diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM7775diaendo-7775Research ArticleВопросы патогенезаPathogenesisИммунозависимые заболевания и иммуногенетика человека (достижения и перспективы)Immunity-mediated diseases and human immunogenetics (accomplishments and prospects)https://orcid.org/0000-0002-8175-7886ДедовИван ИвановичDedovIvan Ivanovich

Вице-президент РАН, академик РАН, профессор, д.м.н.,  директор Эндокринологического научного центра Министерства здравоохранения Российской Федерации.

MD, PhD, Professor, Vice-President of Russian Academy of Sciences, Fellow of  Russian Academy of Sciences, professor, director of Endocrinology Research Centre

dedov@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3064-8871ХаитовРахим МусаевичKhaitovRakhim Musaevich

академик РАН, профессор, д.м.н., научный руководитель  ФГБУ ГНЦ Института иммунологии ФМБА России

MD, PhD, Professor, Fellow of Russian Academy of Sciences, professor, Research Director at Federal Institute of Immunology.

rkhaitov@mail.ruАлексеевЛеонид ПетровичAlexeevLeonid Petrovich

член-корреспондент РАН, профессор, д.м.н., заведующий отделом иммуногенетики ФГБУ ГНЦ Института иммунологии ФМБА России

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Sciences, head of the Immunology department at Federal Institute of Immunology.

l.p.alexeev@mail.ruФГБУ Эндокринологический научный центрРоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationФГБУ Государственный научный центр Институт иммунологии ФМБАРоссияNational Research Centre – Institute of ImmunologyRussian Federation201614012016191815Copyright © Дедов И.И., Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., 20162016Дедов И.И., Хаитов Р.М., Алексеев Л.П.Dedov I.I., Khaitov R.M., Alexeev L.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/7775

На примере наиболее хорошо изученного, в том числе с точки зрения иммуногенетики человека, иммунозависимого заболевания – сахарного диабета 1 типа (СД1) разработан, апробирован и внедрен в клинику принципиально новый подход к установлению иммуногенетически обусловленной предрасположенности и устойчивости к заболеваниям аутоиммунного генеза. Подход основан на анализе не отдельных HLA-DRB1-гаплотипов, а целого HLA-DRB1-генотипа обследуемых лиц, результатом чего является более эффективное и персонализированное формирование групп риска развития иммунозависимых заболеваний, и в первую очередь СД1, за счет исключения из групп риска значительных контингентов населения.

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) was used from the viewpoint of human immunogenetics as an example of the most widely studied immunity-mediated disease. This was done in order to develop, approve and implement a new clinical approach to determine immunity-mediated susceptibility or resistance to autoimmune diseases. The approach is based on analysis of entire HLA-DRB1 genotypes (not separate HLA-DRB1 haplotypes) of the study participants. Therefore, more effective and personalised classification of T1DM risk groups was achieved by exclusion from significant contingents.

