Определить прогностическую значимость выявления асимметричной формы макросомии и значение коэффициентов пропорциональности телосложения плода для диагностики ДФ у беременных с ГСД, в том числе с гипергликемией, обусловленной мутацией в гене GCK.

Дизайн исследования

Проведено обсервационное одноцентровое ретроспективное выборочное неконтролируемое исследование.

Критерии соответствия

В исследование были включены здоровые беременные и беременные с ГСД, который был диагностирован согласно рекомендациям Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» [16], давшие добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

Условия проведения

Настоящее исследование проводилось в рамках научной работы Московского областного центра «Сахарный диабет и беременность». Клиническое обследование пациенток проведено на базе ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии». Набор пациенток проводился в поликлиническом отделении и в акушерских клиниках МОНИИАГ. Диагностика ГСД проводилась согласно рекомендациям Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» [16]. Молекулярно-генетический анализ проводился в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в 2016–2018 гг. Продолжительность периода наблюдения и кратность обследований для каждой пациентки определялась сроком родоразрешения (минимальный срок 30 нед).

Описание медицинского вмешательства

Суточный мониторинг гликемии проводился беременными амбулаторно с использованием персональных глюкометров и занесением показателей гликемии в дневник самоконтроля. Инсулинотерапия при неэффективности диеты назначалась согласно рекомендациям Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» [16].

В основу оценки состояния плода положены УЗ- и допплерометрическое исследования, которые проводились на сроках 11–13; 18–22; 27–30; 34; 37–40 нед беременности при помощи аппарата Medison V-20 компании Samsung.

При УЗИ плода оценивались показатели стандартной фетометрии.

Согласно рекомендациям национального руководства «Неонатология», беременность считалась доношенной на сроке 37–42 нед гестации [31]. Оценка весовых показателей новорожденных проводилась сразу после рождения с использованием программы Auxology (Pfizer). Задержка внутриутробного роста (или «малый для гестационного возраста») устанавливалась при снижении массы тела и роста при рождении <10П для гестационного возраста. Диагноз «диабетическая фетопатия» устанавливался на основании увеличения массы тела при рождении выше 2 SD или более 90П в сочетании с признаками диспропорционального развития (увеличение размеров паренхиматозных органов, короткая шея и относительно короткие конечности, маленькая голова, широкий плечевой пояс, толстая шейная складка), утолщения и отека подкожного жирового слоя, признаков неонатальной гипогликемии [31].

Молекулярно-генетическое исследование. Молекулярно-генетический анализ проводился в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России [32].

Анализ в группах

В группу окончательного анализа были включены 427 здоровых беременных (контрольная группа), 95 беременных с ГСД (основная группа). Динамическое УЗ-исследование проводилось всем беременным. После рождения проводилась оценка массы плода по перцентильной шкале для подтверждения прогностической значимости внутриутробной диагностики макросомии и выявления признаков ДФ. В группу ГСД включены также 22 пациентки с впервые выявленной во время беременности гипергликемией, обусловленной мутацией в гене GCK, в которой дополнительно проведен анализ фетометрических показателей в зависимости от наличия или отсутствия у ребенка аналогичной мутации.

Методы регистрации исходов

Данные наблюдения за течением беременности, показатели гликемии, дозы инсулина, результаты молекулярно-генетического исследования, данные УЗ-фетометрии, признаки ДФ, метод лечения (диета или инсулинотерапии), показатели веса новорожденных были занесены в базы данных, сформированные с учетом цели исследования.

Этическая экспертиза

Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ МО МОНИИАГ (протокол №89 от 30/06/2016 и протокол №88 от 16/06/2016). Информированное согласие было получено от всех пациенток, в том числе и на обследование их детей.

Статистический анализ

Статистическая обработка материала проводилась с использованием программ Microsoft Office Excel 2010. Достоверность различий определяли, используя критерий Манна-Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Проводили дисперсионный анализ Краскелла-Уоллиса, а также корреляционный анализ с вычислением коэффициента Спирмена (R) и Гамма (G). Данные представлены как медиана (нижний квартиль; верхний квартиль).

