diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM8770diaendo-8770Research ArticleКлинический случайCase reportТяжелое течение неонатального сахарного диабета (синдрома Уолкотта-Раллисона), обусловленного нонсенс-мутацией в первом экзоне гена EIF2AK3Severe Wolcott-Rallison syndrome due to a nonsense mutation in the first exon EIF2AK3https://orcid.org/0000-0003-3922-2869ГубаеваДиляра НаилевнаGubaevaDiliara N.

аспирант

MD, PhD student

gubaevadn@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4316-8546ЛаптевДмитрий НикитичLaptevDmitry N.

К.м.н., ведущий научный сотрудник

MD, PhD, leading research associate

laptevdn@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8500-4841ТюльпаковАнатолий НиколаевичTiulpakovAnatoly N.

Д.м.н., профессор

MD, PhD, Professor

anatolytiulpakov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0011-1088ПетроваЛидия МихайловнаPetrovaLidia M.

Заведующая отделением, врач высшей квалификационной категории, заслуженный врач РФ

dob@belodb.ru<p>ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation<p>ОГБУЗ &laquo;Белгородская детская областная больница&raquo;</p>Россия<p>Belgorod children's hospital</p>Russian Federation2018270320182114247Copyright &#x00A9; Губаева Д.Н., Лаптев Д.Н., Тюльпаков А.Н., Петрова Л.М., 20182018Губаева Д.Н., Лаптев Д.Н., Тюльпаков А.Н., Петрова Л.М.Gubaeva D.N., Laptev D.N., Tiulpakov A.N., Petrova L.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/8770

Синдром Уолкотта-Раллисона является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся неонатальным сахарным диабетом в сочетании с остеодисплазией и печеночной недостаточностью. Данное заболевание является наиболее частой причиной неонатального сахарного диабета у детей, родившихся от близкородственных браков. Синдром Уолкотта-Раллисона ассоциирован с мутациями в гене EIF2AK3, кодирующем трансмембранный белок PERK (pancreatic endoplasmic reticulum kinase – панкреатическая киназа эндоплазматического ретикулума), подавляющий синтез белков в случае нарушения фолдинга в эндоплазматическом ретикулуме. Помимо основных симптомов, у пациентов возможно развитие полиорганной патологии в виде острой печеночно-почечной недостаточности, низкорослости, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, неврологических нарушений, гипотиреоза, анемии, нейтропении, рецидивирующей гипогликемии. Заболевание характеризуется высокой летальностью, более 50% пациентов погибают в результате фульминантной печеночной недостаточности. Информированность о синдроме Уолкотта-Раллисона крайне низка в связи с редкостью его выявления, однако, учитывая тяжесть заболевания и неблагоприятный прогноз, пациентам с данным синдромом требуется своевременная диагностика и организованная работа слаженной команды специалистов.

Wolcott-Rallison syndrome is a rare autosomal recessive disease characterized by neonatal diabetes mellitus in combination with osteodysplasia and liver failure. This disease is the most common cause of neonatal diabetes mellitus in consanguineous families. Wolcott-Rallison syndrome is associated with mutations in the EIF2AK3, the gene encoding a transmembrane enzyme PERK (pancreatic endoplasmic reticulum kinase) which inhibits the synthesis of proteins in the event of misfolding in the endoplasmic reticulum. In addition to the core symptoms patients may develop multisystemic clinical manifestation including acute renal and liver failure, short stature, exocrine pancreatic insufficiency, neuro-motor deficit, hypothyroidism, anemia, neutropenia, recurrent hypoglycemia. The disease is characterized by high mortality, more than 50% of patients die from fulminant liver failure. The awareness of Wolcott-Rallison syndrome is extremely low due to the rarity of detection, however in view of the severity of the disease and the unfavorable prognosis patients with this syndrome require timely diagnosis and care of well-organized team of specialists.