сахарный диабет 1 типаиммуногенетикаиммунозависимые заболеванияtype 1 Diabetes mellitusimmunogeneticsimmunity-mediated diseasesReferencesRisch N. Assessing the role of HLA-linked and unlinked determinants of disease. Am J HumGenet. 1987;40(1):1-14.Risch N. Assessing the role of HLA-linked and unlinked determinants of disease. Am J HumGenet. 1987;40(1):1-14.Hirschhorn JN. Genetic epidemiology of type 1 diabetes. Pediatric Diabetes. 2003;4(2):87-100. doi: 10.1034/j.1399-5448.2001.00013.xHirschhorn JN. Genetic epidemiology of type 1 diabetes. Pediatric Diabetes. 2003;4(2):87-100. doi: 10.1034/j.1399-5448.2001.00013.xConcannon P, Erlich HA, Julier C, et al. Type 1 Diabetes: Evidence for Susceptibility Loci from Four Genome-Wide Linkage Scans in 1,435 Multiplex Families. Diabetes. 2005;54(10):2995-3001. doi: 10.2337/diabetes.54.10.2995Concannon P, Erlich HA, Julier C, et al. Type 1 Diabetes: Evidence for Susceptibility Loci from Four Genome-Wide Linkage Scans in 1,435 Multiplex Families. Diabetes. 2005;54(10):2995-3001. doi: 10.2337/diabetes.54.10.2995Rønningen KS, Keiding N, Green A. Correlations between the incidence of childhood-onset type I diabetes in Europe and HLA genotypes. Diabetologia. 2001;44 Suppl 3:B51-59.Rønningen KS, Keiding N, Green A. Correlations between the incidence of childhood-onset type I diabetes in Europe and HLA genotypes. Diabetologia. 2001;44 Suppl 3:B51-59.Concannon P, Chen WM, Julier C, et al. Genome-Wide Scan for Linkage to Type 1 Diabetes in 2,496 Multiplex Families From the Type 1 Diabetes Genetics Consortium. Diabetes. 2009;58(4):1018-1022. doi: 10.2337/db08-1551Concannon P, Chen WM, Julier C, et al. Genome-Wide Scan for Linkage to Type 1 Diabetes in 2,496 Multiplex Families From the Type 1 Diabetes Genetics Consortium. Diabetes. 2009;58(4):1018-1022. doi: 10.2337/db08-1551Svejgaard A, Christy M, Green A, et al. HLA and diabetes. Prog Clin Biol Res. 1982;103 Pt B:55-64.Svejgaard A, Christy M, Green A, et al. HLA and diabetes. Prog Clin Biol Res. 1982;103 Pt B:55-64.Emery LM, Babu S, Bugawan TL, et al. Newborn HLA-DR,DQ genotype screening: age- and ethnicity-specific type 1 diabetes risk estimates. Pediatric Diabetes. 2005;6(3):136-144. doi: 10.1111/j.1399-543X.2005.00117.xEmery LM, Babu S, Bugawan TL, et al. Newborn HLA-DR,DQ genotype screening: age- and ethnicity-specific type 1 diabetes risk estimates. Pediatric Diabetes. 2005;6(3):136-144. doi: 10.1111/j.1399-543X.2005.00117.xBugawan TL, Klitz W, Alejandrino M, et al. The association of specific HLA class I and II alleles with type 1 diabetes among Filipinos. Tissue Antigens. 2002;59(6):452-469. doi: 10.1034/j.1399-0039.2002.590602.xBugawan TL, Klitz W, Alejandrino M, et al. The association of specific HLA class I and II alleles with type 1 diabetes among Filipinos. Tissue Antigens. 2002;59(6):452-469. doi: 10.1034/j.1399-0039.2002.590602.xБолдырева М.Н., Хаитов Р.М., Дедов И.И, и др. Новый взгляд на механизм HLA-ассоциированной предрасположенности к сахарному диабету ١ типа. Теоретические и прикладные аспекты //Иммунология. – 2005. – №6 – С. 324–329. [Boldyreva MN, Khaitov RM, Dedov II, et al. Novyy vzglyad na mekhanizm HLA assotsiirovannoy predraspolozhennosti k sakharnomu diabetu 1 tipa. Teoreticheskie i prikladnye aspekty. Immunology. 2005;(6): 324–329/(In Russ).]Болдырева М.Н., Хаитов Р.М., Дедов И.И, и др. Новый взгляд на механизм HLA-ассоциированной предрасположенности к сахарному диабету ١ типа. Теоретические и прикладные аспекты //Иммунология. – 2005. – №6 – С. 324–329. [Boldyreva MN, Khaitov RM, Dedov II, et al. Novyy vzglyad na mekhanizm HLA assotsiirovannoy predraspolozhennosti k sakharnomu diabetu 1 tipa. Teoreticheskie i prikladnye aspekty. Immunology. 2005;(6): 324–329/(In Russ).]Болдырева М.