diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM2003446-49diaendo-7793Research ArticleДоказательная диабетологияEvidence Based DiabetologyСовременные подходы к оценке фармакокинетики и фармакодинамики биоподобных генно-инженерных препаратов человеческого инсулина и аналогов инсулина человека в рамках I фазы клинического исследованияModern approach to the evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of biosimilar recombinant human insulin and insulin analogues in I phase clinical studyhttps://orcid.org/0000-0003-0934-5067ПроскуринаИрина АнатольевнаProskurinaIrina A.

к.м.н.

MD, PhD

proskurina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5825-3287МайоровАлександр ЮрьевичMayorovAlexander Y.

д.м.н.

MD, PhD

education@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8583-2372ГорячевДмитрий ВладимировичGorachevDmitriy V.

д.м.н.

MD, PhD

gorachev@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0936-5551БунятянНаталья ДмитриевнаBunyatyanNatalya D.

д.фарм.н.

PhD

bunyatyan@expmed.ruФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава РоссииРоссияScientific Сenter for Expert Evaluation of Medical ProductsRussian FederationФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России; ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава РоссииРоссияEndocrinology Research Centre; I.M.Sechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation201608072016193251259Copyright © Проскурина И.А., Майоров А.Ю., Горячев Д.В., Бунятян Н.Д., 20162016Проскурина И.А., Майоров А.Ю., Горячев Д.В., Бунятян Н.Д.Proskurina I.A., Mayorov A.Y., Gorachev D.V., Bunyatyan N.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/7793

В соответствии с современными требованиями, для подтверждения биоподобности генно-инженерных препаратов человеческого инсулина и аналогов инсулина человека необходимо доказать, что они по своему качеству, фармакокинетическому и фармакодинамическому профилям, безопасности и иммуногенности не отличаются от препарата сравнения. При проведении клинических исследований с целью подтверждения биоподобности препаратов необходимо придерживаться поэтапного подхода, начиная их с исследования фармакокинетики и фармакодинамики. В соответствии с современными подходами, оценка фармакокинетики и фармакодинамики биоподобных генно-инженерных препаратов человеческого инсулина и аналогов инсулина человека проводится в рамках двойного слепого рандомизированного перекрестного эугликемического гиперинсулинемического клэмп-исследования.

В статье рассмотрены основные подходы к оценке фармакокинетических и фармакодинамических параметров генно-инженерных препаратов человеческого инсулина и аналогов инсулина человека при проведении эугликемического гиперинсулинемического клэмп-исследования. Представлена методология проведения клэмп-исследования, включающая описание требований к выбору исследуемой популяции, дизайну и условиям проведения исследования, методам подавления эндогенного инсулина; рекомендации по дозам препаратов, длительности исследования, выбору основных и дополнительных конечных фармакокинетических и фармакодинамических показателей биоподобных препаратов инсулина в зависимости от длительности их действия.

The quality, pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles, safety and immunogenicity must be compared to demonstrate the bio-similarities of recombinant human insulin and insulin analogues. To confirm these bio-similarities in clinical studies, it is necessary to adhere to a multi-phased approach, starting with the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the study drugs. In this article, in accordance with modern approaches to drug research, evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human insulin and analogues of human insulin (biosimilar drugs) is performed in a double-blind, randomised crossover euglycaemic hyperinsulinaemic clamp study.

This article describes the main approaches to the evaluation of the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of recombinant human insulin preparations and insulin analogues during a euglycaemic hyperinsulinaemic clamp study. The inclusion criteria for the sample selection, design and conditions of the study, methods for the suppression of endogenous insulin, recommendations for doses of drugs, duration of the study and choice of primary and secondary pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters for bio-similar insulin products (which depend on the duration of their effects) are described.

