diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM8762diaendo-8672Research ArticleВопросы патогенезаPathogenesisОсобенности углеводного обмена и секреции гормонов инкретинового ряда у пациентов с болезнью Иценко–Кушинга и акромегалиейFeatures of carbohydrate metabolism and incretin secretion in patients with Cushing disease and acromegalyhttps://orcid.org/0000-0002-2028-3939МачехинаЛюбовь ВикторовнаMatchekhinaLubov V.

аспирант ФГБУ НМИЦ эндокринологии

MD, PhD-student of diabetic nephropathy department

mlv661@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6612-6851ШестаковаЕкатерина АлексеевнаShestakovaEkaterina A.

к.м.н., ведущий научнй сотрудник клинико-диагностическоготделения ФГБУ НМИЦ эндокринологии

MD,PhD , clinical-diagnostic department

katiashestakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6674-6441БелаяЖанна ЕвгеньевнаBelayaZhanna E.

д.м.н., заведующая отделением нейроэндокринологии и остеопатий 

MD,PhD, Head of neuroendocrinology department

jannabelaya@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3699-7637АстафьеваЛюдмила ИгоревнаAstafievaLyudmila I.

д.м.н., главный научный сотрудник 8го отделения нейроонкологии

MD, PhD, 8 Neurooncology department

last@nsi.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3199-4998НиканкинаЛариса ВячеславовнаNikankinaLarisa V.

к.м.н., ведущий научный сотрудник клинико-лабораторного отделения

MD,PhD, clinical-laboratory deprtment

lnikankina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5057-127XШестаковаМарина ВладимировнаShestakovaMarina V.

профессор, академик РАН, директор института диабета ФГБУ НМИЦ эндокринологии

MD, PhD, professor, academician of Russian Academy of Sciences, Head of Diabetes Instutition

nephro@endocrincentr.ru<p>ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation<p>ФГАУ Национальный научно-практический центр нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко Минздрава&nbsp;России</p>Россия<p>N.N.Burdenko National Scientific and practical Centre for Neurosurgery</p>Russian Federation201725102017204249256Copyright &#x00A9; Мачехина Л.В., Шестакова Е.А., Белая Ж.Е., Астафьева Л.И., Никанкина Л.В., Шестакова М.В., 20172017Мачехина Л.В., Шестакова Е.А., Белая Ж.Е., Астафьева Л.И., Никанкина Л.В., Шестакова М.В.Matchekhina L.V., Shestakova E.A., Belaya Z.E., Astafieva L.I., Nikankina L.V., Shestakova M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/8672Цель

Цель. Анализ ритма и уровня секреции инкретинов у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко–Кушинга (БИК) в зависимости от выявленных нарушений углеводного обмена.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 62 пациента: 20 – с БИК, 21 – с акромегалией, 21 – контрольная группа. Контрольную группу составили лица без нарушений углеводного обмена, без БИК и акромегалии, сопоставимые по индексу массы тела (ИМТ) и возрасту с исследуемыми больными. Всем пациентам был проведен оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с 82,5 г моногидрата глюкозы с определением глюкозы плазмы крови исходно и на 120-й минуте теста; исходно, на 30-й и 120-й минуте производился забор крови для исследования гормонов инкретинового ряда (ГИП, ГПП-1), глюкагона и грелина.

Результаты

Результаты. Частота встречаемости ранних нарушений углеводного обмена была выше в группе пациентов с БИК по сравнению с группой пациентов с акромегалией. Для пациентов с БИК и акромегалией было характерно отсутствие подавления глюкагона в ответ на ОГТТ. Уровни секреции инкретинов (ГИП и ГПП-1) у пациентов с БИК и акромегалией с нарушениями и без нарушений углеводного обмена не отличались между собой.

Заключение

Заключение. Не получено убедительных данных о вкладе классических гормонов-инкретинов (ГИП и ГПП-1) в развитие нарушений углеводного обмена при БИК и акромегалии. Однако оба этих заболевания характеризуются высокой как базальной, так и стимулированной концентрацией грелина и глюкагона. Вероятно, эти два гормона в большей степени определяют нарушение углеводного обмена при БИК и акромегалии.

Aim

Aim. This study aims to analyse the rhythm and levels of incretins and neuropeptides secretion in patients with Cushing disease (CD) and acromegaly, and thus specify the pathogenesis of carbohydrate metabolism disturbances.