Н. HLA(класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности. Дисс… докт. мед. наук. – Москва; 2007. [Boldyreva MN. HLA (klass II) iestestvennyy otbor. «Funktsional’nyy» genotip, gipoteza preimushchestva «funktsional’noy» geterozigotnosti. [dissertation] Moscow; 2007. (In Russ).]Болдырева М.Н. HLA(класс II) и естественный отбор. «Функциональный» генотип, гипотеза преимущества «функциональной» гетерозиготности. Дисс… докт. мед. наук. – Москва; 2007. [Boldyreva MN. HLA (klass II) iestestvennyy otbor. «Funktsional’nyy» genotip, gipoteza preimushchestva «funktsional’noy» geterozigotnosti. [dissertation] Moscow; 2007. (In Russ).]Дедов И.И., Хаитов Р., Алексеев Л. Иммуногенетика сахарного диабета ١ типа. Lambert Academic Publishing; 2013. [Dedov II, Khaitov RM, Alekseev LP. Immunogenetika sakharnogo diabeta 1 tipa. Lambert Academic Publishing; 2013. (In Russ).]Дедов И.И., Хаитов Р., Алексеев Л. Иммуногенетика сахарного диабета ١ типа. Lambert Academic Publishing; 2013. [Dedov II, Khaitov RM, Alekseev LP. Immunogenetika sakharnogo diabeta 1 tipa. Lambert Academic Publishing; 2013. (In Russ).]Алексеев Л.П., Дедов И.И., Хаитов Р.М., и др. Иммуногенетика сахарного диабета 1 типа — от фундаментальных исследований к клинике // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – Т. 67. – №1 – С. 75. [Alekseev LP, Dedov II, Khaitov RM, et al. Immunogenetika sakharnogo diabeta 1 tipa — ot fundamental’nykh issledovaniy k klinike. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2012(1):6. (In Russ).] doi: 10.15690/vramn.v67i1.114Алексеев Л.П., Дедов И.И., Хаитов Р.М., и др. Иммуногенетика сахарного диабета 1 типа — от фундаментальных исследований к клинике // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – Т. 67. – №1 – С. 75. [Alekseev LP, Dedov II, Khaitov RM, et al. Immunogenetika sakharnogo diabeta 1 tipa — ot fundamental’nykh issledovaniy k klinike. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2012(1):6. (In Russ).] doi: 10.15690/vramn.v67i1.114Erlich H, Valdes AM, Noble J, et al. HLA DR-DQ Haplotypes and Genotypes and Type 1 Diabetes Risk: Analysis of the Type 1 Diabetes Genetics Consortium Families. Diabetes. 2008;57(4):1084-1092. doi: 10.2337/db07-1331Erlich H, Valdes AM, Noble J, et al. HLA DR-DQ Haplotypes and Genotypes and Type 1 Diabetes Risk: Analysis of the Type 1 Diabetes Genetics Consortium Families. Diabetes. 2008;57(4):1084-1092. doi: 10.2337/db07-1331Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Геномика HLA: новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии // Молекулярная медицина. – 2003. – №1 – С. 17–31. [Khaitov RM, Alekseev LP. Genomika HLA: novye vozmozhnosti molekulyarnoy genetiki cheloveka v diagnostike i terapii. Molekulyarnaya meditsina. 2003;1:7-31. (In Russ).]Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Геномика HLA: новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии // Молекулярная медицина. – 2003. – №1 – С. 17–31. [Khaitov RM, Alekseev LP. Genomika HLA: novye vozmozhnosti molekulyarnoy genetiki cheloveka v diagnostike i terapii. Molekulyarnaya meditsina. 2003;1:7-31. (In Russ).]Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Физиология генов иммунного ответа // Российский Физиологический Журнал им. Сеченова. – 2003. – Т. 3. – №89. – С. 313–328. [Khaitov RM, Alekseev LP. Fiziologiya genov immunnogo otveta.Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal im. Sechenova. 2003;3(89):313 – 328. (In Russ).]Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Физиология генов иммунного ответа // Российский Физиологический Журнал им. Сеченова. – 2003. – Т. 3. – №89. – С. 313–328. [Khaitov RM, Alekseev LP. Fiziologiya genov immunnogo otveta.Rossiyskiy Fiziologicheskiy Zhurnal im. Sechenova. 