Объекты (участники) исследования

Ретроспективно проведен анализ фетометрических показателей плодов, у которых после рождения неонатологами была подтверждена ДФ, а также плодов от здоровых беременных. В группе с ГСД 39 пациенток (41,0%) получали инсулинотерапию. Все беременные с гипергликемией, обусловленной мутацией в гене GCK, получали инсулинотерапию. Медианы возраста беременных в обеих группах были сопоставимы и составили 30 лет [20–43 года]. У 51 (53,7%) беременной с ГСД родились дети с фенотипическими признаками ДФ, из них с макросомией – 66,7% (34 ребенка). В группе контроля макросомия отмечалась в 12,5% случаев, что в 2,9 раза реже (р<0,05).

Основные результаты исследования

ПМП у плодов с ДФ была выше, чем у плодов группы контроля во всех указанных сроках, причем после 32 нед гестации статистически значимо (р<0,05). У плодов без ДФ частота ПМП не отличалась от плодов контрольной группы (табл. 1).

Таблица 1. Медиана предполагаемой массы плода (г) по группам (в скобках указаны перцентиль относительно группы контроля и квартильный разброс)

Примечания: ГСД – гестационный сахарный диабет; ДФ – диабетическая фетопатия; * – р<0,01; ** – р<0,05.

Среди детей, родившихся с ДФ, с макросомией было 34 ребенка (66,7%), с массой менее 25П – 7 детей (5%). Среди детей, родившихся без ДФ, с макросомией было 8 новорожденных (18,2%), с массой тела менее 25П 16 новорожденных (36,4%). С нормальной массой тела при ДФ родилось 28,3% новорожденных, без ДФ – 45,4%.

У плодов с ДФ ОЖ статистически значимо превышала таковую у плодов контрольной группы с 32 нед гестации, при этом во всех сроках ОЖ превышала 89П. У плодов без ДФ ОЖ соответствовала таковой у плодов группы контроля (табл. 2).

Таблица 2. Медиана окружности живота (мм) по группам (в скобках указаны перцентиль относительно группы контроля и квартильный разброс)

Примечания: ГСД – гестационный сахарный диабет; ДФ – диабетическая фетопатия; * – р<0,01; ** – р<0,05.

ОЖ у плодов с мутацией в гене GCK в доношенном сроке гестации была статистически значимо ниже, чем ОЖ у плодов без мутации – 60 [33–78] и 92,5 [52,5–97] (p<0,05). У 60% плодов (6/10) без мутации ОЖ в доношенном сроке превышала 90П, однако после рождения макросомия была подтверждена только у одного ребенка (2,22 SD). Снижение ОЖ ниже 25П («здоровый» маловесный ребенок) у плодов с мутацией в гене GCK было выявлено только в 17% случаев (не было ни одного случая <10П), тогда как у плодов без мутации – в 10% (декомпенсированная фетоплацентарная недостаточность (ФПН), хроническая гипоксия плода) (один случай <10П).

Коэффициенты асимметричности ОГ/ОЖ и ДБ/ОЖ с 34 нед были статистически значимо ниже у плодов с ДФ, чем у плодов без ДФ и группы контроля. У плодов без ДФ после 36 нед эти коэффициенты значимо не отличались от таковых у плодов группы контроля (табл. 3, 4).

Таблица 3. Медиана окружности головки к окружности живота по группам (в скобках указаны перцентиль относительно группы контроля и квартильный интервал)

Примечания: ГСД – гестационный сахарный диабет; ДФ – диабетическая фетопатия; * – р<0,01. ** – р<0,05.

Таблица 4. Медиана длины бедренной кости к окружности живота по группам (в скобках указаны перцентиль относительно группы контроля и квартильный интервал)

Примечания: ГСД – гестационный сахарный диабет; ДФ – диабетическая фетопатия; * – р<0,01.

Следует отметить, что большие размеры живота плода, отражающиеся в виде снижения коэффициента ДБ/ОЖ, выглядят при УЗИ как «относительно короткая» бедренная кость плода.