Matherials and methods

Matherials and methods. In this study, 42 patients (mean age, 37.5 years) with CD and acromegaly were enrolled. All patients were newly diagnosed with CD and acromegaly, and none had a history of previous drug therapy, radiotherapy or pituitary surgery. All patients underwent OGTT, during which glucose, glucagon, GLP-1, GLP-2, GIP and ghrelin were evaluated at 0, 30 and 120 min, respectively.

Results

Results. During OGTT, glucose levels were not significantly different between the groups. The relevance of pre-diabetes was higher in patients with CD. In these patients, while glucagon levels were substantially higher at all cut-off points than those in controls (р = 0.001), GIP secretion was slightly lower. The acromegaly group was characterised by an inverse rhythm of GIP secretion with no peak level at 30 min. In addition, GLP-1 levels were significantly higher in patients with CD (р = 0.047). Similarly, GLP-2 levels were also significantly higher in patients with CD than in those with acromegaly and controls (p = 0.001). Finally, ghrelin levels were significantly higher in patients with CD (р = 0.013) and acromegaly (р = 0.023).

Conclusion

Conclusion. More pleiotropic actions of glucocorticoids can explain the higher relevance of carbohydrate metabolism disturbances in patients with CD. This can also be explained by higher levels of glucagon secretion, which do not depend on the type of carbohydrate metabolism disorder and are stimulated by a direct action of glucocorticoids on the glucagon receptor. GIP and GLP-1 secretion in patients with CD and acromegaly are characterised by the inverse rhythm with no peak levels, implying that these hormones do not play a crucial role in the development of carbohydrate disturbances in these patients. In contrast, GLP-2 and ghrelin seem to influence and potentially regulate glucose homeostasis in patients with CD and acromegaly.