синдром Уолкотта-Раллисонанеонатальный сахарный диабетEIF2AK3PERKклинический случайWolcott-Rallison syndromeneonatal diabetes mellitusEIF2AK3PERKcase reportМолекулярно-генетическое исследование было проведено при содействии фонда поддержки и развития филантропии КАФ.ReferencesWolcott CD, Rallison ML. Infancy-onset diabetes mellitus and multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr. 1972;80(2):292-297.Wolcott CD, Rallison ML. Infancy-onset diabetes mellitus and multiple epiphyseal dysplasia. J Pediatr. 1972;80(2):292-297.Rubio-Cabezas O, Patch A-M, Minton JAL, et al. Wolcott-Rallison syndrome is the most common genetic cause of permanent neonatal diabetes in consanguineous families. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(11):4162-4170. doi:10.1210/jc.2009-1137.Rubio-Cabezas O, Patch A-M, Minton JAL, et al. Wolcott-Rallison syndrome is the most common genetic cause of permanent neonatal diabetes in consanguineous families. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(11):4162-4170. doi:10.1210/jc.2009-1137.Stanik J, Gasperikova D, Paskova M, et al. Prevalence of permanent neonatal diabetes in Slovakia and successful replacement of insulin with sulfonylurea therapy in KCNJ11 and ABCC8 mutation carriers. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1276-1282. doi:10.1210/jc.2006-2490.Stanik J, Gasperikova D, Paskova M, et al. Prevalence of permanent neonatal diabetes in Slovakia and successful replacement of insulin with sulfonylurea therapy in KCNJ11 and ABCC8 mutation carriers. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1276-1282. doi:10.1210/jc.2006-2490.Julier C, Nicolino M. Wolcott-Rallison syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:29. doi:10.1186/1750-1172-5-29.Julier C, Nicolino M. Wolcott-Rallison syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:29. doi:10.1186/1750-1172-5-29.Habeb AM. Frequency and spectrum of Wolcott–Rallison syndrome in Saudi Arabia: a systematic review. Libyan J Med. 2013;8. doi:10.3402/ljm.v8i0.21137.Habeb AM. Frequency and spectrum of Wolcott–Rallison syndrome in Saudi Arabia: a systematic review. Libyan J Med. 2013;8. doi:10.3402/ljm.v8i0.21137.Deeb A, Habeb A, Kaplan W, et al. Genetic characteristics, clinical spectrum, and incidence of neonatal diabetes in the Emirate of AbuDhabi, United Arab Emirates. Am J Med Genet A. 2016;170(3):602-609. doi:10.1002/ajmg.a.37419.Deeb A, Habeb A, Kaplan W, et al. Genetic characteristics, clinical spectrum, and incidence of neonatal diabetes in the Emirate of AbuDhabi, United Arab Emirates. Am J Med Genet A. 2016;170(3):602-609. doi:10.1002/ajmg.a.37419.Тихонович ЮВ, Стотикова ОВ, Рубцов ПМ, Тюльпаков АН. Редкая форма неонатального сахарного диабета (НСД), обусловленного дефектом гена EIF2AK3 (синдром Уолкотта—Раллисона). Проблемы Эндокринологии. 2015;61(6):31-35. doi:10.14341/probl201561631-35.Тихонович ЮВ, Стотикова ОВ, Рубцов ПМ, Тюльпаков АН. Редкая форма неонатального сахарного диабета (НСД), обусловленного дефектом гена EIF2AK3 (синдром Уолкотта—Раллисона). Проблемы Эндокринологии. 2015;61(6):31-35. doi:10.14341/probl201561631-35.Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr Rev. 2008;29(1):42-61. doi:10.1210/er.2007-0015.Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr Rev. 2008;29(1):42-61. doi:10.1210/er.2007-0015.Ozbek MN, Senée V, Aydemir S, et al. Wolcott-Rallison syndrome due to the same mutation (W522X) in EIF2AK3 in two unrelated families and review of the literature. Pediatr Diabetes. 2010;11(4):279-285. doi:10.1111/j.1399-5448.2009.00591.x.Ozbek MN, Senée V, Aydemir S, et al. Wolcott-Rallison syndrome due to the same mutation (W522X) in EIF2AK3 in two unrelated families and review of the literature. Pediatr Diabetes. 2010;11(4):279-285. doi:10.1111/j.1399-5448.2009.00591.x.Habeb AM, Deeb A, Johnson M, et al. Liver Disease and Other Comorbidities in Wolcott-Rallison Syndrome: Different Phenotype and Variable Associations in a Large Cohort. Horm Res Paediatr. 2015;83(3):190-197. doi:10.1159/000369804.Habeb AM, Deeb A, Johnson M, et al. Liver Disease and Other Comorbidities in Wolcott-Rallison Syndrome: Different Phenotype and Variable Associations in a Large Cohort. Horm Res Paediatr. 