Оценить эпидемиологические характеристики острых осложнений СД (ком) у взрослых пациентов с СД1 и СД2 в РФ в динамике за период 2013–2016 гг.

Объектом исследования являлась база данных ФРСД – 81 региона РФ, включенных в систему онлайн-регистра. Оценивались показатели за 2013–2016 гг. на 10 тыс. взрослых больных СД (>18 лет).

Распространенность – показатель, оценивающий количество пациентов, у которых в течение заболевания были зарегистрированы комы, рассчитывается на 10 тыс. взрослых пациентов с СД, состоящих на учете в текущем календарном году.

Заболеваемость – показатель, оценивающий количество пациентов, у которых были зарегистрированы новые случаи ком в текущем календарном году, рассчитывается на 10 тыс. взрослых пациентов, состоящих на учете в текущем календарном году.

В ФРСД осуществляется регистрация следующих видов острых осложнений СД:

До настоящего времени данные поля фиксации острых осложнений СД в регистре не являются обязательными, таким образом, качество ведения регистра могло оказать влияние на полученные результаты.

Понятие «кома» в неврологии — состояние, характеризующееся потерей сознания, резким ослаблением или отсутствием реакции на внешние раздражители, угасанием рефлексов до полного их исчезновения, нарушением глубины и частоты дыхания, изменением сосудистого тонуса, учащением или замедлением пульса, нарушением температурной регуляции [4].

Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [5], выделены следующие определения.

Диабетический кетоацидоз (ДКА) – требующая экстренной госпитализации острая декомпенсация СД с гипергликемией (концентрация глюкозы плазмы >13 ммоль/л у взрослых и >11 ммоль/л у детей), гиперкетонемией (>5 ммоль/л), кетонурией (≥++), метаболическим ацидозом (рН<7,3) с различной степенью нарушения сознания или без нее [5].

Гиперосмолярное гипергликемическое состояние (ГГС) — острая декомпенсация СД с резко выраженной гипергликемией (как правило, концентрация глюкозы плазмы >35 ммоль/л), высокой осмолярностью плазмы и резко выраженной дегидратацией, при отсутствии кетоза и ацидоза [5].

Лактатацидоз — метаболический ацидоз с большой анионной разницей (≥10 ммоль/л) и концентрацией молочной кислоты в крови >4 ммоль/л (по некоторым определениям – более 2 ммоль/л) [5].

Гипогликемия — уровень глюкозы плазмы <2,8 ммоль/л, сопровождающийся клинической симптоматикой, или <2,2 ммоль/л независимо от симптомов (единого определения гипогликемии не существует) [5].

Гипогликемия с потерей сознания называется гипогликемической комой.

Кроме того, также выделяют тяжелую гипогликемию — состояние, «потребовавшее помощи другого лица, с потерей сознания или без нее» [5].

Протокол исследования №20 от 14 декабря 2016 г. рассмотрен этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава РФ и было принято положительное решение.

Первый эпидемиологический анализ распространенности неотложных состояний при СД был выполнен с учетом регистрации только ДКА с комой в рамках реализации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (ФЦП) 2007–2012 гг. [6]. За прошедший период отмечено снижение распространенности кетоацидотических ком среди взрослых пациентов при СД1 в три раза – с 3,3% в 2007 г. до 1,1% в 2016 г., по данным ФРСД, при СД2 – в 4 раза, с 0,2% до 0,05% соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Динамика распространенности кетоацидотических ком среди взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа по данным Федеральной целевой программы в 2007 г., 2012 г. и Федерального регистра сахарного диабета в 2016 г. (% от числа пациентов с сахарным диабетом).

В настоящее время, после перевода регистра в онлайн-формат [3], стал доступен более подробный анализ острых осложнений СД (ком) – как регистрации заболеваемости, распространенности при обоих типах СД, так и распределения структуры ком по видам.

Последние данные, полученные после перехода ФРСД в онлайн-формат, представлены с 2013 по 2016 гг. При оценке заболеваемости (частоты новых случаев ком/год) обращает на себя внимание уменьшение количества более чем в 2 раза новых случаев – с 0,9 до 0,4 на 10 тыс. взрослых пациентов в среднем в РФ в 2016 г. (рис. 2). При оценке по типам СД заболеваемость (новые случаи ком/год) при СД1 сократилась с 5,7 до 3,4/10 тыс. взрослых пациентов с СД, при СД2 – с 0,6 до 0,2/10 тыс. взрослых пациентов (рис. 3).

