diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM13333diaendo-13333Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCASE REPORTSКлинический случай беременности пациентки с сочетанием двух орфанных заболеваний: семейной парциальной липодистрофии 4 типа и HNF1A-MODY на фоне лептин-заместительной терапииA clinical case of pregnancy of a patient with a combination of two orphan diseases: familial partial lipodystrophy type 4 and HNF1A-MODY on the background of therapy with recombinant human methionyl leptinhttps://orcid.org/0009-0001-6204-4231ФролковаН. В.FrolkovaN. V.

Фролкова Надежда Викторовна – аспирант.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11

Nadezhda V. Frolkova - MD, PhD student.

11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow

nadya.frolkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0206-0114РадкевичЕ. Р.RadkevichE. R.

Радкевич Елизавета Романовна - клинический ординатор.

Москва

Elizabeth R. Radkevich - MD, clinical resident.

Moscow

radkevich-elizabeth@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9896-4681КокшароваЕ. О.KoksharovaE. O.

Кокшарова Екатерина Олеговна - н.с.

Москва

Ekaterina O. Koksharova - MD, research associate.

Moscow

katekoksharova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9943-0964БурумкуловаФ. Ф.BurumkulovaF. F.

Бурумкулова Фатима Фархадовна - д.м.н., в.н.с.

Москва

Fatima F. Burumkulova - MD, PhD, leading research associate.

Moscow

fatima-burumkulova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8249-343XВасильевП. А.VasilievP. A.

Васильев Петр Андреевич - н.с.

Москва

Scopus ID 57202745394; WoS Researcher ID AAN-4520-2020

Peter A. Vasiluev - MD, research associate.

Moscow

Scopus ID 57202745394; WoS Researcher ID AAN-4520-2020

vasiluev1993@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7045-8215МинниахметовИ. Р.MinniakhmetovI. R.

Минниахметов Илдар Рамилевич - к.б.н.

Москва

Ildar R. Minniakhmetov - PhD in Biology.

Moscow

minniakhmetov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7021-1151ЕреминаИ. А.EreminaI. A.

Еремина Ирина Александровна - к.м.н.

Москва

Researcher ID S-3979-2016; Scopus Author ID 6701334405

Irina A. Eremina - MD, PhD.

Moscow

Researcher ID S-3979-2016; Scopus Author ID 6701334405

ieremina58@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5057-127XШестаковаМ. В.ShestakovaM. V.

Шестакова Марина Владимировна - д.м.н., профессор, академик РАН.

Москва

Scopus Author ID 7004195530

Marina V. Shestakova - MD, PhD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences.

Moscow

Scopus Author ID 7004195530

shestakova.mv@gmail.comГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии им. академика И.И. Дедова»РоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationМосковский областной НИИ акушерства и гинекологии им. академика В.И. КраснопольскогоРоссияMoscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after Academician V.I. KrasnopolskyRussian FederationМедико-генетический научный центр им. акад. Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation202524072025283305315Copyright © Фролкова Н.В., Радкевич Е.Р., Кокшарова Е.О., Бурумкулова Ф.Ф., Васильев П.А., Минниахметов И.Р., Еремина И.А., Шестакова М.В., 20252025Фролкова Н.В., Радкевич Е.Р., Кокшарова Е.О., Бурумкулова Ф.Ф., Васильев П.А., Минниахметов И.Р., Еремина И.А., Шестакова М.В.Frolkova N.V., Radkevich E.R., Koksharova E.O., Burumkulova F.F., Vasiliev P.A., Minniakhmetov I.R., Eremina I.A., Shestakova M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/13333