биоподобные препаратыгенно-инженерные препараты человеческого инсулинааналоги инсулина человекаэугликемическое гиперинсулинемическое клэмп-исследованиеbiosimilarrecombinant human insulininsulin analogueseuglycaemic hyperinsulinaemic clamp-studyРоссийский научный фонд (Грант № №14-25-00181)Russian Science Foundation (Grant #14-25-00181)ReferencesДедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений // Сахарный диабет. – 2013. – Т. ١٦. – №3 – C. 4-10. [Dedov II. Novel technologies for the treatment and prevention of diabetes mellitus and its complications. Diabetes mellitus. 2013;16(3):4-10. (in Russ)]. doi: 10.14341/2072-0351-811Дедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений // Сахарный диабет. – 2013. – Т. ١٦. – №3 – C. 4-10. [Dedov II. Novel technologies for the treatment and prevention of diabetes mellitus and its complications. Diabetes mellitus. 2013;16(3):4-10. (in Russ)]. doi: 10.14341/2072-0351-811The Commission of the European Communities (2003) Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. In Official Journal of the European Union. (L159):46-94. Available from: http://eur-lex.europa.eu/Lex-UriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:159:0046:0094:EN:PDFThe Commission of the European Communities (2003) Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. In Official Journal of the European Union. (L159):46-94. Available from: http://eur-lex.europa.eu/Lex-UriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:159:0046:0094:EN:PDFШестакова М.В., Викулова О.К. Биосимиляры: презумпция виновности?. // Сахарный диабет. – 2011. – Т. ١٤. – №4 – C. 91-99. [Shestakova MV, Vikulova OK. Biosimilars: presumption of guilt. Diabetes mellitus. 2011;14(4):91-99. (in Russ)]. doi: 10.14341/2072-0351-5825Шестакова М.В., Викулова О.К. Биосимиляры: презумпция виновности?. // Сахарный диабет. – 2011. – Т. ١٤. – №4 – C. 91-99. [Shestakova MV, Vikulova OK. Biosimilars: presumption of guilt. Diabetes mellitus. 2011;14(4):91-99. (in Russ)]. doi: 10.14341/2072-0351-5825Миронов А.Н., Горячев Д.В., Проскурина И.А., Меркулов В.А. Экспертные подходы к оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов // Ведомости НЦЭСМП. — ٢٠١٤. — №٣ — С. 3-8. [Mironov AN, Goryachev DV, Proskurina IA, Merkulov VА. Expert approaches to assessing benefit-risk ratio of biosimilar genetically engineered human insulin preparations and its analogues. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin. 2014;(3):3-8. (in Russ)]Миронов А.Н., Горячев Д.В., Проскурина И.А., Меркулов В.А. Экспертные подходы к оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биоаналогичных препаратов генно-инженерного человеческого инсулина и его аналогов // Ведомости НЦЭСМП. — ٢٠١٤. — №٣ — С. 3-8. [Mironov AN, Goryachev DV, Proskurina IA, Merkulov VА. Expert approaches to assessing benefit-risk ratio of biosimilar genetically engineered human insulin preparations and its analogues. Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products Bulletin. 2014;(3):3-8. (in Russ)]Annex guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues-guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant human insulin (EMEA/CHMP/32775/2005). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdfAnnex guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues-guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant human insulin (EMEA/CHMP/32775/2005). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003957.pdfGuideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. European Medicines Agency. 2006. Available from:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf.Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. European Medicines Agency. 2006. Available from:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf.Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/03/WC500184161.pdfGuideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1). Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/03/WC500184161.pdfСтратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до ٢٠٢٠ года (утверждена приказом Минпромторга России от ٢٣ октября ٢٠٠٩). [Strategiya razvitiya farmatsevticheskoy promyshlennosti Rossiyskoy Federatsii na period do 2020 goda (utverzhdena prikazom Minpromtorga Rossii of 23 October 2009). (in Russ)].] Available on URL: http://pharma2020.ru.Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до ٢٠٢٠ года (утверждена приказом Минпромторга России от ٢٣ октября ٢٠٠٩). [Strategiya razvitiya farmatsevticheskoy promyshlennosti Rossiyskoy Federatsii na period do 2020 goda (utverzhdena prikazom Minpromtorga Rossii of 23 October 2009). (in Russ)].] Available on URL: http://pharma2020.ru.Федеральный закон Российской Федерации от ٢٢ декабря ٢٠١٤ г. N ٤٢٩-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» [Принят Государственной Думой ٩ декабря ٢٠١٤ года. Одобрен Советом Федерации ١٧ декабря ٢٠١٤ года. Вступает в силу: 1 июля 2015 г.]. // Российская газета. Федеральный выпуск. 