diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/2072-0351-5483diaendo-5483Research ArticleСтатьиArticlesРоль регуляторных CD4+CD25+high Т-лимфоцитов и их функциональной активности в развитии и прогрессировании сахарного диабета 1 типаThe role of regulatory CD4+CD25+high T-lymphocytes and their functional activity in the development of type 1 diabetes mellitusНиконоваТатьяна ВасильевнаNikonovaTatiana Vasil'evnatatiana_nikonova@mail.ruАпановичПавел ВасильевичApanovichPavel Vasil'evich-ПекареваЕлена ВладимировнаPekarevaElena Vladimirovna-ГорелышеваВера АнатольевнаGorelyshevaVera Anatol'evna-ПрокофьевСергей АлександровичProkof'evSergey Alexandrovich-КарпухинАлександр ВасильевичKarpukhinAlexander Vasil'evich-ДедовИван ИвановичDedovIvan Ivanovich-ФГУ Эндокринологический научный центр, МоскваEndocrinological Research Centre, MoscowМедико-генетический научный центр, МоскваФГУ Эндокринологический научный центр, МоскваEndocrinology Research Centre, Moscow201015092010133№3 (2010)2531Copyright © Никонова Т.В., Апанович П.В., Пекарева Е.В., Горелышева В.А., Прокофьев С.А., Карпухин А.В., Дедов И.И., 20102010Никонова Т.В., Апанович П.В., Пекарева Е.В., Горелышева В.А., Прокофьев С.А., Карпухин А.В., Дедов И.И.Nikonova T.V., Apanovich P.V., Pekareva E.V., Gorelysheva V.A., Prokof'ev S.A., Karpukhin A.V., Dedov I.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/5483

Сахарный диабет 1 типа (СД1) - заболевание, связанное с нарушением (дефектом) иммунологической толерантности к собственнымантигенам и селективным разрушением ?-клеток панкреатических островков СD8+ (цитотоксическими) и СD4+ (эффекторными) лим-фоцитами. Механизмы поддержания аутотолерантности включают CD4+CD25+high T-регуляторные клетки (Treg), супрессивная активность которых определяется экспрессией в них гена FoxP3.Цель. Определение количественных и функциональных изменений, происходящих на уровне регуляторного звена иммунитета у лиц в группериска развития СД1 и у пациентов с различной длительностью СД1.Материал и методы. В исследование было включено 116 больных (67 мужчин, 49 женщин) СД1 с различной длительностью заболевания,33 человека (10 мужчин, 23 женщины) составили группу риска и 16 человек - контрольную группу. У всех обследуемых было проведеноHLA-генотипирование, определение аутоантител к глютаматдекарбоксилазе (ГДК), инсулину, тирозинфосфатазе, антигенам ост-ровковых клеток, определение субпопуляционного состава лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD38+, HLA DR+, CD25+, CD4+25+ и их функ-циональной активности (интенсивности экспрессии гена FoxP3), С-пептида, HbA1c . Результаты. Отмечена тенденция к повышению относительного количества CD25+ и CD4+25+ T-лимфоцитов и тенденция к сниже-нию экспрессии гена FoxP3 в группе риска по сравнению с контролем (р<0,1). В этих группах определялась достоверная разница в про-центном содержании активационных молекул CD38 и HLA-DR+ (p<0,05). В группе больных с впервые выявленным СД количествоТ-регуляторных лимфоцитов не отличалось от такового в группе контроля (p>0,05). Однако их функциональная активность (уровеньэкспрессии гена FoxP3) была достоверно ниже, чем в контроле (p<0,001). Низкая интенсивность экспрессии гена FoxP3 в сравнениис контролем в дальнейшем отмечалась при любой продолжительности заболевания. Заключение. Впервые определена интенсивность экспрессии гена FoxP3 и количество CD4+CD25+hight T-регуляторных клеток при раз-личной длительности СД. Выявлено достоверное снижение функциональной активности Т-регуляторных клеток при любой длительно-сти заболевания, несмотря на отсутствие существенной разницы в их количестве у больных СД1 по сравнению с контрольнымизначениями. У пациентов группы риска отмечено достоверное увеличение пула активированных лимфоидных клеток, повышение содер-жания Тreg и снижение экспрессии гена FoxP3.

Type 1 diabetes mellitus (DM1) is associated with compromised (defective) immunologic tolerance to autoantigens and selective destruction of pancreatic B-cells by CD4+ (effector) and CD8 (cytotoxic) lymphocytes. The mechanisms of autotolerance involve CD4+CD25+high T-regulatory cells (Treg) whose suppressor activity depends on the expression of the FoxP3 gene. Aim. Detection of quantitative and functional alterations at the level of regulation of immunity in subjects at risk of DM1 and patients with different duration of DM1. Materials and methods. 116 patients (67 men and 49 women) with different duration of DM1. The risk group was comprised of 33 subjects (10 men and 23 women), control group included 16 subjects. In all cases, HLA genotyping was performed, autoantibodies to GDC, insulin and tyrosine phosphatase, islet cell antigens were determined, subpopulation composition of CD3+, CD4+, CD8+, CD38+, HLA DR+, CD25+, CD4+25+ lymphocytes and their functional activities (FoxP3 gene expression) studied, C-peptie and HbA1c levels measured. Results. A tendency toward a rise in Cd25+ and CD4+25+ T-lymphocytes and a decrease in FoxP3 expression was documented in the risk group compared with control (p0.05) but their functional activity was lower (p

