diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM9644diaendo-9644Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesПилотное исследование безопасности и эффективности ангиогенной терапии при синдроме диабетической стопыPilot study of the safety and efficacy of angiogenic therapy in diabetic foot syndromehttps://orcid.org/0000-0001-6600-0933ПлаксаИгорь ЛеонидовичPlaksaIgor L.i.plaksa2014@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5437-1112МжаванадзеНина ДжансуговнаMzhavanadzeNina D.

к.м.н.

MD, PhD

nina_mzhavanadze@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7894-3055КалининРоман ЕвгеньевичKalininRoman E.

д.м.н., профессор

MD, PhD, Professor

kalinin-re@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1292-5452СучковИгорь АлександровичSuchkovIgor A.

д.м.н., профессор

MD, PhD, Professor

suchkov_med@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5511-0149БакуновМихаил ЮрьевичBakunovMichail U.mbakunov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8408-1984КривихинВячеслав ТимофеевичKrivichinVyacheslav T.

к.м.н., профессор

MD, PhD, Professor

krivihin.slava@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0237-608XМатвеевСергей АнатольевичMatveevSergey A.

д.м.н., профессор

MD, PhD, Professor

glebcenter@mail.ruИсаевАртур АлександровичIsaevArtur A.art.isaev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8389-3841ДеевРоман ВадимовичDeevRoman V.

к.м.н., доцент

MD, PhD, associate professor

romdey@gmail.comИнститут стволовых клеток человека; Московская городская онкологическая больница №62 ДЗМРоссияHuman Stem Cells Institute; Moscow City Oncology Hospital No 62Russian FederationРязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссияRyazan State Medical UniversityRussian FederationГородская клиническая больница №4 ДЗМРоссияCity Clinical Hospital No 4 of the Moscow Department of HealthRussian FederationМосковский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. ВладимирскогоРоссияM.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical InstituteRussian FederationНациональный медико-хирургический центр имени Н.И. ПироговаРоссияNational Medical and Surgical Center named after N.I. PirogovRussian FederationИнститут стволовых клеток человекаРоссияHuman Stem Cells InstituteRussian FederationИнститут стволовых клеток человека; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. МечниковаРоссияHuman Stem Cells Institute; North-Western State Medical University named after I.I. MechnikovRussian Federation201928022020226559567Copyright © Плакса И.Л., Мжаванадзе Н.Д., Калинин Р.Е., Сучков И.А., Бакунов М.Ю., Кривихин В.Т., Матвеев С.А., Исаев А.А., Деев Р.В., 20192019Плакса И.Л., Мжаванадзе Н.Д., Калинин Р.Е., Сучков И.А., Бакунов М.Ю., Кривихин В.Т., Матвеев С.А., Исаев А.А., Деев Р.В.Plaksa I.L., Mzhavanadze N.D., Kalinin R.E., Suchkov I.A., Bakunov M.U., Krivichin V.T., Matveev S.A., Isaev A.A., Deev R.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/9644ОБОСНОВАНИЕ

ОБОСНОВАНИЕ. Синдром диабетической стопы (СДС) остается главной причиной нетравматической ампутации нижней конечности в мире. Даже при оказании исчерпывающей современной медицинской помощи в условиях специализированного центра у 10–15% пациентов не удается добиться заживления язвенного дефекта вследствие выраженного ишемического компонента.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценить безопасность и эффективность применения pl-VEGF165 у больных с СДС в составе комплексного лечения.

МЕТОДЫ

МЕТОДЫ. В пилотном исследовании приняли участие 35 пациентов с нейроишемической формой СДС, у которых отсутствовала техническая возможность выполнения реваскуляризирующей операции вследствие характера поражения дистального кровеносного русла, а проведение комплексной терапии не позволяло добиться заживления язвенного дефекта (международный идентификатор: NCT02538705). Продолжительность наблюдения составила 6 мес, с проведением плановых обследований через 1, 3 и 6 мес после введения первой дозы pl-VEGF165, в ходе которых выполнялись регистрация нежелательных явлений, оценка площади язвенного дефекта (первичный критерий эффективности), а также лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), транскутанного напряжения кислорода (ТКНК) и выраженности нейропатического компонента (вторичные критерии эффективности).