Рис. 2. Показатель заболеваемости (новые случаи ком /год)/10 тыс. взрослых пациентов с сахарным диабетом в 2013–2016 гг. (по данным Федерального регистра сахарного диабета, 81 регион Российской Федерации).

Рис. 3. Показатель заболеваемости (новые случаи ком/год)/10 тыс. взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа в 2013–2016 гг. (по данным Федерального регистра сахарного диабета, 81 регион Российской Федерации).

Поскольку разные виды ком имеют различный генез и механизмы развития, показатели заболеваемости отдельно проанализированы для гипогликемических и кетоацидотических ком (рис. 4 и 5).

Рис. 4. Новые случаи кетоацидотических ком/год/10 тыс. взрослых пациентов с сахарным диабетом в 2013–2016 гг. (по данным Федерального регистра сахарного диабета, 81 регион Российской Федерации).

Полученные данные демонстрируют, что для кетоацидотических ком сохраняются выявленные для общих случаев ком тенденции снижения: при СД1 – с 3,6 до 1,6/10 тыс. взрослых пациентов, при СД2 – с 0,16 до 0,1/10 тыс. взрослых пациентов (рис. 4). В то время как для гипогликемических ком у пациентов с СД1 становится очевидной тенденция к повышению частоты развития в последние годы с 0,9 до 1,5/10 тыс. взрослых пациентов, при СД2 ситуация стабильная – 0,12–0,10/10 тыс. взрослых пациентов (рис. 5).

Рис. 5. Новые случаи гипогликемических ком/год/10 тыс. взрослых пациентов с сахарным диабетом в 2013–2016 гг. (по данным Федерального регистра сахарного диабета, 81 регион Российской Федерации).

При анализе динамики частоты развития всех видов ком в период с 2013 по 2016 гг. отмечается тенденция к их постепенному снижению при обоих типах СД. Общая распространенность ком среди пациентов с СД1 в 2013 г. составила 239,2 случая на 10 тыс. пациентов, в 2014 г. – 234,6/10 тыс., в 2015 г. – 230,1/10 тыс., в 2016 г. – 225,9/10 тыс. При СД2 этот показатель снизился с 13,4/10 тыс. в 2013 г. до 12,7/10 тыс. в 2014 г., 12,2/10 тыс. в 2015 г. и 11,6/10 тыс. в 2016 г. (рис. 6).

Рис. 6. Распространенность ком/10 тыс. взрослых пациентов с сахарным диабетом в 2013–2016 гг., 81 регион Российской Федерации (по данным Федерального регистра сахарного диабета).

При оценке структуры распространенности различных видов ком в динамике выявлено перераспределение процентного соотношения за счет сокращения доли кетоацидотических и увеличения доли гипогликемических состояний. Особенно выражены данные изменения у пациентов с СД1. Так, у больных СД1 доля кетоацидотических ком в течение анализируемого периода времени уменьшилась почти в 1,4 раза: в 2013 г. она составила 79,9% от общего числа всех видов ком, в 2014 г. – 75,2%, в 2015 г. – 58,1%, в 2016 г. – 56,6%. В то же время распространенность гипогликемических ком, напротив, возросла в 2,3 раза: в 2013 г. она соответствовала 17,2%, в 2014 г. – 21,7%, в 2015 г.– 32,8%, а в 2016 г. этот показатель достиг 40,7%. Частота гиперосмолярных ком в течение анализируемого периода времени варьировала от 2,3 до 7,8% (наибольший показатель зарегистрирован в 2015 г.) при СД1. Доля лактатацидотических состояний не превышала 0,9% при СД1 (рис. 7).

Рис. 7. Распределение по видам ком новых случаев у взрослых пациентов с сахарным диабетом в 2013–2016 гг., 81 регион Российской Федерации (по данным Федерального регистра сахарного диабета).