акромегалияболезнь Иценко-Кушинганарушения углеводного обменаинкретинынейропептидыacromegalyCushing diseasecarbohydrate metabolism disturbancesincretinsneuropeptidesРоссийский научный фонд (РНФ) 14-35-00026 (исследование глюкагона, грелина, ГИП, ГПП-1) и грант МД-3204.2017.7 (исследование гормонального профиля для диагностики БИК и акромегалии)The study was funded by a grant from the Russian Science Foundation No. 14-35-00026 (investigation of glucagon, ghrelin, GIP and GLP-1) and a grant No. MD-3204.2017.7 (assessment of the hormonal profile for the diagnosis of ICD and acromegaly)ReferencesДреваль А.В., Триголосова И.В., Виноградова А.В., Иловайская И.А. Распространенность сахарного диабета среди больных акромегалией // Проблемы эндокринологии. – 2012. – Т. 58. – №3. – C. 9-11. [Dreval' AV, Trigolosova IV, Vinogradova AV, Ilovaiskaia IA. The prevalence of diabetes mellitus among the patients with acromegaly. Problems of Endocrinology. 2012;58(3):9-11. (in Russ.)] doi: 10.14341/probl20125839-11Древаль А.В., Триголосова И.В., Виноградова А.В., Иловайская И.А. Распространенность сахарного диабета среди больных акромегалией // Проблемы эндокринологии. – 2012. – Т. 58. – №3. – C. 9-11. [Dreval' AV, Trigolosova IV, Vinogradova AV, Ilovaiskaia IA. The prevalence of diabetes mellitus among the patients with acromegaly. Problems of Endocrinology. 2012;58(3):9-11. (in Russ.)] doi: 10.14341/probl20125839-11Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., и др. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга // Ожирение и метаболизм. – 2013. – Т. 10. – №1. – C. 26-31. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Dragunova NV, et al. Metabolic complications of endogenous Cushing: patient selection for screening. Obesity and metabolism. 2013;10(1):26-31. (in Russ.)] doi: 10.14341/2071-8713-5068Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., и др. Метаболические осложнения эндогенного гиперкортицизма. Выбор пациентов для скрининга // Ожирение и метаболизм. – 2013. – Т. 10. – №1. – C. 26-31. [Belaya ZE, Rozhinskaya LY, Dragunova NV, et al. Metabolic complications of endogenous Cushing: patient selection for screening. Obesity and metabolism. 2013;10(1):26-31. (in Russ.)] doi: 10.14341/2071-8713-5068Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., и др. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением // Ожирение и метаболизм. – 2011. – Т. 8. – №2. – C. 56-63. [Belaya ZE, Il'in AV, Mel'nichenko GA, et al. Avtomatizirovannyy elektrokhemilyuminestsentnyy metod opredeleniya kortizola v slyune dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma sredi patsientov s ozhireniem. Obesity and metabolism. 2011;8(2):56-63]. doi: 10.14341/2071-8713-4954Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., и др. Автоматизированный электрохемилюминесцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением // Ожирение и метаболизм. – 2011. – Т. 8. – №2. – C. 56-63. [Belaya ZE, Il'in AV, Mel'nichenko GA, et al. Avtomatizirovannyy elektrokhemilyuminestsentnyy metod opredeleniya kortizola v slyune dlya diagnostiki endogennogo giperkortitsizma sredi patsientov s ozhireniem. Obesity and metabolism. 2011;8(2):56-63]. doi: 10.14341/2071-8713-4954Kershaw EE, Flier JS: Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2548–2556. doi: 10.1210/jc.2004-0395Kershaw EE, Flier JS: Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2548–2556. doi: 10.1210/jc.2004-0395Giordano R1, Picu A, Broglio F, et al. Ghrelin, hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and Cushing's syndrome. Pituitary. 2004;7(4):243-248. doi: 10.1007/s11102-005-1173-6Giordano R1, Picu A, Broglio F, et al. Ghrelin, hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and Cushing's syndrome. Pituitary. 2004;7(4):243-248. doi: 10.1007/s11102-005-1173-6Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. – 2015. – Т. 61. – №2. – C. 55-77. [Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of Endocrinology. 2015;61(2):55-77. (in Russ.)] doi: 10.14341/probl201561255-77Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. – 2015. – Т. 61. – №2. – C. 55-77. [Melnichenko GA, Dedov II, Belaya ZE, Rozhinskaya LY, et al. Cushing’s disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of Endocrinology. 2015;61(2):55-77. (in Russ.)] doi: 10.14341/probl201561255-77Мачехина Л.В., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В. Углеводный обмен у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко-Кушинга // Терапевтический Архив. – 2015. – Т. 87. – №10. – С. 98-104. [Machekhina LV, Belaya ZhE, Mel’nichenko GA, Shestakova MV. Carbohydrate metabolism in patients with acromegaly and Cushing disease Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(10):98-104. (in Russ.)] doi: 10.17116/terarkh2015871098-104Мачехина Л.В., Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В. Углеводный обмен у пациентов с акромегалией и болезнью Иценко-Кушинга // Терапевтический Архив. – 2015. – Т. 87. – №10. – С. 98-104. [Machekhina LV, Belaya ZhE, Mel’nichenko GA, Shestakova MV. Carbohydrate metabolism in patients with acromegaly and Cushing disease Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(10):98-104. (in Russ.)] doi: 10.17116/terarkh2015871098-104Dirlewanger M, Schneiter PH, Paquot N, et al: Effects of glucocorticoids on hepatic sensitivity to insulin and glucagon in man. Clin Nutr. 2000;19(1):29–34. doi: 10.1054/clnu.1999.0064Dirlewanger M, Schneiter PH, Paquot N, et al: Effects of glucocorticoids on hepatic sensitivity to insulin and glucagon in man. Clin Nutr. 2000;19(1):29–34. doi: 10.1054/clnu.1999.0064Cho Y, Arige M, Rho J, et al. The novel roles of liver for compensation of insulin resistance in human growth hormone transgenic rats. Endocrinology. 2006:147(11):5373-5384. doi: 10.1210/en.2006-0518Cho Y, Arige M, Rho J, et al. The novel roles of liver for compensation of insulin resistance in human growth hormone transgenic rats. Endocrinology. 2006:147(11):5373-5384. doi: 10.1210/en.2006-0518Yakar S, Setser J, Zhao H, et al. Inhibition of growth hormone action improves insulin resistance in liver of OGF-1-deficient mice. J Clin Invest. 2004;113(1):96-105. doi: 10.1172/JCI17763Yakar S, Setser J, Zhao H, et al. Inhibition of growth hormone action improves insulin resistance in liver of OGF-1-deficient mice. J Clin Invest. 2004;113(1):96-105. doi: 10.1172/JCI17763Mazzocchi G, Rebuffat P, Meneghelli V, et al. Gastric inhibitory polypeptide stimulates glucocorticoid secretion in rats, acting through specific receptors coupled with the adenylate cyclase-dependent signaling pathway. Peptides. 1999;20(5):589-594.Mazzocchi G, Rebuffat P, Meneghelli V, et al. Gastric inhibitory polypeptide stimulates glucocorticoid secretion in rats, acting through specific receptors coupled with the adenylate cyclase-dependent signaling pathway. Peptides. 1999;20(5):589-594.Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Секреция гормонов инкретинового ряда у лиц с факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. – 2014. – Т. 86. – №10. – С. 10-14. [Shestakova EA, Il'in AV, Shestakova MV, Dedov II. Sekretsiya gormonov inkretinovogo ryada u lits s faktorami riska razvitiya sakharnogo diabeta 2-go tipa. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(10):10-14]Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Секреция гормонов инкретинового ряда у лиц с факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. – 2014. – Т. 86. – №10. – С. 10-14. [Shestakova EA, Il'in AV, Shestakova MV, Dedov II. Sekretsiya gormonov inkretinovogo ryada u lits s faktorami riska razvitiya sakharnogo diabeta 2-go tipa. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(10):10-14]Biller BM, Colao A, Petersenn S, et al. Cushing's disease and acromegaly: debating the role of medical therapy for secretory pituitary adenomas. BMC Endocr Disord. 2010;10:10. doi: 10.1186/1472-6823-10-10Biller BM, Colao A, Petersenn S, et al. Cushing's disease and acromegaly: debating the role of medical therapy for secretory pituitary adenomas. BMC Endocr Disord. 2010;10:10. doi: 10.1186/1472-6823-10-10van Raalte DH, van Genugten RE, Linssen MM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment prevents glucocorticoid-induced glucose intolerance and islet-cell dysfunction in humans. Diabetes Care. 2011;34(2):412-417. doi: 10.2337/dc10-1677van Raalte DH, van Genugten RE, Linssen MM, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment prevents glucocorticoid-induced glucose intolerance and islet-cell dysfunction in humans. Diabetes Care. 2011;34(2):412-417. doi: 10.2337/dc10-1677Yada T, Dezaki K, Sone H. Ghelin regulates insulin release and glycemia: physiological role and therapeutic potential. Curr Diabetes Rev. 2008;4(1):18-23.Yada T, Dezaki K, Sone H. Ghelin regulates insulin release and glycemia: physiological role and therapeutic potential. Curr Diabetes Rev. 2008;4(1):18-23.Carr RD, Larsen MO, Jelic K., et al. Secretion and dipeptidylpeptidase-4-mediated metabolism of incretin hormones after a mixed meal or glucose ingestion in obese compared to lean, non diabetic men. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):872–878. doi: 10.1210/jc.2009-2054Carr RD, Larsen MO, Jelic K., et al. Secretion and dipeptidylpeptidase-4-mediated metabolism of incretin hormones after a mixed meal or glucose ingestion in obese compared to lean, non diabetic men. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):872–878. doi: 10.1210/jc.2009-2054Okada Y, Sugita Y, Ohshima K. Signaling of ghrelin and its functional receptor, the growth hormone secretagogue receptor, promote tumor growth in glioblastomas. Neuropathology. 2016;36(6):535-543. doi: 10.1111/neup.12315.Okada Y, Sugita Y, Ohshima K. Signaling of ghrelin and its functional receptor, the growth hormone secretagogue receptor, promote tumor growth in glioblastomas. Neuropathology. 2016;36(6):535-543. doi: 10.1111/neup.12315.Muccioli G, Baragli A, Granata R, et al. Heterogeneity of ghrelin/growth hormone secretagogue receptors. Toward the understanding of the molecular identity of novel ghrelin/GHS receptors. Neuroendocrinology. 2007;86(3):147-164. doi: 10.1159/000105141Muccioli G, Baragli A, Granata R, et al. Heterogeneity of ghrelin/growth hormone secretagogue receptors. Toward the understanding of the molecular identity of novel ghrelin/GHS receptors. Neuroendocrinology. 2007;86(3):147-164. doi: 10.1159/000105141

The authors declare that there are no conflicts of interest present.