В группе контроля у плодов c макросомией коэффициент ДБ/OЖ и ОГ/ОЖ не имел статистически значимых различий с плодами без макросомии (симметричная макросомия). Напротив, в группе ГСД у плодов c макросомией статистически значимые различия c плодами без макросомии появлялись уже c 30 нeд (р<0,01). У плодов с ДФ без макросомии, тем не менее, отмечалось статистически значимое снижение коэффициентов пропорциональности плода (асимметричная макросомия). У плодов от матерей с ГСД и отсутствием признаков ДФ по вышеуказанным коэффициентам статистически значимых различий c плодами контрольной группы во всех сроках беременности не выявлено.

Нами была выявлена высокая специфичность обнаружения макросомии (ПМП >90П) у беременных с ГСД с помощью стандартной УЗ-фетометрии. Точность расчета ПМП составляет в 34–35 нед 82,3%, в 36–37 нед – 71,2%, в 38–39 нед – 78,4%. Прогностическая ценность положительного результата высока до 38 нед гестации (до 72,4%), а отрицательного результата – во всех указанных сроках (в 34–35 нед – 92,0%, в 36–37 нед – 70,4%, в 38–39 нед – 94,6%). Выявление макросомии при ДФ, несмотря на умеренную чувствительность, высокоспецифично и точно. При обнаружении ПМП менее 90П вероятность выявления ДФ не более 19,5%.

Чувствительность и специфичность выявления ОЖ, превышающей 80П, для диагностики ДФ составили в эти же сроки до 80,0% и 90,0% соответственно, точность и прогностическая ценность отрицательного результата также были высокими (до 84,0% и 94,4% соответственно).

Анализ коэффициентов пропорциональности обнаружил статистически значимые отличия между группой плодов с ДФ и группой контроля по коэффициентам, связанным с размерами живота, при этом чувствительность ОГ/ОЖ в 34–35 нед составляет 75%, в 36–37 нед – 64,7%, в 38–39 недель – 71,4%, специфичность в эти же сроки – 90,3%, 80% и 86,4% соответственно. Точность расчета ОГ/ОЖ составляет в 34–35 нед 84%, в 36–37 нед – 73%, в 38–39 нед – 84,3%. Прогностическая ценность отрицательного результата высока во всех указанных сроках (в 34–35 нед – 84,8%, в 36–37 нед – 72,7%, в 38–39 нед – 95%).

Расчет коэффициента асимметричности ДБ/ОЖ максимальной чувствительности достигает в 38–39 нед гестации (85,7%) при специфичности 79,5%, прогностической ценности отрицательного результата 97% и точности 84,3%.

Нежелательные явления

В данном исследовании нами не были отмечены нежелательные явления.

В настоящее время отмечается возобновление интереса врачебного мирового сообщества к совершенствованию методов прогнозирования ПМП [33], что в значительной степени определяет сроки и методы родоразрешения и крайне актуально для беременных с СД. В нашей работе были использованы стандартные показатели фетометрии, доступные для измерения на уровне первичного приема женской консультации и рассчитываемые УЗ-аппаратом в автоматическом режиме.

Макросомия плода при ГСД встречается в 25–42% случаев [7, 12, 13], что соответствует полученным данным (35,8%). Наиболее рано макросомия выявлялась в 18–19 нeд гестации, однако статистически значимые различия между контрольной группой и группой беременных с ГСД появились только c 34 нeд. УЗ-предикторы макросомии имели высокую точность (до 82,3%), чувствительность (до 90,0%) и специфичность (до 79,5%).

Макросомия в обеих группах в первую очередь была обусловлена увеличением размеров живота плода, что требовало определения точного срока гестации [18], измерения особенностей его телосложения и уточнения симметричности. По данным Hackmon R. и соавт. [34], макросомия может выявляться уже с 11–14 нeд гестации, при этом Salomon L. и соавт. [35] ранним предиктором макросомии считают увеличение копчико-теменного размера (КТР) в эти сроки. Если при первом УЗИ КТP эмбриона ≥7 дней от срока последней менструации, риск рождения плода более 4500 г составляет 59% [36].

Асимметричность телосложения плода является специфичным признаком ДФ. Многие авторы [13, 37, 38] указывают, что диспропорция телосложения плода при ГСД выявляется только с 28–29 нeд беременности, однако, по нашим данным, ее можно зафиксировать уже с 16–17 нeд (в случаях раннего выявления ГСД или пропущенного манифестного СД) [17]. Следует отметить, что для выявления макросомии в эти сроки необходимо ориентироваться не только на сроки гестации, но и на перцентильную оценку фетометрических показателей [22, 39].