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Применение pl-VEGF165 в составе комплексного лечения позволило добиться заживления ран у 65,7% больных с хроническими язвенными дефектами, сохранность целевой конечности составила 84%. Проведение терапевтического ангиогенеза в составе комбинированной терапии обеспечило сокращение средней площади язвенных дефектов кожи с 3,6 [1,0; 7,05] см2 до 0,0 [0,0; 2,0] см2 (p=0,001), что сопровождалось увеличением показателя ТКНК на 15% – с 35,0 [29,5; 40,5] до 40,5 [36,0; 46,5] (p=0,005) и ЛПИ на 16% – с 0,96 [0,82; 1,08] до 1,11 [0,85; 1,24] (p=0,062). Определялось снижение выраженности признаков диабетической нейропатии – показатели шкал НДС (нейропатический дисфункциональный счет) и НСС (нейропатический симптоматический счет) снизились соответственно с 6,5 [5,75; 8,0] до 6,0 [5,25; 7,0] (p=0,004) и с 9,0 [8,0; 13,5] до 8,0 [7,0; 12,7] (p=0,001). Осложнений, связанных с применением pl-VEGF165, зафиксировано не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Применение pl-VEGF165 в составе комплексного лечения пациентов с нейроишемической формой СДС безопасно и обеспечивает улучшение течения раневого процесса за счет улучшения перфузии тканей и коррекции нейропатического компонента.

BACKGROUND

BACKGROUND: The syndrome of diabetic foot remains the main cause of non-traumatic amputation of the lower extremity in the world. Even with the provision of comprehensive medical care in the conditions of a specialized center, 10-15% of patients do not succeed in healing the ulcerative defect due to the ischemic component.

AIMS

AIMS: The objective of this study is evaluation of safety and efficacy of pl-VEGF165 transfer in patients with neuroischemic type of diabetic foot syndrome.

METHODS

METHODS: The pilot study included 35 diabetic patients with neuroischemic foot ulcers (Wagner stage 1-2) who were not candidates for revascularization procedures (NCT02538705). The patients were closely monitored after repeated pl-VEGF165 intramuscular gene transfer (2,4 mg) at 1, 3, and 6 months after treatment. The primary efficacy endpoint was the surface area of the ulcers (sq.cm), the secondary endpoints were transcutaneous oxygen tension (Tcp02), ankle-brachial index (ABI), neuropathy disability score (NDS), neuropathy symptoms score (NSS), and Michigan neuropathy screening instrument (MNSI). Adverse events were monitored throughout the study.

RESULTS

RESULTS: The use of pl-VEGF165 as part of complex treatment allowed to achieve wound healing in 65,7% of patients with chronic ulcerative defects, the safety of the target limb was 84%. Carrying out therapeutic angiogenesis as a part of the combined therapy ensured a reduction in the average area of the resistant to treatment defects from 3.6 [1.0; 7.05] cm2 to 0.0 [0.0;2.0] cm2 (p=0,001), which correlated with an increase in the TcPo2 index by 15% from 35 [29.5; 40.5] to 40.5 [36.0; 46.5] mm Hg (p= p=0,005) and in the ABI by 16% from 0.96 [0.82;1.08] to 1.11 [0.85; 1.24] (p=0,062). The decrease in the signs of diabetic neuropathy was determined - the scores of NSS scales and VAT decreased from 6,5 [5.75; 8.0) to 6.0 [5.25; 7.0] (p=0,004) and from 9.0 [8.0; 13.5] to 8.0 [7.0; 12.7] (p=0,001), respectively. No adverse effects associated with the use of pl-VEGF165 were recorded.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS: Thus, preliminary results of the pilot study show that the use of pl-VEGF165 gene transfer in combination therapy allows for complete healing of neuroischemic diabetic foot ulcers in the majority of patients.