сахарный диабет 1 типагруппа рискаCD4+CD25+hight T-регуляторные клеткиген FoxP3type 1 diabetes mellitussubjects at risk if DM1CD4+CD25+high regulatory T-lymphocytesFoxP3 geneReferencesSakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance // Immunol. Rev. - 2001. - 182. - Р. 18-32.Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance // Immunol. Rev. - 2001. - 182. - Р. 18-32.Lan R.Y., Ansari A.A., Zhe-Xiong Lian, Eric M. Gershwin Regulatory T cells Development, function and role in autoimmunity // Autoimmunity Reviews. - 2005. - 4. - Р. 351-363.Lan R.Y., Ansari A.A., Zhe-Xiong Lian, Eric M. Gershwin Regulatory T cells Development, function and role in autoimmunity // Autoimmunity Reviews. - 2005. - 4. - Р. 351-363.Powell B.R., Buist N.R., Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy // J. Pediatr. - 1982. - V. 100. - P. 731-737.Powell B.R., Buist N.R., Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy // J. Pediatr. - 1982. - V. 100. - P. 731-737.Bennett C.L., Ochs H.D. IPEX is a unique X-linked syndrome characterized by immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, and a variety of autoimmune phenomena // Curr. Opin. Pediatr. - 2001. - V. 13. - P. 533-538.Bennett C.L., Ochs H.D. IPEX is a unique X-linked syndrome characterized by immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, and a variety of autoimmune phenomena // Curr. Opin. Pediatr. - 2001. - V. 13. - P. 533-538.Gambineri E., Torgerson R.T., Ochs H.D. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003. - V. 15. - P. 430-435.Gambineri E., Torgerson R.T., Ochs H.D. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003. - V. 15. - P. 430-435.Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M. et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3 // Immunity. - 2005. - V. 22. - P. 329-341.Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M. et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3 // Immunity. - 2005. - V. 22. - P. 329-341.Pop S.M., Wong C.P., Culton D.A. et al. Single cell analysis shows decreasing FoxP3 and TGFbeta1 coexpressing CD4+CD25+ regulatory T cells during autoimmune diabetes // J. Exp. Med. - 2005. - V. 201. - P. 1333-1346.Pop S.M., Wong C.P., Culton D.A. et al. Single cell analysis shows decreasing FoxP3 and TGFbeta1 coexpressing CD4+CD25+ regulatory T cells during autoimmune diabetes // J. Exp. Med. - 2005. - V. 201. - P. 1333-1346.Zheng Y., Rudensky A.Y. FoxP3 in control of the regulatory T cell lineage // Nat. Immunol. - 2007. - V. 8. - P. 457-462.Zheng Y., Rudensky A.Y. FoxP3 in control of the regulatory T cell lineage // Nat. Immunol. - 2007. - V. 8. - P. 457-462.Putnam A.L., Vendrame F., Dotta F., Gottlieb P.A. CD4+CD25+high regulatory T cells in human autoimmune diabetes // J. Autoimmun. - 2005. - V. 24. - P. 55-62.Putnam A.L., Vendrame F., Dotta F., Gottlieb P.A. CD4+CD25+high regulatory T cells in human autoimmune diabetes // J. Autoimmun. - 2005. - V. 24. - P. 55-62.Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic сell-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains (CD25) // J. Immunol. - 1995. - V. 155. - P. 1151-1164.Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic сell-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains (CD25) // J. Immunol. - 1995. - V. 155. - P. 1151-1164.Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4(+) Tregs and immune control // J. Clin. Invest. - 2004. - 114(9). - Р. 1209-1217.Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4(+) Tregs and immune control // J. Clin. Invest. - 2004. - 114(9). - Р. 1209-1217.Lindley S., Dayan C.M., Bishop A., Roep B.O., Peakman M., Tree T.I. Defective suppressor function in CD4+CD25+ T-cells from patients with type 1 diabetes // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - Р. 92-99.Lindley S., Dayan C.M., Bishop A., Roep B.O., Peakman M., Tree T.I. Defective suppressor function in CD4+CD25+ T-cells from patients with type 1 diabetes // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - Р. 92-99.World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2).World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2).Jin Y., Chen X., Podolsky R. et al. APC dysfunction is correlated with defective suppression of T cell proliferation in human type 1 diabetes // Clin. Immunol. - 2008. - doi:10.1016/j.clim.2008.10.005.Jin Y., Chen X., Podolsky R. et al. APC dysfunction is correlated with defective suppression of T cell proliferation in human type 1 diabetes // Clin. Immunol. - 2008. - doi:10.1016/j.clim.2008.10.005.Glisic-Milosavljevic S., Waukau J., Jailwala P., Jana S., Khoo H.-J., et al (2007). At-Risk and Recent-Onset Type 1 Diabetic Subjects Have Increased Apoptosis in the CD4+CD25+high T-Cell Fraction // PLoS ONE 2(1): e146. doi:10.1371/journal.pone.0000146.Glisic-Milosavljevic S., Waukau J., Jailwala P., Jana S., Khoo H.-J., et al (2007). At-Risk and Recent-Onset Type 1 Diabetic Subjects Have Increased Apoptosis in the CD4+CD25+high T-Cell Fraction // PLoS ONE 2(1): e146. doi:10.1371/journal.pone.0000146.Hillebrands J.-L., Whalen B., Visser J.T.J. et al. A Regulatory CD4_ T Cell Subset in the BB Rat Model of Autoimmune Diabetes Expresses Neither CD25 Nor Foxp31 // The Journal of Immunology. - 2006. - 177. - Р. 7820-7832.Hillebrands J.-L., Whalen B., Visser J.T.J. et al. A Regulatory CD4_ T Cell Subset in the BB Rat Model of Autoimmune Diabetes Expresses Neither CD25 Nor Foxp31 // The Journal of Immunology. - 2006. - 177. - Р. 7820-7832.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.