Липодистрофии — группа орфанных заболеваний (по разным источникам, распространенность заболевания варьируется от 1 до 5 случаев на 1 000 000 населения), которые могут иметь как наследственный, так и приобретенный характер. Заболевания данной группы представляют симптомокомплекс, характеризующийся различной степенью потери жировой ткани: полной (генерализованная липодистрофия) или частичной (парциальная липодистрофия), а также неправильным распределением подкожной жировой клетчатки, при условии отсутствия влияния алиментарного фактора и катаболических состояний. Липодистрофии характеризуются метаболическими изменениями: дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, инсулинорезистентностью, метаболически ассоциированной жировой болезнью печени. Отдельно стоит обозначить репродуктивные нарушения, такие как синдром поликистозных яичников, бесплодие, невынашивание беременности и другие. Уменьшение содержания жировой ткани в организме приводит к снижению выработки гормона лептина, который влияет на нейроны гипоталамуса, регулирующие чувство голода и насыщения, а также увеличивает расход энергии за счет стимуляции термогенеза. Гиполептинемия является основной причиной метаболических нарушений, связанных с липодистрофией. В настоящее время зарегистрирован рекомбинантный аналог человеческого лептина — метрелептин, улучающий качество жизни пациентов посредством достижения компенсации метаболических нарушений, уменьшения гиперфагии, а также оказывая благоприятное влияние на фертильность.

HNF1A-MODY — сахарный диабет с аутосомно-доминантным типом наследования, ассоциированный с гетерозиготными вариантами гена HNF1A, участвующего в дифференцировке и функционировании поджелудочной железы. Для заболевания характерны: дебют в молодом возрасте, преобладание постпрандиальной гипергликемии, наличие глюкозурии, прогрессирующее течение с высоким риском развития микро- и макрососудистых осложнений, эффективность терапии препаратами сульфонилмочевины с появлением со временем потребности в назначении инсулинотерапии.

В данной статье представлен первый в России клинический случай, демонстрирующий беременность пациентки с сочетанием двух орфанных заболеваний: семейной парциальной липодистрофии 4 типа и MODY 3 (перечень редких (орфанных) заболеваний Минздрава России от 06 февраля 2023 г.), получавшей патогенетическое лечение метрелептином до подтверждения факта беременности.

Lipodystrophies are a group of orphan diseases (according to different sources, the prevalence of the disease varies from 1 to 5 cases per 1,000,000 population), which can be either hereditary or acquired. Diseases of this group represent a symptom complex characterized by varying degrees of loss of adipose tissue: complete (generalized lipodystrophy) or partial (partial lipodystrophy), as well as abnormal distribution of subcutaneous fat, provided that there is no influence of alimentary factors and catabolic conditions. Lipodystrophies are characterized by metabolic changes: dyslipidemia, carbohydrate metabolism disorders, insulin resistance, metabolically associated fatty liver disease. Separately, it is worth mentioning reproductive disorders, such as polycystic ovary syndrome, infertility, miscarriage, and others. A decrease in the body’s fat content leads to a decrease in the production of the hormone leptin, which affects the hypothalamic neurons that regulate hunger and satiety, and increases energy expenditure by stimulating thermogenesis. Hypoleptinemia is the main cause of metabolic disorders associated with lipodystrophy. Currently, a recombinant analogue of human leptin has been registered — metreleptin (methionyl leptin), which improves the quality of life of patients by achieving compensation for metabolic disorders, reducing hyperphagia, and also having a beneficial effect on fertility.

HNF1A-MODY is diabetes mellitus with an autosomal dominant type of inheritance associated with heterozygous variants of the HNF1A gene, which is involved in the differentiation and functioning of the pancreas. The disease is characterized by onset at a young age, prevalence of postprandial hyperglycemia, presence of glucosuria, progressive course with a high risk of developing micro- and macrovascular complications, effectiveness of therapy with sulfonylurea drugs with the emergence of the need for insulin therapy over time.

This article presents the first clinical case in Russia demonstrating the pregnancy of a patient with a combination of two orphan diseases: familial partial lipodystrophy type 4 and MODY 3 (list of rare (orphan) diseases of the Ministry of Health of Russia, dated February 6, 2023), who received pathogenetic treatment with metreleptin before confirmation of the fact of pregnancy.

