diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM9347diaendo-9347Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesКлинические и иммунологические особенности сахарного диабета у пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1 типа в РоссииClinical and immunological characteristics of diabetes mellitus in patients with autoimmune polyglandular syndrome type 1 in Russiahttps://orcid.org/0000-0002-5650-1440СозаеваЛейла СалиховнаSozaevaLeila S.

к.м.н.

MD, PhD

leila.sozaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0316-8314ЗильберманЛюбовь ИосифовнаZilbermanLubov I.

к.м.н.

MD, PhD

zilbermanl@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4328-2090СветловаГалина НиколаевнаSvetlovaGalina N.

к.м.н.

MD, PhD

g_svetlova@mail.ruАндриановаЕкатерина АндреевнаAndrianovaEkaterina A.

к.м.н.

MD, PhD

katandr13@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1320-6561КареваМария АндреевнаKarevaMaria A.

к.м.н.

MD, PhD

i_marusya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8366-2004ИвановаОльга НиколаевнаIvanovaOlga N.

к.б.н.

PhD in Biology

ion10@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4238-0390СтепановаСветлана МихайловнаStepanovaSvetlana M.

научный сотрудник

research associate

ion10@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2808-4846СавельеваЛариса ВикторовнаSavelyevaLarisa V.

к.м.н.

MD, PhD

slv63@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5825-3287МайоровАлександр ЮрьевичMayorovAlexandr Y.

д.м.н.

MD, PhD

education@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-8702ТрошинаЕкатерина АнатольевнаTroshinaEkaterina A.

д.м.н.

MD, PhD

troshina@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6196-5322ОрловаЕлизавета МихайловнаOrlovaElizaveta M.

к.м.н.

MD, PhD

elizaveta.orlova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7886-2976ХусбиЭйстейн СвирHusebyeEystein S.

PhD

eystein.sverre.husebye@helse-bergen.nohttps://orcid.org/0000-0002-5507-4627ПетерковаВалентина АлександровнаPeterkovaValentina A.

д.м.н., профессор, академик РАН

MD, PhD, Professor

peterkovava@hotmail.com<p>ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation<p>Университет Бергена</p>Норвегия<p>University of Bergen</p>Norway2018270320182114857Copyright &#x00A9; Созаева Л.С., Зильберман Л.И., Светлова Г.Н., Андрианова Е.А., Карева М.А., Иванова О.Н., Степанова С.М., Савельева Л.В., Майоров А.Ю., Трошина Е.А., Орлова Е.М., Хусби Э.С., Петеркова В.А., 20182018Созаева Л.С., Зильберман Л.И., Светлова Г.Н., Андрианова Е.А., Карева М.А., Иванова О.Н., Степанова С.М., Савельева Л.В., Майоров А.Ю., Трошина Е.А., Орлова Е.М., Хусби Э.С., Петеркова В.А.Sozaeva L.S., Zilberman L.I., Svetlova G.N., Andrianova E.A., Kareva M.A., Ivanova O.N., Stepanova S.M., Savelyeva L.V., Mayorov A.Y., Troshina E.A., Orlova E.M., Husebye E.S., Peterkova V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/9347Обоснование

Обоснование. Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС 1 типа) – редкое наследственное аутоиммунное заболевание, возникающее в результате мутаций в гене аутоиммунного регулятора (AIRE) и характеризующееся полиорганной дисфункцией. Сахарный диабет (СД) является одним из компонентов этого заболевания.

Цель

Цель. Определение частоты СД среди пациентов с АПС 1 типа в России, выявление клинических и иммунологических особенностей его течения.

Методы

Методы. В исследование были включены 113 пациентов с АПС 1 типа, 16 человек из которых имели нарушения углеводного обмена. Исследование антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD), цинковому транспортеру-8 (ZnT8), тирозинфосфатазе (IA2), инсулину (IAA) и островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) было проведено 30 пациентам с АПС 1 типа без СД и 11 пациентам с АПС 1 типа и СД. Исследование уровня антител проводилось при помощи иммуноферментного анализа.