В группе ГСД при формировании ДФ плоды без макросомии и даже c ПМП <25П имели такую же форму асимметрии, как и плоды с макросомией, несмотря на маленькую массу тела. Напротив, для формирования симметричной макросомии (конституциональной), выявляемой у плодов от матерей без CД, было характерно равномерное увеличение фетометрических показателей с отсутствием различий по коэффициентам OГ/OЖ и ДБ/OЖ. По данным литературы, соотношение ДБ/OЖ и ОГ/ОЖ уменьшается при асимметричной макросомии c чувствительностью 80% и точностью 82% [40], что сопоставимо с полученными нами данными.

При гипергликемии, обусловленной мутацией в гене GCK, развитие макросомии было характерно только для плодов, не имеющих аналогичной мутации, их фетометрические параметры выходили за границы 75П в начале III триместра беременности, особенно при позднем начале или некорректном подборе инсулинотерапии. Такие плоды чаще имели тенденцию к макросомии с формированием ДФ. У плодов, которые унаследовали GCK мутацию и матери которых получали инсулинотерапию во время беременности, были выявлены тенденция к снижению фетометрических параметров и отсутствие макросомии [25, 26].

Снижение показателей веса при рождении у обследованных нами беременных с гипергликемией, обусловленной мутацией в гене GCK, не было критичным и укладывалось в диапазон нормальных антропометрических показателей для новорожденных. Это согласуется с данными G.В. Spyer и соавт. [25], которым не удалось обнаружить влияния инсулинотерапии матери на вес ребенка при рождении. Тем не менее авторы, наряду с другими, придерживаются мнения о необходимости определения генотипа матери и плода при выборе оптимальной тактики ведения таких пациентов [41].

Следует отметить, что при оценке темпов роста плода у матерей с мутацией в гене GCK необходимо учитывать показатели допплерометрии (объемный кровоток в артерии пуповины, отражающий перфузию между плацентой и плодом), так как причиной формирования маловесного плода может быть не только наличие мутации, но и ФПН или присоединение преэклампсии. При ФПН, как основной причине патологической маловесности плода, определяющим фактором является снижение объемного кровотока в артерии пуповины [42].

Таким образом, у беременных с ГСД перцентильная оценка УЗ-фетометрических данных должна проводиться начиная с момента постановки диагноза и до родоразрешения. Диагностика ДФ должна строиться на выявлении макросомии (ОЖ>90П) и уточнении ее формы на основании коэффициентов пропорциональности телосложения плода.

Асимметричность телосложения при макросомии за счет увеличения размеров живота может являться скрининговым признаком, причем, чем более выражена асимметричность, тем тяжелее ДФ. Кроме этого, она служит дополнительным критерием инициации инсулинотерапии у беременных с ГСД при неэффективности диеты.

Наряду с фенотипическими (увеличение толщины подкожной клетчатки шеи, живота, головы, увеличение ширины лопатки, увеличение буккального индекса) и висцеральными (гепато-спленомегалия, кардиомиопатия, увеличение толщины поджелудочной железы) признаками, макросомия плода является критерием диагностики ДФ.

Золотым стандартом при лечении беременных с мутацией в гене GCK и неизвестным генотипом у плода по-прежнему является инсулинотерапия, в то время как УЗ-параметры роста плода (ПМП, ОЖ) начиная со II триместра могут являться «суррогатными» предикторами генотипа плода и, как следствие, определять оптимальные целевые уровни компенсации гипергликемии у матери и выбор метода лечения (диета или инсулинотерапия).

Финансирование исследования. Молекулярно-генетическое исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №16-15-10408).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Лысенко С.Н., Бурумкулова Ф.Ф.: концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Чечнева М.А., Панов А.Е., Петрухин В.А., Улятовская В.И., Плеханова М.А.: сбор материала, анализ полученных данных; Тюльпаков А.Н., Зубкова Н.А.: проведение молекулярно-генетического исследования. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.