При СД2 изменения структуры различных видов ком в динамике были выражены в меньшей степени, чем при СД1, однако тенденция к увеличению доли гипогликемических состояний отчетливо прослеживается: в 2013 г. они выявлены в 37,5%, в 2014 г. – в 47,2%, в 2015 г. – в 44,8%, в 2016 г. – в 46,1% случаев. Распространенность кетоацидотических ком была максимальной в 2013 г. – 51,7%, минимальной в 2015 г. – 38,5%, в 2016 г. их доля составила 48,3%. Частота гиперосмолярных ком варьировала от 3,7 до 16,7% (в 2016 г. их было выявлено 5,6%), лактатацидотических состояний за 2013–2016 гг. зарегистрировано не было (рис. 7).

В целом в 2016 г. в РФ зарегистрировано 165 новых случаев ком при обоих типах СД. Отмечается значительная межрегиональная вариабельность первичной заболеваемости (новые случаи ком/год) вне зависимости от типа СД. Максимальная частота зарегистрированных острых осложнений СД отмечена в Магаданской и Брянской областях – 4,2 и 3,9/10 тыс. у взрослых больных соответственно. Данный факт может отражать не столько различия в истинной распространенности ком, сколько говорить о качестве фиксации данного осложнения в регистре. Мы выделили 36 регионов, где не ведется статистика ком при обоих типах СД (ком зафиксировано не было или данные не вносились в онлайн-систему ФРСД) (рис. 8).

Рис. 8. Заболеваемость (новые случаи ком/год) на 10 тыс. взрослых пациентов с сахарным диабетом, 2016 г., 81 регион Российской Федерации (данные Федерального регистра сахарного диабета). Рамкой выделены регионы, где не ведется статистика ком.

Проведенный анализ показал, что среди факторов, ассоциирующихся с развитием ком при СД, наиболее значимыми являются длительность заболевания и возраст пациентов. Анализ данных факторов в динамике выявил, что при обоих типах СД отмечается увеличение длительности заболевания на момент выявления его острых осложнений. В 2013 г. средняя продолжительность СД1 у больных с комами составила 3,8 года, в 2014 г. – 4,9 года, в 2015 г. – 7,1 года, к 2016 г. этот показатель увеличился до 9,1 года. При СД2 средняя длительность заболевания на момент возникновения комы возросла с 3,5 года в 2013 г. до 7,0 лет в 2016 г. (данный показатель в 2014 и 2015 гг. составил 4,5 и 6,8 года соответственно) (рис. 9).

Рис. 9. Средняя длительность диагноза «сахарный диабет» до развития комы у взрослых пациентов с сахарным диабетом в 2013–2016 гг.

Максимальная частота развития ком регистрировалась при длительности СД более 30 лет, независимо от типа заболевания. При СД1 наименьшая распространенность острых осложнений регистрировалась у пациентов с длительностью заболевания менее года. Среди пациентов с длительностью СД2 менее 4 лет случаев ком зафиксировано не было (данные 2016 г.) (рис. 10). Далее прогрессивно возрастала распространенность ком соответственно длительности заболевания до 3,5% при длительности СД1 20–24 года и до 4% при длительности более 30 лет; при СД2 наблюдалась аналогичная тенденция, но с гораздо меньшей частотой развития ком (рис. 10).

Рис. 10. Частота ком в зависимости от длительности сахарного диабета, 2016 г., 81 регион Российской Федерации (по данным Федерального регистра сахарного диабета).

В отношении возраста пациентов на момент развития ком выявлено увеличение данного показателя в динамике 2013–2016 гг., особенно при СД1. Так, средний возраст пациентов с СД1 с комами в 2013 г. составил 23,9 года и увеличился в 2016 г. до 27,5 года (+3,6 лет за 4-летний период). При СД2 средний возраст больных на момент выявления острых осложнений заболевания существенно не менялся и соответствовал 60,8, 61,1; 62,0 и 60,4 годам в 2013, 2014, 2015 и 2016 гг. (рис. 11).

Рис. 11. Средний возраст в момент развития комы у взрослых пациентов с сахарным диабетом в 2013–2016 гг., 81 регион Российской Федерации (по данным Федерального регистра сахарного диабета).