26 декабря 2010: (6568). [Federal’nyy zakon Rossiyskoy Federatsii of 22 december 2014. N 429-FZ «O vnesenii izmeneniy v Federal’nyy zakon «Ob obrashchenii lekarstvennykh sredstv» [Prinyat Gosudarstvennoy Dumoy 9 december 2014.Odobren Sovetom Federatsii 17 december 2014. Vstupaet v silu: 1 july 2015]. Rossiyskaya gazeta. Federal’nyy vypusk. 2010 December 26:(6568). (in Russ)].Федеральный закон Российской Федерации от ٢٢ декабря ٢٠١٤ г. N ٤٢٩-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» [Принят Государственной Думой ٩ декабря ٢٠١٤ года. Одобрен Советом Федерации ١٧ декабря ٢٠١٤ года. Вступает в силу: 1 июля 2015 г.]. // Российская газета. Федеральный выпуск. 26 декабря 2010: (6568). [Federal’nyy zakon Rossiyskoy Federatsii of 22 december 2014. N 429-FZ «O vnesenii izmeneniy v Federal’nyy zakon «Ob obrashchenii lekarstvennykh sredstv» [Prinyat Gosudarstvennoy Dumoy 9 december 2014.Odobren Sovetom Federatsii 17 december 2014. Vstupaet v silu: 1 july 2015]. Rossiyskaya gazeta. Federal’nyy vypusk. 2010 December 26:(6568). (in Russ)].Руководство по экспертизе лекарственных средств. (Том IV) — М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС; ٢٠١٤. [Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennykh sredstv. (Vol IV). Moscow: POLIGRAF-PLUS; 2014. (in Russ)].Руководство по экспертизе лекарственных средств. (Том IV) — М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС; ٢٠١٤. [Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennykh sredstv. (Vol IV). Moscow: POLIGRAF-PLUS; 2014. (in Russ)].DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979;237(3):E214-223.DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979;237(3):E214-223.Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. — 2009. — Т. 6. — №2 — C. 19-23. [Mayorov AY, Urbanova KA, Galstyan GR. Methods for guantificative assessment of insulin resistance. Obesity and metabolism. 2009;6(2):19-23. (in Russ)]. doi: 10.14341/2071-8713-5313Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. — 2009. — Т. 6. — №2 — C. 19-23. [Mayorov AY, Urbanova KA, Galstyan GR. Methods for guantificative assessment of insulin resistance. Obesity and metabolism. 2009;6(2):19-23. (in Russ)]. doi: 10.14341/2071-8713-5313Ayala JE, Bracy DP, Malabanan C, et al. Hyperinsulinemic-euglycemic clamps in conscious, unrestrained mice. J Vis Exp. 2011(57). pii: 3188. doi: 10.3791/3188Ayala JE, Bracy DP, Malabanan C, et al. Hyperinsulinemic-euglycemic clamps in conscious, unrestrained mice. J Vis Exp. 2011(57). pii: 3188. doi: 10.3791/3188Yeung EH, Zhang C, Mumford SL, et al. Longitudinal study of insulin resistance and sex hormones over the menstrual cycle: the BioCycle Study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5435-5442. doi: 10.1210/jc.2010-0702Yeung EH, Zhang C, Mumford SL, et al. Longitudinal study of insulin resistance and sex hormones over the menstrual cycle: the BioCycle Study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5435-5442. doi: 10.1210/jc.2010-0702Thatcher MO, Tippetts TS, Nelson MB, et al. Ceramides mediate cigarette smoke-induced metabolic disruption in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307(10):E919-927. doi: 10.1152/ajpendo.00258.2014Thatcher MO, Tippetts TS, Nelson MB, et al. Ceramides mediate cigarette smoke-induced metabolic disruption in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307(10):E919-927. doi: 10.1152/ajpendo.00258.2014European Medicines Agency. Clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins. Available from:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003029.pdfEuropean Medicines Agency. Clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins. Available from:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003029.pdfThe United States Food and Drug Administration. Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product [Draft Guidance for Industry]. Available from:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM397017.pdfThe United States Food and Drug Administration. Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product [Draft Guidance for Industry]. Available from:http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM397017.pdfSwinnen SG, Holleman F, DeVries JH. The interpretation of glucose clamp studies of long-acting insulin analogues: from physiology to marketing and back. Diabetologia. 2008;51(10):1790-1795. doi: 10.1007/s00125-008-1098-5Swinnen SG, Holleman F, DeVries JH. The interpretation of glucose clamp studies of long-acting insulin analogues: from physiology to marketing and back. Diabetologia. 2008;51(10):1790-1795. doi: 10.1007/s00125-008-1098-5European Medicines Agency. Investigation of bioequivalence. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdfEuropean Medicines Agency. Investigation of bioequivalence. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdfChow SC, Liu J. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. 3rd edition. Boca Raton: Chapman & Hall Crc Press; 2009.Chow SC, Liu J. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. 3rd edition. Boca Raton: Chapman & Hall Crc Press; 2009.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.