Результаты

Результаты. Частота СД в группе пациентов с АПС 1 типа в России составила 14,1% (16/113). Медленно-прогрессирующее течение СД имели 19% пациентов (3/16). При исследовании отмечено, что методы исследования антител к IAA и ICA обладают низкой специфичностью и чувствительностью для диагностики СД при АПС 1 типа. Методы исследования антител к IA2 и ZnT8 обладают высокой специфичностью (100% и 97%), но низкой чувствительностью (42% и 33,3%). Метод определения антител к GAD менее специфичен (70%), а чувствительность его также низкая (58,3%).

Заключение

Заключение. Частота СД у пациентов с АПС 1 типа в России высокая по сравнению с данными авторов из других стран. Около 20% пациентов с АПС 1 типа и СД в России имеют медленно-прогрессирующее течение. Наибольшей специфичностью по отношению к СД у пациентов с АПС 1 типа обладают антитела к IA2 и ZnT8, однако чувствительность их низкая.

Background

Background. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS type 1) is a rare inherited autoimmune disease caused by mutations in AIRE gene (autoimmune regulator) and characterized by list of components. Diabetes mellitus (DM) can be one of components of this disease.

Aims

Aims. To show frequency of DM in patients with APS type 1 in Russia, to describe clinical and immunological aspects of DM in patients with APS type 1

Materials and methods

Materials and methods. 113 patients have been enrolled in the study, 16 of them had DM (15/16) or impaired glucose tolerance (1/16). Antibodies against glutamate decarboxylase, tyrosine phosphatase, zinc transporter-8, insulin and β-cells of pancreas were investigated in 30 patients with APS type 1 without DM and in 11 patients with APS type 1 and DM. ELISA test was used for detection autoantibodies.

Results

Results. Frequency of DM in patients with APS type 1 in Russia is 14.1% (16/113). Some patients had slow-progressive DM – 19%(3/16). Antibodies against insulin and β-cells were not specific and also were not sensitive markers for DM in APS type 1. Antibodies against tyrosine phosphatase and zinc transporter-8 test showed high specificity (100% и 97%), but low sensitivity (42% и 33,3%). Antibodies against glutamate decarboxylase were less specific (70%) and had very low sensitivity (58,3%).

Conclusions

Conclusions. Frequency of DM in patients with APS type 1 in Russia is high to compare to other countries. 20% of Russian patients had slow-progressive course of DM. Antibodies against tyrosine phosphatase and zinc transporter-8 were the most specific for DM in patients with APS type 1, but sensitivity of these antibodies was low.

аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типаAIREсахарный диабетантителаглутаматдекарбоксилазатирозинфосфатазацинковый транспортер-8инсулинβ-клетки поджелудочной железыautoimmune polyglandular syndrome type 1AIREdiabetes mellitusantibodiesglutamate decarboxylasetyrosine phosphatasezinc transporter-8insulinβ-cells of pancreasИсследование выполнено на средства гранта Российского научного фонда № 17-75-30035 «Аутоиммунные эндокринопатии с полиорганными поражениями: геномные, постгеномные и метаболомные маркёры. Генетическое прогнозирование рисков, мониторинг, ранние предикторы, персонализированная коррекция и реабилитация».ReferencesFinnish-German AC. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. Nat Genet. 1997;17(4):399-403. doi: 10.1038/ng1297-399Finnish-German AC. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. Nat Genet. 1997;17(4):399-403. doi: 10.1038/ng1297-399Liston A, Lesage S, Wilson J, et al. Aire regulates negative selection of organ-specific T cells. Nat Immunol. 2003;4(4):350-354. doi: 10.1038/ni906Liston A, Lesage S, Wilson J, et al. Aire regulates negative selection of organ-specific T cells. Nat Immunol. 2003;4(4):350-354. doi: 10.1038/ni906Orlova EM, Bukina AM, Kuznetsova ES, et al. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 in Russian patients: clinical variants and autoimmune regulator mutations. Horm Res Paediatr. 2010;73(6):449-457. doi: 10.1159/000313585Orlova EM, Bukina AM, Kuznetsova ES, et al. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 in Russian patients: clinical variants and autoimmune regulator mutations. Horm Res Paediatr. 2010;73(6):449-457. doi: 10.1159/000313585Meager A, Visvalingam K, Peterson P, et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1. PLoS Med. 2006;3(7):e289. doi: 10.1371/journal.pmed.0030289Meager A, Visvalingam K, Peterson P, et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1. PLoS Med. 2006;3(7):e289. doi: 10.1371/journal.pmed.0030289Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843-2850. doi: 10.1210/jc.2005-2611Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843-2850. doi: 10.1210/jc.2005-2611Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Clinical review 93: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(4):1049-1055. doi: 10.1210/jcem.83.4.4682Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Clinical review 93: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(4):1049-1055. doi: 10.1210/jcem.83.4.4682Breunig A, Lee MS, Miller BS, et al. Autoimmune retinopathy in a patient with autoimmune polyendocrine syndrome type I. Ocul Immunol Inflamm. 2013;21(2):153-157. doi: 10.3109/09273948.2012.754906Breunig A, Lee MS, Miller BS, et al. Autoimmune retinopathy in a patient with autoimmune polyendocrine syndrome type I. Ocul Immunol Inflamm. 2013;21(2):153-157. doi: 10.3109/09273948.2012.754906Orlova EM, Kareva MA, Melikyan MA, et al. Response of pure red cell aplasia to cyclophosphamide after failure of mycofenolate mofetil in a patient with polyglandular syndrome type I. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;35(8):e338-340. doi: 10.1097/MPH.0b013e3182755c52Orlova EM, Kareva MA, Melikyan MA, et al. Response of pure red cell aplasia to cyclophosphamide after failure of mycofenolate mofetil in a patient with polyglandular syndrome type I. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;35(8):e338-340. doi: 10.1097/MPH.0b013e3182755c52Wolff AS, Erichsen MM, Meager A, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):595-603. doi: 10.1210/jc.2006-1873Wolff AS, Erichsen MM, Meager A, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):595-603. doi: 10.1210/jc.2006-1873Kisand K, Peterson P. Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy: known and novel aspects of the syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2011;1246:77-91. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06308.xKisand K, Peterson P. Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy: known and novel aspects of the syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2011;1246:77-91. doi: 10.1111/j.1749-6632.2011.06308.xGylling M, Tuomi T, Bjorses P, et al. ss-cell autoantibodies, human leukocyte antigen II alleles, and type 1 diabetes in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4434-4440. doi: 10.1210/jcem.85.12.7120Gylling M, Tuomi T, Bjorses P, et al. ss-cell autoantibodies, human leukocyte antigen II alleles, and type 1 diabetes in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4434-4440. doi: 10.1210/jcem.85.12.7120Proust-Lemoine E, Saugier-Veber P, Wemeau JL. Polyglandular autoimmune syndrome type I. Presse Med. 2012;41(12 P 2):e651-662. doi: 10.1016/j.lpm.2012.10.005Proust-Lemoine E, Saugier-Veber P, Wemeau JL. Polyglandular autoimmune syndrome type I. Presse Med. 2012;41(12 P 2):e651-662. doi: 10.1016/j.lpm.2012.10.005Proust-Lemoine E, Saugier-Veber P, Lefranc D, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in north-western France: AIRE gene mutation specificities and severe forms needing immunosuppressive therapies. Horm Res Paediatr. 