Оценка состояния компенсации углеводного обмена (уровня гликированного гемоглобина, HbA1c) за анализируемый период 2013–2016 гг. показала значимое улучшение контроля как по средним значениям, так и по диапазонам распределения данного показателя (рис. 12, 13) [1]. Распределение пациентов по HbA1c в 2016 г. составило:

Среднее значение HbA1c в 2016 г. составило при СД1 – 8,21%, при СД2 у пациентов в возрасте менее 65 лет – 7,48%, при СД2 у пациентов в старшей возрастной группе (>65 лет) – 7,29% (рис. 13).

Рис. 12. Клинический статус пациентов с сахарным диабетом: HbA1c, 81 регион Российской Федерации, все возрастные группы, 2013–2017 гг. [1]

Рис. 13. Динамика гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом по данным Федерального регистра Российской Федерации, 2005–2017 гг. [1]

Данное исследование представляет первую попытку анализа частоты развития ком при СД в РФ в масштабах всей страны за длительный период времени. Установлена положительная динамика частоты развития ком в период 2013–2016 гг. у взрослых пациентов с СД: стабильная тенденция к снижению как при СД1, так при СД2, что продолжает тенденции предыдущего периода по данным ФЦП 2007–2012 гг. Можно предполагать, что это связано с улучшением качества оказания диабетологической помощи и гликемического контроля в целом, а также использованием современных лекарственных препаратов. Также отмечается снижение смертности вследствие «истинных диабетических» причин: кетоацидотической и гипогликемической комы (с 2,0% до 1,5% при СД1 в период с 2013 по 2016 гг. и стабильный уровень – 0,2% при СД2) [1].

В последние годы благодаря внедрению в клиническую практику новых подходов к сахароснижающей терапии (ССТ), более ранней интенсификации, повышению доступности современных сахароснижающих препаратов, в том числе инсулинов, которые лучше имитируют физиологический ритм секреции, эпидемиологическая ситуация по частоте ком значительно улучшилась, о чем говорят как мировые, так и отечественные данные [6–12]. Тем не менее, развитие и внедрение структурированных программ обучения пациентов с СД остаются наиболее актуальными задачами c целью профилактики острых осложнений СД во всем мире.

При уменьшении как общего количества, так и новых случаев ком/год обращает на себя внимание перераспределение в сторону уменьшения соотношения кетоацидотических и увеличения гипогликемических событий в структуре ком. В то же время увеличение доли ком, имеющих гипогликемический генез, требует особого внимания. Выявленная тенденция к развитию ком при большей длительности СД и в более позднем возрасте еще раз указывает на необходимость проведения программ обучения и мониторинга их результатов у пациентов с СД не только в дебюте заболевания, но и далее, в течение всего периода болезни.

Среди диабетических ком кетоацидотические регистрируются с наибольшей частотой, в то время как гиперосмолярные и гипергликемические состояния развиваются в 6–10 раз реже, однако летальность при этих комах может быть существенно выше и достигать 10–20% случаев [2]. Для всех видов ком отягчающими факторами риска являются пожилой возраст, прием алкоголя, гипоксия, выраженное снижение функции почек.

При обсуждении острых осложнений диабета необходимо обратить внимание на использование правильной терминологии. Следует отметить, что единого мнения в отношении формулировки понятий «тяжелая гипогликемия» и «гипогликемическая кома» не достигнуто [11, 13]. Так, согласно «Алгоритмам специализированной помощи больным сахарным диабетом», указаны следующие определения: «гипогликемия – снижение глюкозы плазмы до <2,8 ммоль/л, сопровождающееся определенной клинической симптоматикой, или до <2,2 ммоль/л независимо от наличия симптоматики» [5]. По видам различают «легкую гипогликемию, при которой не требуется помощь другого лица», и «тяжелую (с потерей сознания или без нее), для купирования которой потребовалась помощь другого лица». Таким образом, четкая грань между гипогликемической комой и тяжелой гипогликемией с потерей сознания не определена.

Отсутствие четких критериев терминологии, безусловно, может сказываться на полученных результатах, поскольку данный анализ основывался на учете пациентов с наличием отметки «кома», указанной в регистре.

