diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM8265diaendo-8265Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesРазработка и проверка работы ПИД-регулятора для искусственной поджелудочной железы с интраперитонеальным введением инсулинаDevelopment and in silico validation of the PID-algorithm for the artificial pancreas with intraperitoneal insulin deliveryКарпельевВладимир АлександровичKarpelyevVladimir A.

научный сотрудник отделения терапии дибате института диабета 

enprt@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0317-6592ФилипповЮрий ИвановичPhilippovYury I.

научный сотрудник отделения програмного обучения и лечения Института диабета ФГБУ ЭНЦ

Assistance Researcher in Program Education and Therapy Department of Diabetes Institute

yuriyivanovich@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4867-3533АверинАртем ВладимировичAverinArtem V.averin-artem2007@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8821-3435БоярскийМаксим ДмитриевичBoyarskyMaxim D.mia.letum@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0627-8500ГавриловДмитрий АлександровичGavrilovDmitriy A.

кандидат физико-технических наук

PhD 

gavrilov.da@mipt.ru<p>ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России</p>Россия<p>Endocrinology Research Centre</p>Russian Federation<p>ФГАОУ ВПО Московский физико-технический институт (государственный университет)</p>Россия<p>Moscow Institute of Physics and Technology</p>Russian Federation2018270320182115865Copyright &#x00A9; Карпельев В.А., Филиппов Ю.И., Аверин А.В., Боярский М.Д., Гаврилов Д.А., 20182018Карпельев В.А., Филиппов Ю.И., Аверин А.В., Боярский М.Д., Гаврилов Д.А.Karpelyev V.A., Philippov Y.I., Averin A.V., Boyarsky M.D., Gavrilov D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/8265Обоснование

Обоснование. Эффективность лечения сахарного диабета 1 типа (СД1) можно значительно повысить при использовании искусственной поджелудочной железы (ИПЖ) – устройства или технологии, позволяющей автоматически управлять гликемией. В основе ИПЖ лежит управляющий алгоритм, задачей которого является регуляция доз вводимого пациенту инсулина в зависимости от информации об уровне глюкозы в крови таким образом, чтобы эффективно удерживать концентрацию глюкозы у пациента в заданном интервале. К настоящему времени разработан ряд теоретических моделей функционирования таких устройств, часть из них уже проходят клинические или экспериментальные испытания.

Цель

Цель. В этой работе мы оценивали эффективность работы контроллера для управления автоматической доставкой инсулина в ИПЖ, конструкция которого создана на основе пропорционально-интегрально-дифференциального (ПИД) алгоритма, используя фармакокинетические параметры инсулина при его интраперитонеальном (ИП) введении.

Методы

Методы. Оценка работы контроллера проводилась в виртуальной среде InSilico (при помощи математического моделирования, без участия живых участников) с использованием метаболического тренажера UVA/Padova на 10 пациентах. Схема контроллера использовала параметры фармакокинетики и фармакодинамики инсулина при условии введения его в ИП-пространство и основывалась на ПИД-контроллере с обратной связью для обеспечения безопасной и эффективной доставки инсулина.

Результаты

Результаты. Предложенная конструкция контроллера позволила достигать виртуальным пациентам 83% времени в пределах гликемического диапазона 70–140 мг/дл (3,9–7,8 ммоль/л) при полном отсутствии эпизодов гипогликемии.

Заключение

Заключение. Полученные результаты могут служить обоснованием для проведения исследований разработанного контроллера с участием живых объектов in vivo для оценки его эффективности и безопасности.

Background

Background: The efficacy of the treatment of type 1 diabetes can be markedly improved using artificial pancreas (AP), which is a technology to automatically control blood glucose levels.

Aim

Aim: In this paper, we propose the construction of a controller for controlling the automated delivery of insulin in AP based on a proportional–integral–derivative (PID) algorithm using intraperitoneal (IP) insulin delivery.

Methods

Methods: The project used rapid-acting insulin in the IP space when setting up a PID controller with feedback to ensure the safe and efficient delivery of insulin. The controller was configured to satisfy feedback insulin present in blood. Controller check was performed In Silico using the metabolic simulator UVA|Padova T1DMS on 10 virtual patients.

Results

Results: The proposed controller design has time to reach 83% within the glycaemic range of 70–140 mg/dl (3.9–7.8 mmol/l), without time spent in hypoglycaemia.

Conclusions

Conclusions: In a future study we plan to test this controller in vivo to evaluate its performance in vivo.