2010;74(4):275-284. doi: 10.1159/000297714Proust-Lemoine E, Saugier-Veber P, Lefranc D, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in north-western France: AIRE gene mutation specificities and severe forms needing immunosuppressive therapies. Horm Res Paediatr. 2010;74(4):275-284. doi: 10.1159/000297714Craig ME, Jefferies C, Dabelea D, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20):4-17. doi: 10.1111/pedi.12186Craig ME, Jefferies C, Dabelea D, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20):4-17. doi: 10.1111/pedi.12186Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E, et al. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study. Lancet. 2009;373(9680):2027-2033. doi: 10.1016/s0140-6736(09)60568-7Patterson CC, Dahlquist GG, Gyürüs E, et al. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study. Lancet. 2009;373(9680):2027-2033. doi: 10.1016/s0140-6736(09)60568-7Howson JM, Stevens H, Smyth DJ, et al. Evidence that HLA class I and II associations with type 1 diabetes, autoantibodies to GAD and autoantibodies to IA-2, are distinct. Diabetes. 2011;60(10):2635-2644. doi: 10.2337/db11-0131Howson JM, Stevens H, Smyth DJ, et al. Evidence that HLA class I and II associations with type 1 diabetes, autoantibodies to GAD and autoantibodies to IA-2, are distinct. Diabetes. 2011;60(10):2635-2644. doi: 10.2337/db11-0131Wenzlau JM, Hutton JC. Novel diabetes autoantibodies and prediction of type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2013;13(5):608-615. doi: 10.1007/s11892-013-0405-9Wenzlau JM, Hutton JC. Novel diabetes autoantibodies and prediction of type 1 diabetes. Curr Diab Rep. 2013;13(5):608-615. doi: 10.1007/s11892-013-0405-9Landin-Olsson M, Karlsson A, Dahlquist G, et al. Islet cell and other organ-specific autoantibodies in all children developing Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Sweden during one year and in matched control children. Diabetologia. 1989;32(6):387-395. doi: 10.1007/bf00277264Landin-Olsson M, Karlsson A, Dahlquist G, et al. Islet cell and other organ-specific autoantibodies in all children developing Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Sweden during one year and in matched control children. Diabetologia. 1989;32(6):387-395. doi: 10.1007/bf00277264Hagopian WA, Sanjeevi CB, Kockum I, et al. Glutamate decarboxylase-, insulin-, and islet cell-antibodies and HLA typing to detect diabetes in a general population-based study of Swedish children. J Clin Invest. 1995;95(4):1505-1511. doi: 10.1172/JCI117822Hagopian WA, Sanjeevi CB, Kockum I, et al. Glutamate decarboxylase-, insulin-, and islet cell-antibodies and HLA typing to detect diabetes in a general population-based study of Swedish children. J Clin Invest. 1995;95(4):1505-1511. doi: 10.1172/JCI117822Davidson HW, Wenzlau JM, O'Brien RM. Zinc transporter 8 (ZnT8) and beta cell function. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(8):415-424. doi: 10.1016/j.tem.2014.03.008Davidson HW, Wenzlau JM, O'Brien RM. Zinc transporter 8 (ZnT8) and beta cell function. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(8):415-424. doi: 10.1016/j.tem.2014.03.008Paquette J, Varin DS, Hamelin CE, et al. Risk of autoimmune diabetes in APECED: association with short alleles of the 5'insulin VNTR. Genes Immun. 2010;11(7):590-597. doi: 10.1038/gene.2010.33Paquette J, Varin DS, Hamelin CE, et al. Risk of autoimmune diabetes in APECED: association with short alleles of the 5'insulin VNTR. Genes Immun. 2010;11(7):590-597. doi: 10.1038/gene.2010.33Abdul-Rasoul M, Habib H, Al-Khouly M. 'The honeymoon phase' in children with type 1 diabetes mellitus: frequency, duration, and influential factors. Pediatr Diabetes. 2006;7(2):101-107. doi: 10.1111/j.1399-543X.2006.00155.xAbdul-Rasoul M, Habib H, Al-Khouly M. 'The honeymoon phase' in children with type 1 diabetes mellitus: frequency, duration, and influential factors. Pediatr Diabetes. 2006;7(2):101-107. doi: 10.1111/j.1399-543X.2006.00155.xPoudel RR. Latent autoimmune diabetes of adults: From oral hypoglycemic agents to early insulin. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(Suppl 1):S41-46. doi: 10.4103/2230-8210.94257Poudel RR. Latent autoimmune diabetes of adults: From oral hypoglycemic agents to early insulin. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(Suppl 1):S41-46. doi: 10.4103/2230-8210.94257

The authors declare that there are no conflicts of interest present.