Так, была выявлена значительная вариабельность данных по частоте ком между регионами от 4,2/10 тыс. взрослых больных до 0 в отдельных субъектах РФ. Безусловно, столь выраженные межрегиональные различия в большей степени обусловлены неудовлетворительным качеством ведения регистра, а именно полным отсутствием регистрации ком в ряде регионов. Необходимо получать более достоверную информацию и в сочетании с улучшением качества заполнения документации, связанной с регистром, минимизировать субъективные факторы, влияющие на вариабельность данных по отдельным регионам.

Оптимизация работы ФРСД требует принятия единых требований к качеству данных, в том числе по репортированию ком в регистре. В свою очередь, стандартизация подходов к определению острых осложнений СД и критериям постановки диагноза, наряду с внедрением эффективных методов сбора данных, могла бы способствовать получению более достоверной информации и своевременных выводов о необходимых усилиях по улучшению специализированной службы оказания помощи пациентам СД.

В литературе чаще всего встречаются эпидемиологические данные по частоте тяжелых гипогликемий и ДКА, без уточнения наличия ком при данных видах острых осложнений СД [2].

Почти все литературные данные о распространенности ДКА относятся к возрастным группам детей и подростков, и лишь единичные публикации – взрослых пациентов. Часто речь идет лишь о первичном кетоацидозе, который развивается в дебюте СД. Частота вторичного ДКА изучена гораздо хуже. В развитых странах она составляет 0,000085–0,008 случаев/пациента с СД в год (без разделения на СД1 и СД2) и 0,01–0,05 случаев/больного в год при СД1 [2]. По данным Германии, доля больных, у которых зарегистрирован хотя бы эпизод вторичного ДКА в год за последние 20 лет, снизилась с 14,9% до 3,8% [8].

По данным исследований, в РФ в 1990 г. при СД1 частота вторичного ДКА составила 0,2 случаев/больного в год, при этом хотя бы один ДКА в год отмечался у 12% больных. По данным этих же авторов [2, 11, 12], в 2014 г. соответствующие показатели увеличились и составили 0,6 случаев/больного в год и 21% больных соответственно. Следует отметить, что выборка исследования была основана на пациентах эндокринологических стационаров, которые госпитализировались с выраженными проблемами компенсации, что может значительно отличаться от частоты событий в общей популяции.

Важно отметить, что за анализируемый период 2013–2016 гг., наряду со снижением частоты ком, отмечается значимое улучшение контроля углеводного обмена [1]. Так, доля пациентов c HbA1c менее 7% увеличилась с 22,3% до 32,4% в 2016 г., на 10,1%, при СД1, и с 38% до 51,7%, на 13,7%, при СД2, что сопровождалось улучшением среднего значения HbA1c при СД1 на 0,26%, при СД2 – на 0,14%, особенно у пациентов старшей возрастной группы, в возрасте более 65 лет. Однако при попытке ориентироваться на данные показатели необходимо учитывать тот факт, что оценка HbA1c в РФ проводится лишь у трети пациентов (43% с СД1 и 35% с СД2), что может не отражать в полной мере реальную клиническую ситуацию. Так, при обследовании пациентов в ходе выездов «НМИЦ эндокринологии» с мобильным диагностическим модулем «Диабет центр» в субъекты РФ, когда измерение HbA1c проводится 100% пациентов случайной выборки из регистра, показатели HbA1c были выше репортируемых в регистр в среднем на 1–1,5% при СД1 и 1–2% при СД2 [14]. Эти данные еще раз обосновывают необходимость оценки HbA1c не менее 1 раза в год у 100% пациентов, внедрение этого исследования повсеместно в рутинную клиническую практику, что будет обеспечивать адекватное отображение реальной клинической ситуации на местах и своевременное принятие решения об интенсификации терапии. С этой целью контроль HbA1c должен осуществляться чаще – до 1 раза в квартал – в соответствии с алгоритмами оказания специализированной диабетологической помощи [5]. Отдельно следует сказать, что исследование HbA1c должно проводиться с использованием метода определения, сертифицированного в соответствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) или International Federation of Clinical Chemists (IFCC) и стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [5].

Последнее десятилетие отмечено вектором повышения интенсивности ССТ при СД, обоснованным результатами крупномасштабных контролируемых исследований.