2015;83(3):190-197. doi:10.1159/000369804.Zhang W, Feng D, Li Y, Iida K, McGrath B, Cavener DR. PERK EIF2AK3 control of pancreatic beta cell differentiation and proliferation is required for postnatal glucose homeostasis. Cell Metab. 2006;4(6):491-497. doi:10.1016/j.cmet.2006.11.002.Zhang W, Feng D, Li Y, Iida K, McGrath B, Cavener DR. PERK EIF2AK3 control of pancreatic beta cell differentiation and proliferation is required for postnatal glucose homeostasis. Cell Metab. 2006;4(6):491-497. doi:10.1016/j.cmet.2006.11.002.Feng D, Wei J, Gupta S, McGrath BC, Cavener DR. Acute ablation of PERK results in ER dysfunctions followed by reduced insulin secretion and cell proliferation. BMC Cell Biol. 2009;10:61. doi:10.1186/1471-2121-10-61.Feng D, Wei J, Gupta S, McGrath BC, Cavener DR. Acute ablation of PERK results in ER dysfunctions followed by reduced insulin secretion and cell proliferation. BMC Cell Biol. 2009;10:61. doi:10.1186/1471-2121-10-61.Dias RP, Buchanan CR, Thomas N, et al. Os odontoideum in wolcott-rallison syndrome: a case series of 4 patients. Orphanet J Rare Dis. 2016;11. doi:10.1186/s13023-016-0397-z.Dias RP, Buchanan CR, Thomas N, et al. Os odontoideum in wolcott-rallison syndrome: a case series of 4 patients. Orphanet J Rare Dis. 2016;11. doi:10.1186/s13023-016-0397-z.Rivera E, Gupta S, Chavers B, et al. En bloc multiorgan transplant (liver, pancreas, and kidney) for acute liver and renal failure in a patient with Wolcott-Rallison syndrome. Liver Transplant Off Publ Am Assoc Study Liver Dis Int Liver Transplant Soc. 2016;22(3):371-374. doi:10.1002/lt.24402.Rivera E, Gupta S, Chavers B, et al. En bloc multiorgan transplant (liver, pancreas, and kidney) for acute liver and renal failure in a patient with Wolcott-Rallison syndrome. Liver Transplant Off Publ Am Assoc Study Liver Dis Int Liver Transplant Soc. 2016;22(3):371-374. doi:10.1002/lt.24402.Tzakis AG, Nunnelley MJ, Tekin A, et al. Liver, pancreas and kidney transplantation for the treatment of Wolcott-Rallison syndrome. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2015;15(2):565-567. doi:10.1111/ajt.13005.Tzakis AG, Nunnelley MJ, Tekin A, et al. Liver, pancreas and kidney transplantation for the treatment of Wolcott-Rallison syndrome. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2015;15(2):565-567. doi:10.1111/ajt.13005.Li Y, Iida K, O’Neil J, et al. PERK eIF2alpha kinase regulates neonatal growth by controlling the expression of circulating insulin-like growth factor-I derived from the liver. Endocrinology. 2003;144(8):3505-3513. doi:10.1210/en.2003-0236.Li Y, Iida K, O’Neil J, et al. PERK eIF2alpha kinase regulates neonatal growth by controlling the expression of circulating insulin-like growth factor-I derived from the liver. Endocrinology. 2003;144(8):3505-3513. doi:10.1210/en.2003-0236.De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet Lond Engl. 2015;386(9997):957-963. doi:10.1016/S0140-6736(15)60098-8.De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet Lond Engl. 2015;386(9997):957-963. doi:10.1016/S0140-6736(15)60098-8.Hotamisligil GS. Endoplasmic Reticulum Stress and the Inflammatory Basis of Metabolic Disease. Cell. 2010;140(6):900-917. doi:10.1016/j.cell.2010.02.034.Hotamisligil GS. Endoplasmic Reticulum Stress and the Inflammatory Basis of Metabolic Disease. Cell. 2010;140(6):900-917. doi:10.1016/j.cell.2010.02.034.Cunha DA, Ladrière L, Ortis F, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Agonists Protect Pancreatic β-Cells From Lipotoxic Endoplasmic Reticulum Stress Through Upregulation of BiP and JunB. Diabetes. 2009;58(12):2851-2862. doi:10.2337/db09-0685.Cunha DA, Ladrière L, Ortis F, et al. Glucagon-Like Peptide-1 Agonists Protect Pancreatic β-Cells From Lipotoxic Endoplasmic Reticulum Stress Through Upregulation of BiP and JunB. Diabetes. 2009;58(12):2851-2862. doi:10.2337/db09-0685.Yu Q, Zhao B, Gui J, et al. Type I interferons mediate pancreatic toxicities of PERK inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(50):15420-15425. doi:10.1073/pnas.1516362112.Yu Q, Zhao B, Gui J, et al. Type I interferons mediate pancreatic toxicities of PERK inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(50):15420-15425. doi:10.1073/pnas.1516362112.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.