2003;3(89):313 – 328. (In Russ).]Alexeev LP, Dolbin AG, Sechkin AV. Renal transplants in Russia / Clinical Transplants 2000. Ed by Cecka MJ, Terasaki PI. Los Angeles; 2001. P.392-393.Alexeev LP, Dolbin AG, Sechkin AV. Renal transplants in Russia / Clinical Transplants 2000. Ed by Cecka MJ, Terasaki PI. Los Angeles; 2001. P.392-393.Alexeev L, Khaitov R, Boldyreva M, et al. Buriat Normal. In: HLA. Ed by: Terasaki PI, Gjertson. UCLA Tissue Typing Laboratory; 1998. P.258-259.Alexeev L, Khaitov R, Boldyreva M, et al. Buriat Normal. In: HLA. Ed by: Terasaki PI, Gjertson. UCLA Tissue Typing Laboratory; 1998. P.258-259.Cramp ME, Carucci P, Underhill J, et al. Association between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis C viraemia. J. Hepatol. 1998;29(2):207-213. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80005-6Cramp ME, Carucci P, Underhill J, et al. Association between HLA class II genotype and spontaneous clearance of hepatitis C viraemia. J. Hepatol. 1998;29(2):207-213. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80005-6McKiernan SM, Hagan R, Curry M, et al. Distinct MHC class I and II alleles are associated with hepatitis C viral clearance, originating from a single source. J. Hepatol. 2004;40(1):108-114. doi: 10.1002/hep.20261McKiernan SM, Hagan R, Curry M, et al. Distinct MHC class I and II alleles are associated with hepatitis C viral clearance, originating from a single source. J. Hepatol. 2004;40(1):108-114. doi: 10.1002/hep.20261Motta P, Marinic K, Sorrentino A, Lopez R, et al. Associationof HLA-DQ and HLA-DR alleles with susceptibility or resistance to HIV-1 infection among the population of Chaco Province, Argentina. Medicina (B Aires). 2002;3(.62):245-48.Motta P, Marinic K, Sorrentino A, Lopez R, et al. Associationof HLA-DQ and HLA-DR alleles with susceptibility or resistance to HIV-1 infection among the population of Chaco Province, Argentina. Medicina (B Aires). 2002;3(.62):245-48.Hill AVS, Allsopp CEM, Kwiatkowski D, et al. Common West African HLA antigens are associated with protection from severe malaria. Nature. 1991;352(6336):595-600. doi: 10.1038/352595a0Hill AVS, Allsopp CEM, Kwiatkowski D, et al. Common West African HLA antigens are associated with protection from severe malaria. Nature. 1991;352(6336):595-600. doi: 10.1038/352595a0Park Y, Eisenbarth GS. Genetic susceptibility factors of Type 1 diabetes in Asians. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2001;17(1):2-11. doi: 10.1002/1520-7560(2000)9999:9999<::aid-dmrr164>3.0.co;2-mPark Y, Eisenbarth GS. Genetic susceptibility factors of Type 1 diabetes in Asians. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2001;17(1):2-11. doi: 10.1002/1520-7560(2000)9999:9999<::aid-dmrr164>3.0.co;2-mvan Eden W, de Vries RRP, Mehra NK, et al. HLA Segregation of Tuberculoid Leprosy: Confirmation of the DR2 Marker. J InfectDis. 1980;141(6):693-701. doi: 10.1093/infdis/141.6.693van Eden W, de Vries RRP, Mehra NK, et al. HLA Segregation of Tuberculoid Leprosy: Confirmation of the DR2 Marker. J InfectDis. 1980;141(6):693-701. doi: 10.1093/infdis/141.6.693Amirzargar AA, Yalda A, Hajabolbaghi M, et al. The association of HLA-DRB, DQA1, DQB1 alleles and haplotype frequency in Iranian patients with pulmonary tuberculosis. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.2004;8(8):1017-1021.Amirzargar AA, Yalda A, Hajabolbaghi M, et al. The association of HLA-DRB, DQA1, DQB1 alleles and haplotype frequency in Iranian patients with pulmonary tuberculosis. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.2004;8(8):1017-1021.Badenhoop K, Schwarz G, Bingley P, et al. TNF-alpha Gene polymorphisms: association with type i (insulin-dependent) diabetes mellitus. J. Immunogenet. 1989;16(6):455-460. doi: 10.1111/j.1744-313X.1989.tb00494.xBadenhoop K, Schwarz G, Bingley P, et al. TNF-alpha Gene polymorphisms: association with type i (insulin-dependent) diabetes mellitus. J. Immunogenet. 1989;16(6):455-460. doi: 10.1111/j.1744-313X.1989.tb00494.xSiekiera U, Jarosz-Chobot P, Janusz J, Koehler B. [Polymorphism of TNF-alpha (308 A/G), IL-10 (1082 A/G, 819 C/T 592 A/C), IL-6 (174 G/C), and IFN-gamma (874 A/T); genetically conditioned cytokine synthesis level in children with diabetes type 1]. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw. 2002;8(1):29-34.Siekiera U, Jarosz-Chobot P, Janusz J, Koehler B. [Polymorphism of TNF-alpha (308 A/G), IL-10 (1082 A/G, 819 C/T 592 A/C), IL-6 (174 G/C), and IFN-gamma (874 A/T); genetically conditioned cytokine synthesis level in children with diabetes type 1]. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw. 2002;8(1):29-34.Epstein FH, Atkinson MA, Maclaren NK. The Pathogenesis of Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 1994;331(21):1428-1436. doi: 10.1056/nejm199411243312107Epstein FH, Atkinson MA, Maclaren NK. The Pathogenesis of Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 1994;331(21):1428-1436. doi: 10.1056/nejm199411243312107Абрамов Д.Д., Дедов И.И., Трофимов Д.Ю., и др. Полиморфизм гена CTLA٤ (٤٩A/G)в русской популяции у больныхсахарным диабетом ١ типа и здоровых доноров // Сахарный диабет. – 2007. – Т. ١٠. – №3 – C. 2-3. [Abramov DD, Dedov II, Trofimov DY, Boldyreva MN, Kuraeva TL, Alekseev LP. Polimorfizm gena CTLA4 (49A/G) v russkoy populyatsii u bol’nykhsakharnym diabetom 1 tipa i zdorovykh donorov. Diabetes mellitus. 2007;10(3):2-3. doi: 10.14341/2072-0351-5989]Абрамов Д.Д., Дедов И.И., Трофимов Д.Ю., и др. Полиморфизм гена CTLA٤ (٤٩A/G)в русской популяции у больныхсахарным диабетом ١ типа и здоровых доноров // Сахарный диабет. – 2007. – Т. ١٠. – №3 – C. 2-3. [Abramov DD, Dedov II, Trofimov DY, Boldyreva MN, Kuraeva TL, Alekseev LP. Polimorfizm gena CTLA4 (49A/G) v russkoy populyatsii u bol’nykhsakharnym diabetom 1 tipa i zdorovykh donorov. Diabetes mellitus. 2007;10(3):2-3. doi: 10.14341/2072-0351-5989]Абрамов Д.Д., Дедов И.И., Хаитов Р.М, и др. Сравнение вклада системы HLA и других генов иммунного ответа в формирование генетической предрасположенности к развитию сахарного диабета ١ типа // Иммунология. – 2012. – Т. 1. – №33. – С. 4–6. [Сomparison of the contribution of the HLA system and other immune response genes to the development of genetic predisposition to type 1 diabetes mellitus. Immunology. 2012;33(1):4-6]Абрамов Д.Д., Дедов И.И., Хаитов Р.М, и др. Сравнение вклада системы HLA и других генов иммунного ответа в формирование генетической предрасположенности к развитию сахарного диабета ١ типа // Иммунология. – 2012. – Т. 1. – №33. – С. 4–6. [Сomparison of the contribution of the HLA system and other immune response genes to the development of genetic predisposition to type 1 diabetes mellitus. Immunology. 2012;33(1):4-6]Chistiakov DA, Savost’anov KV, Nosikov VV. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked to, insulin-dependent diabetes mellitus in a Russian population. BMC Genetics. 2001;2:6-6. doi: 10.1186/1471-2156-2-6Chistiakov DA, Savost’anov KV, Nosikov VV. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked to, insulin-dependent diabetes mellitus in a Russian population. BMC Genetics. 2001;2:6-6. doi: 10.1186/1471-2156-2-6Kavvoura FK. CTLA-4 Gene Polymorphisms and Susceptibility to Type 1 Diabetes Mellitus: A HuGE Review and Meta-Analysis. Am J Epidemiol . 2005;162(1):3-16. doi: 10.1093/aje/kwi165Kavvoura FK. CTLA-4 Gene Polymorphisms and Susceptibility to Type 1 Diabetes Mellitus: A HuGE Review and Meta-Analysis. Am J Epidemiol . 2005;162(1):3-16. doi: 10.1093/aje/kwi165Kropshofer H, Hammerling GJ, Vogt AB. The impact of the non-classical MHC proteins HLA-DM and HLA-DO on loading of MHC class II molecules. ImmunolRev. 1999;172(1):267-278. doi: 10.1111/j.1600-065X.1999.tb01371.xKropshofer H, Hammerling GJ, Vogt AB. The impact of the non-classical MHC proteins HLA-DM and HLA-DO on loading of MHC class II molecules. ImmunolRev. 1999;172(1):267-278. doi: 10.1111/j.1600-065X.1999.tb01371.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.