Следует отметить, что во всех исследованиях по оценке интенсивного контроля гликемии отмечалось повышение риска развития гипогликемий. В исследовании DCCT распространенность тяжелой гипогликемии в группе пациентов с СД1, получавших интенсифицированную инсулинотерапию, составила 61,2 случая против 18,7/100 пациенто-лет по сравнению с группой обычной терапии [15]. В UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в течение 6 лет у пациентов с СД2 и HbA1c 7,0%, получавших терапию пероральными сахароснижающими препаратами, распространенность всех случаев гипогликемии составила 45%, случаев тяжелой гипогликемии – 3,3%, а при инсулинотерапии – 76,0% и 11,2% соответственно [16].

Аналогичные тенденции увеличения частоты гипогликемий при интенсификации терапии и улучшении показателей HbA1c были продемонстрированы в анализе базы данных госпитализированных пациентов Англии [17]. Оценивалась динамика частоты гипогликемий, потребовавших госпитализации, у взрослых пациентов с СД1 и СД2 в периоды с 1998 по 2009 и с 2009 по 2013 гг., то есть в периоды с различными подходами к интенсификации ССТ в рутинной клинической практике. У взрослых пациентов с СД1 частота гос пи та ли за ций по причине гипогликемии увеличивалась на 3,74% ежегодно (95% ДИ 1,70–5,83). Авторы разделили пациентов с СД2 по возрасту и выявили, что в группе до 65 лет ежегодный прирост частоты госпитализаций вследствие гипогликемии составил 4,12% (0,61–7,75), в группе пожилых пациентов старше 65 лет в 2 раза выше – 8,12% случаев.

Отмечено, что частота гипогликемий при СД2 прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания. Так, исследовательская группа по гипогликемии в Великобритании сравнила пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию менее 2 и более 5 лет. Было обнаружено, что распространенность тяжелой гипогликемии возрастает с 7 до 25%, а частота эпизодов – с 10 до 70/100 пациенто-лет соответственно [18].

Таким образом, данная тенденция определяет необходимость индивидуализации подходов к терапии СД, в том числе к установлению целевого значения HbA1c для каждого конкретного пациента с учетом всех возможных рисков и коморбидных состояний, с целью снижения риска развития тяжелых гипогликемий.

Установлено, что динамика частоты развития ком в 2013–2016 гг. у взрослых пациентов с СД в РФ имеет стабильную тенденцию к снижению: в 1,5 раза при СД1 и 3 раза при СД2. Можно предполагать, что это связано с улучшением качества оказания диабетологической помощи и гликемического контроля в целом, а также использованием современных лекарственных препаратов. Обращает на себя внимание бóльшая частота ком при СД1, развитие ком при большей длительности СД, увеличение доли ком, имеющих гипогликемический генез, что требует особого внимания при обучении и ведении пациентов с СД. Существенные межрегиональные различия в частоте регистрации ком требуют дополнительного анализа. С целью отображения реальной картины контроля СД, обеспечения безопасной интенсификации ССТ и профилактики развития ком должен осуществляться регулярный контроль HbA1c.

Источник финансирования. Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации No АААА-А17-117012610111-6.

Конфликт интересов. Исаков М.А. является сотрудником ЗАО «Астон Консалтинг», обеспечивающего техническое сопровождение Федерального регистра сахарного диабета в онлайн-формате (компания ЗАО «Астон Консалтинг» не являлась спонсором исследования, не принимала участие в анализе данных, их интерпретации и подготовке статьи, не состояла в финансовых отношениях с другими членами авторского коллектива). Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Майоров А.Ю., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. – анализ и интерпретация результатов исследования, написание текста статьи; Мельникова О.Г., Кононенко И.В. – анализ данных, участие в выездах мобильного «Диабет Центра»; Шестакова М.В., Дедов И.И. – финальный анализ результатов и редактирование текста рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Благодарности. ЗАО «Астон Консалтинг» за техническое сопровождение регистра СД в онлайн-формате. Всем медицинским специалистам (врачам, медицинским сестрам, регистраторам данных), ведущим активную работу по заполнению базы данных регистра СД.