искусственная поджелудочная железаинтраперитонеальное введение инсулинаin silicoуправляющий алгоритминсулиновая помпадоклинические исследованияаrtificial pancreasintraperitoneal insulin infusionin silicocontrol algorithminsulin pumppreclinical studiesРабота проведена при поддержке Российского научного фонда (грант №14-25-00181).ReferencesPickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002;25(3):593-598.Pickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002;25(3):593-598.Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2010;363(4):311-320. doi: 10.1056/NEJMoa1002853Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2010;363(4):311-320. doi: 10.1056/NEJMoa1002853Doyle FJ, 3rd, Huyett LM, Lee JB, et al. Closed-loop artificial pancreas systems: engineering the algorithms. Diabetes Care. 2014;37(5):1191-1197. doi: 10.2337/dc13-2108Doyle FJ, 3rd, Huyett LM, Lee JB, et al. Closed-loop artificial pancreas systems: engineering the algorithms. Diabetes Care. 2014;37(5):1191-1197. doi: 10.2337/dc13-2108Renard E, Place J, Cantwell M, et al. Closed-loop insulin delivery using a subcutaneous glucose sensor and intraperitoneal insulin delivery: feasibility study testing a new model for the artificial pancreas. Diabetes Care. 2010;33(1):121-127. doi: 10.2337/dc09-1080Renard E, Place J, Cantwell M, et al. Closed-loop insulin delivery using a subcutaneous glucose sensor and intraperitoneal insulin delivery: feasibility study testing a new model for the artificial pancreas. Diabetes Care. 2010;33(1):121-127. doi: 10.2337/dc09-1080Dassau E, Renard E, Place J, et al. Intraperitoneal insulin delivery provides superior glycaemic regulation to subcutaneous insulin delivery in model predictive control-based fully-automated artificial pancreas in patients with type 1 diabetes: a pilot study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017;19(12):1698-1705. doi: 10.1111/dom.12999Dassau E, Renard E, Place J, et al. Intraperitoneal insulin delivery provides superior glycaemic regulation to subcutaneous insulin delivery in model predictive control-based fully-automated artificial pancreas in patients with type 1 diabetes: a pilot study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017;19(12):1698-1705. doi: 10.1111/dom.12999Карпельев В.А., Федорова Е.А., Филиппов Ю.И., и др. Интраперитонеальная инфузия инсулина при сахарном диабете: на пути к искусственной поджелудочной железе // Сахарный диабет. – 2015. – Т. 18. – №3. – C. 32-45. [ Karpel'ev VA, Fedorova EAe, Philippov YI, et al. Intraperitoneal insulin infusion: on the way to the artificial pancreas. Diabetes mellitus. 2015;18(3):32-45.] doi: 10.14341/dm2015332-45Карпельев В.А., Федорова Е.А., Филиппов Ю.И., и др. Интраперитонеальная инфузия инсулина при сахарном диабете: на пути к искусственной поджелудочной железе // Сахарный диабет. – 2015. – Т. 18. – №3. – C. 32-45. [ Karpel'ev VA, Fedorova EAe, Philippov YI, et al. Intraperitoneal insulin infusion: on the way to the artificial pancreas. Diabetes mellitus. 2015;18(3):32-45.] doi: 10.14341/dm2015332-45Botz CK, Leibel BS, Zingg W, et al. Comparison of peripheral and portal routes of insulin infusion by a computer-controlled insulin infusion system (artificial endocrine pancreas). Diabetes. 1976;25(8):691-700.Botz CK, Leibel BS, Zingg W, et al. Comparison of peripheral and portal routes of insulin infusion by a computer-controlled insulin infusion system (artificial endocrine pancreas). Diabetes. 1976;25(8):691-700.Homko C, Deluzio A, Jimenez C, et al. Comparison of insulin aspart and lispro: pharmacokinetic and metabolic effects. Diabetes Care. 2003;26(7):2027-2031.Homko C, Deluzio A, Jimenez C, et al. Comparison of insulin aspart and lispro: pharmacokinetic and metabolic effects. Diabetes Care. 2003;26(7):2027-2031.Schaepelynck Belicar P, Vague P, Lassmann-Vague V. Reproducibility of plasma insulin kinetics during intraperitoneal insulin treatment by programmable pumps. Diabetes Metab. 2003;29(4 Pt 1):344-348.Schaepelynck Belicar P, Vague P, Lassmann-Vague V. Reproducibility of plasma insulin kinetics during intraperitoneal insulin treatment by programmable pumps. Diabetes Metab. 2003;29(4 Pt 1):344-348.Grosman B, Dassau E, Zisser HC, et al. Zone model predictive control: a strategy to minimize hyper- and hypoglycemic events. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(4):961-975. doi: 10.1177/193229681000400428Grosman B, Dassau E, Zisser HC, et al. Zone model predictive control: a strategy to minimize hyper- and hypoglycemic events. J Diabetes Sci Technol. 2010;4(4):961-975. doi: 10.1177/193229681000400428Steil GM, Panteleon AE, Rebrin K. Closed-loop insulin delivery-the path to physiological glucose control. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(2):125-144.Steil GM, Panteleon AE, Rebrin K. Closed-loop insulin delivery-the path to physiological glucose control. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(2):125-144.Huyett LM, Dassau E, Zisser HC, Doyle FJ, 3rd. Design and Evaluation of a Robust PID Controller for a Fully Implantable Artificial Pancreas. Ind Eng Chem Res. 2015;54(42):10311-10321. doi: 10.1021/acs.iecr.5b01237Huyett LM, Dassau E, Zisser HC, Doyle FJ, 3rd. Design and Evaluation of a Robust PID Controller for a Fully Implantable Artificial Pancreas. Ind Eng Chem Res. 2015;54(42):10311-10321. doi: 10.1021/acs.iecr.5b01237Argoud GM, Schade DS, Eaton RP. Insulin suppresses its own secretion in vivo. Diabetes. 1987;36(8):959-962.Argoud GM, Schade DS, Eaton RP. Insulin suppresses its own secretion in vivo. Diabetes. 1987;36(8):959-962.Steil GM, Palerm CC, Kurtz N, et al. The effect of insulin feedback on closed loop glucose control. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1402-1408. doi: 10.1210/jc.2010-2578Steil GM, Palerm CC, Kurtz N, et al. The effect of insulin feedback on closed loop glucose control. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1402-1408. doi: 10.1210/jc.2010-2578Palerm CC. Physiologic insulin delivery with insulin feedback: a control systems perspective. Comput Methods Programs Biomed. 2011;102(2):130-137. doi: 10.1016/j.cmpb.2010.06.007Palerm CC. Physiologic insulin delivery with insulin feedback: a control systems perspective. Comput Methods Programs Biomed. 2011;102(2):130-137. doi: 10.1016/j.cmpb.2010.06.007Steil GM, Rebrin K, Darwin C, et al. Feasibility of automating insulin delivery for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes. 2006;55(12):3344-3350. doi: 10.2337/db06-0419Steil GM, Rebrin K, Darwin C, et al. Feasibility of automating insulin delivery for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes. 2006;55(12):3344-3350. doi: 10.2337/db06-0419Nathan DM, Dunn FL, Bruch J, et al. Postprandial insulin profiles with implantable pump therapy may explain decreased frequency of severe hypoglycemia, compared with intensive subcutaneous regimens, in insulin-dependent diabetes mellitus patients. Am J Med. 1996;100(4):412-417. doi: 10.1016/S0002-9343(97)89516-2Nathan DM, Dunn FL, Bruch J, et al. Postprandial insulin profiles with implantable pump therapy may explain decreased frequency of severe hypoglycemia, compared with intensive subcutaneous regimens, in insulin-dependent diabetes mellitus patients. Am J Med. 1996;100(4):412-417. doi: 10.1016/S0002-9343(97)89516-2Patek SD, Bequette BW, Breton M, et al. In silico preclinical trials: methodology and engineering guide to closed-loop control in type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Sci Technol. 2009;3(2):269-282. doi: 10.1177/193229680900300207Patek SD, Bequette BW, Breton M, et al. In silico preclinical trials: methodology and engineering guide to closed-loop control in type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Sci Technol. 2009;3(2):269-282. doi: 10.1177/193229680900300207Kovatchev BP, Breton M, Man CD, Cobelli C. In silico preclinical trials: a proof of concept in closed-loop control of type 1 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2009;3(1):44-55. doi: 10.1177/193229680900300106Kovatchev BP, Breton M, Man CD, Cobelli C. In silico preclinical trials: a proof of concept in closed-loop control of type 1 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2009;3(1):44-55. doi: 10.1177/193229680900300106Man CD, Micheletto F, Lv D, et al. The UVA/PADOVA Type 1 Diabetes Simulator: New Features. J Diabetes Sci Technol. 2014;8(1):26-34. doi: 10.1177/1932296813514502Man CD, Micheletto F, Lv D, et al. The UVA/PADOVA Type 1 Diabetes Simulator: New Features. J Diabetes Sci Technol. 2014;8(1):26-34. doi: 10.1177/1932296813514502Lee JJ, Dassau E, Zisser H, Doyle FJ, 3rd. Design and in silico evaluation of an intraperitoneal-subcutaneous (IP-SC) artificial pancreas. Comput Chem Eng. 2014;70:180-188. doi: 10.1016/j.compchemeng.2014.02.024Lee JJ, Dassau E, Zisser H, Doyle FJ, 3rd. Design and in silico evaluation of an intraperitoneal-subcutaneous (IP-SC) artificial pancreas. Comput Chem Eng. 2014;70:180-188. doi: 10.1016/j.compchemeng.2014.02.024Liebl A, Hoogma R, Renard E, et al. A reduction in severe hypoglycaemia in type 1 diabetes in a randomized crossover study of continuous intraperitoneal compared with subcutaneous insulin infusion. Diabetes Obes Metab. 2009;11(11):1001-1008. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01059.xLiebl A, Hoogma R, Renard E, et al. A reduction in severe hypoglycaemia in type 1 diabetes in a randomized crossover study of continuous intraperitoneal compared with subcutaneous insulin infusion. Diabetes Obes Metab. 2009;11(11):1001-1008. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01059.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.