синдром диабетической стопытерапевтический ангиогенезpl-VEGF165diabetic foot syndrometherapeutic angiogenesispl-VEGF165Исследование выполнено при финансовой поддержке компании-разработчика ПАО «Институт стволовых клеток человека».The study was carried out with the financial support of the developer company PJSC “Institute of Human Stem Cells”.ReferencesFrykberg RG, Zgonis T, Armstrong DG, et al. Diabetic foot disorders. A clinical practice guideline (2006 revision). J Foot Ankle Surg. 2006;45(5 Suppl):S1−66. doi: https://doi.org/10.1016/S1067-2516(07)60001-5Frykberg RG, Zgonis T, Armstrong DG, et al. Diabetic foot disorders. A clinical practice guideline (2006 revision). J Foot Ankle Surg. 2006;45(5 Suppl):S1−66. doi: https://doi.org/10.1016/S1067-2516(07)60001-5Green MF, Aliabadi Z, Green BT. Diabetic foot: evaluation and management. South Med J. 2002;95(1):95−101. doi: https://doi.org/10.1097/00007611-200201000-00019Green MF, Aliabadi Z, Green BT. Diabetic foot: evaluation and management. South Med J. 2002;95(1):95−101. doi: https://doi.org/10.1097/00007611-200201000-00019Галстян Г.Р., Сергеева С.В., Игнатьева В.И., и др. Клинико-экономическое обоснование стоимости квоты на лечение пациентов с синдромом диабетической стопы // Сахарный диабет. — 2013. — №3. — С. 71–83. [Galstyan GR, Sergeeva SV, Ignat’eva VI, et al. Clinical and economical grounds of budgetary quotation for patients with diabetic foot syndrome. Diabetes Mellitus. 2013;(3):71–83. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-820Галстян Г.Р., Сергеева С.В., Игнатьева В.И., и др. Клинико-экономическое обоснование стоимости квоты на лечение пациентов с синдромом диабетической стопы // Сахарный диабет. — 2013. — №3. — С. 71–83. [Galstyan GR, Sergeeva SV, Ignat’eva VI, et al. Clinical and economical grounds of budgetary quotation for patients with diabetic foot syndrome. Diabetes Mellitus. 2013;(3):71–83. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/2072-0351-820Deev R, Bozo I, Mzhavanadze N, et al. pCMV-vegf165 intramuscular gene transfer is an effective method of treatment for patients with chronic lower limb ischemia. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2015;20(5):473−482. doi: https://doi.org/10.1177/1074248415574336Deev R, Bozo I, Mzhavanadze N, et al. pCMV-vegf165 intramuscular gene transfer is an effective method of treatment for patients with chronic lower limb ischemia. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2015;20(5):473−482. doi: https://doi.org/10.1177/1074248415574336Деев Р.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В., и др. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2015. — Т. 8. — №4. — С. 43−49. [Deev RV, Kalinin RE, Chervyakov YV, et al. Long-term results of pl-VEGF165 intramuscular gene transfer in patients with atherosclerotic chronic lower limb ischemia. Cardiology & cardiovascular surgery. 2015;8(4):43−49. (In Russ.)]Деев Р.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В., и др. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2015. — Т. 8. — №4. — С. 43−49. [Deev RV, Kalinin RE, Chervyakov YV, et al. Long-term results of pl-VEGF165 intramuscular gene transfer in patients with atherosclerotic chronic lower limb ischemia. Cardiology & cardiovascular surgery. 2015;8(4):43−49. (In Russ.)]Saaristo A, Tammela T, Farkkila A, et al. Vascular endothelial growth factor-C accelerates diabetic wound healing. Am J Pathol. 2006;169(3):1080−1087. doi: https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.051251Saaristo A, Tammela T, Farkkila A, et al. Vascular endothelial growth factor-C accelerates diabetic wound healing. Am J Pathol. 2006;169(3):1080−1087. doi: https://doi.org/10.2353/ajpath.2006.051251Gupta R, Tongers J, Losordo DW. Human studies of angiogenic gene therapy. Circ Res. 2009;105(8):724−736. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.200386.Gupta R, Tongers J, Losordo DW. Human studies of angiogenic gene therapy. Circ Res. 2009;105(8):724−736. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.109.200386.Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Егорова Д.Н., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома диабетической стопы // Раны и раневые инфекции. — 2015. — Т. 2. — №3. — С. 63−83. [Galstyan GR, Tokmakova AY, Egorova DN, et al. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of diabetic foot syndrome. Wounds and wound infections. 2015;2(3):63–83. (In Russ.)]Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Егорова Д.Н., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома диабетической стопы // Раны и раневые инфекции. — 2015. — Т. 2. — №3. — С. 63−83. [Galstyan GR, Tokmakova AY, Egorova DN, et al. Clinical guidelines for diagnosis and treatment of diabetic foot syndrome. Wounds and wound infections. 2015;2(3):63–83. (In Russ.)]Mulder G, Tallis AJ, Marshall VT, et al. Treatment of nonhealing diabetic foot ulcers with a platelet-derived growth factor gene-activated matrix (GAM501): results of a phase 1/2 trial. Wound Repair Regen. 