые принимали все больные СД и 53% пациентов РАГ без СД. Однако для того, чтобы проверить гипотезу о влиянии приема статинов на ИУ сосудистой стенки у больных РАГ без СД, необходимы дальнейшие исследования с большей статистической мощностью выборки для корректности выводов.

Таким образом, несмотря на большой интерес и достаточно длительную историю изучения феномена контрастного усиления сосудистой стенки [27], наше исследование впервые продемонстрировало его связь с выраженностью гемодинамических и метаболических нарушений, а также степенью системного субклинического воспаления у больных РАГ, ассоциированной с СД2.

Вероятно, наличие метаболических расстройств у больных АГ определяет более сложные механизмы повреждения структуры стенок сосудов, для которых существенное значение имеет взаимодействие гемодинамических и метаболических факторов, и необходимо дальнейшее изучение МРТ-характеристик поражения сосудов и других органов-мишеней при АГ в сочетании с СД2.

Кроме того, данное исследование открывает перспективы изучения обратимости ранних МРТ-признаков повреждения сосудистой стенки после симпатической ренальной денервации, которая является новым методом лечения РАГ и обладает комплексом антигипертензивных и плейотропных эффектов [28, 29, 30].

Ограничения исследования

Определение наличия антигипертензивных препаратов в моче не проводилось. Оценка приверженности пациентов к терапии проводилась по данным опроса.

Проведение МРТ с контрастным усилением позволяет изучить не только особенности анатомии сосудистого дерева почек, но и получить количественные данные о состоянии стенок почечных артерий у больных РАГ, ассоциированной с СД2. Степень МРТ-признаков повреждения стенок почечных артерий зависит не только от гемодинамических и метаболических показателей, но и от выраженности биохимических маркеров субклинического воспаления. Состояние артериальной стенки по данным МРТ у больных РАГ, ассоциированной с СД2, не имеет существенных отличий от таковой у больных РАГ без СД, что может быть частично обусловлено сопоставимой активностью субклинического воспаления, оцененного по уровню СРБ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Рюмшина Н.И. – проведение МРТ-исследования, постпроцессинговая обработка, написание текста статьи, аналитический обзор литературы; Фальковская А.Ю. – набор материала исследования, статистическая обработка, написание текста статьи, аналитический обзор литературы; Гусакова А.М. – выполнение лабораторных тестов на поиск маркеров воспаления, метаболических факторов; Мордовин В.Ф. – концепция и дизайн исследования; Усов В.Ю. – концепция и дизайн исследования. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.