2009;17(6):772−779. doi: https://doi.org/10.1111/j.1524-475X.2009.00541.xMulder G, Tallis AJ, Marshall VT, et al. Treatment of nonhealing diabetic foot ulcers with a platelet-derived growth factor gene-activated matrix (GAM501): results of a phase 1/2 trial. Wound Repair Regen. 2009;17(6):772−779. doi: https://doi.org/10.1111/j.1524-475X.2009.00541.xPhase 2b study of GAM501 in the treatment of diabetic ulcers of the lower extremities (MATRIX) [Internet]. ClinicalTrials.gov; 2020 [cited 2007 June 27]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00493051Phase 2b study of GAM501 in the treatment of diabetic ulcers of the lower extremities (MATRIX) [Internet]. ClinicalTrials.gov; 2020 [cited 2007 June 27]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00493051Safety and efficacy study of VM202 in the treatment of chronic non-healing foot ulcers [Internet]. ClinicalTrials.gov; 2020 [cited 2015 September 30]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02563522?term=VM202&rank=4Safety and efficacy study of VM202 in the treatment of chronic non-healing foot ulcers [Internet]. ClinicalTrials.gov; 2020 [cited 2015 September 30]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02563522?term=VM202&rank=4Deev R, Plaksa I, Bozo I, Isaev A. Results of an international postmarketing surveillance study of pl-VEGF165 safety and sufficacy in 210 satients with peripheral arterial disease. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17(3):235−242. doi: https://doi.org/10.1007/s40256-016-0210-3Deev R, Plaksa I, Bozo I, Isaev A. Results of an international postmarketing surveillance study of pl-VEGF165 safety and sufficacy in 210 satients with peripheral arterial disease. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17(3):235−242. doi: https://doi.org/10.1007/s40256-016-0210-3Bolton LL. Quality randomized clinical trials of topical diabetic foot ulcer healing agents. Adv Wound Care (New Rochelle). 2016;5(3):137–147. doi: https://doi.org/10.1089/wound.2014.0571Bolton LL. Quality randomized clinical trials of topical diabetic foot ulcer healing agents. Adv Wound Care (New Rochelle). 2016;5(3):137–147. doi: https://doi.org/10.1089/wound.2014.0571Milne T, Schoen D, Bower V, et al. Times of diabetic foot ulcers: investigating the influence of infection and peripheral arterial disease. J Diabet Foot Compl. 2013;5(2):29−38.Milne T, Schoen D, Bower V, et al. Times of diabetic foot ulcers: investigating the influence of infection and peripheral arterial disease. J Diabet Foot Compl. 2013;5(2):29−38.Sheehan P, Jones P, Caselli A, et al. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Diabetes Care. 2003;26(6):1879−1882. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.6.1879Sheehan P, Jones P, Caselli A, et al. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Diabetes Care. 2003;26(6):1879−1882. doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.6.1879Brownrigg JR, Hinchliffe RJ, Apelqvist J, et al. Performance of prognostic markers in the prediction of wound healing or amputation among patients with foot ulcers in diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32 Suppl 1:128−135. doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.2704Brownrigg JR, Hinchliffe RJ, Apelqvist J, et al. Performance of prognostic markers in the prediction of wound healing or amputation among patients with foot ulcers in diabetes: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32 Suppl 1:128−135. doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.2704Ropper AH, Gorson KC, Gooch CL, et al. Vascular endothelial growth factor gene transfer for diabetic polyneuropathy: A randomized, double-blinded trial. Ann Neurol. 2009;65(4):386−393. doi: https://doi.org/10.1002/ana.21675Ropper AH, Gorson KC, Gooch CL, et al. Vascular endothelial growth factor gene transfer for diabetic polyneuropathy: A randomized, double-blinded trial. Ann Neurol. 2009;65(4):386−393. doi: https://doi.org/10.1002/ana.21675Ajroud-Driss S, Christiansen M, Allen JA, Kessler JA. Phase 1/2 open-label dose-escalation study of plasmid DNA expressing two isoforms of hepatocyte growth factor in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. Mol Ther. 2013;21(6):1279−1286. doi: https://doi.org/10.1038/mt.2013.69Ajroud-Driss S, Christiansen M, Allen JA, Kessler JA. Phase 1/2 open-label dose-escalation study of plasmid DNA expressing two isoforms of hepatocyte growth factor in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. Mol Ther. 2013;21(6):1279−1286. doi: https://doi.org/10.1038/mt.2013.69Kessler JA, Smith AG, Cha BS, et al. Double-blind, placebo-controlled study of HGF gene therapy in diabetic neuropathy. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2(5):465−478. doi: https://doi.org/10.1002/acn3.186Kessler JA, Smith AG, Cha BS, et al. Double-blind, placebo-controlled study of HGF gene therapy in diabetic neuropathy. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2(5):465−478. doi: https://doi.org/10.1002/acn3.186

The authors declare that there are no conflicts of interest present.