наследственные липодистрофиисемейная парциальная липодистрофиясахарный диабетMODY 3PLIN1HNF1Aбеременностьорфанные заболеванияметрелептинфертильностьhereditary lipodystrophiesfamilial partial lipodystrophydiabetes mellitusMODY 3PLIN1HNF1Apregnancyorphan diseasesmetreleptinfertilityReferencesСоркина Е.Л., Тюльпаков А.Н. Наследственные и приобретенные липодистрофии: молекулярно-генетические и аутоиммунные механизмы // Ожирение и метаболизм. — 2018. — Т.15. — №1. — С. 39-42. doi: https://doi.org/10.14341/omet2018139-42Sorkina EL, Tiulpakov AN. Inherited and acquired lipodystrophies: molecular-genetic and autoimmune mechanisms. Obesity and metabolism. 2018;15(1):39-42. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.14341/omet2018139-42Patni N, Garg A. Lipodystrophy for the DiabetologistWhat to Look For. Curr Diab Rep. 2022;22(9):461-470. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-022-01485-wPatni N, Garg A. Lipodystrophy for the DiabetologistWhat to Look For. Curr Diab Rep. 2022;22(9):461-470. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-022-01485-wHussain I, Patni N, Garg A. Lipodystrophies, dyslipidaemias and atherosclerotic cardiovascular disease. Pathology. 2019;51(2):202-212. doi: https://doi.org/10.1016/j.pathol.2018.11.004Hussain I, Patni N, Garg A. Lipodystrophies, dyslipidaemias and atherosclerotic cardiovascular disease. Pathology. 2019;51(2):202-212. doi: https://doi.org/10.1016/j.pathol.2018.11.004Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №2. — С. 3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Ryzhkova OP, Kardymon OL, Prohorchuk EB, et al. I. Guidelines for the interpretation of massive parallel sequencing variants (update 2018, v2). Medical Genetics. 2019;18(2):3-23. (In Russ.) doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Cook K, Adamski K, Gomes A, et al. Effects of Metreleptin on Patient Outcomes and Quality of Life in Generalized and Partial Lipodystrophy. J Endocr Soc. 2021 Feb 16;5(4):bvab019. doi: https://doi.org/10.1210/jendso/bvab019Cook K, Adamski K, Gomes A, et al. Effects of Metreleptin on Patient Outcomes and Quality of Life in Generalized and Partial Lipodystrophy. J Endocr Soc. 2021 Feb 16;5(4):bvab019. doi: https://doi.org/10.1210/jendso/bvab019Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2466Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2016-2466von Schnurbein J, Zorn S, Nunziata A, et al. Classification of Congenital Leptin Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(10):2602-2616. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgae149von Schnurbein J, Zorn S, Nunziata A, et al. Classification of Congenital Leptin Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(10):2602-2616. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgae149Joy TR, Hegele RA. Prevalence of reproductive abnormalities among women with familial partial lipodystrophy. Endocr Pract. 2008;14(9):1126-32. doi: https://doi.org/10.4158/EP.14.9.1126Joy TR, Hegele RA. Prevalence of reproductive abnormalities among women with familial partial lipodystrophy. Endocr Pract. 2008;14(9):1126-32. doi: https://doi.org/10.4158/EP.14.9.1126Gambineri A, Zanotti L. Polycystic ovary syndrome in familial partial lipodystrophy type 2 (FPLD2): basic and clinical aspects. Nucleus. 2018;9(1):392-397. doi: https://doi.org/10.1080/19491034.2018.1509659Gambineri A, Zanotti L. Polycystic ovary syndrome in familial partial lipodystrophy type 2 (FPLD2): basic and clinical aspects. Nucleus. 2018;9(1):392-397. doi: https://doi.org/10.1080/19491034.2018.1509659Musso C, Cochran E, Javor E, et al. The long-term effect of recombinant methionyl human leptin therapy on hyperandrogenism and menstrual function in female and pituitary function in male and female hypoleptinemic lipodystrophic patients. Metabolism. 2005;54(2):255-63. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2004.08.021Musso C, Cochran E, Javor E, et al. The long-term effect of recombinant methionyl human leptin therapy on hyperandrogenism and menstrual function in female and pituitary function in male and female hypoleptinemic lipodystrophic patients. Metabolism. 2005;54(2):255-63. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2004.08.021Lungu AO, Zadeh ES, Goodling A, et al. Insulin resistance is a sufficient basis for hyperandrogenism in lipodystrophic women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):563-7. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1896Lungu AO, Zadeh ES, Goodling A, et al. Insulin resistance is a sufficient basis for hyperandrogenism in lipodystrophic women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):563-7. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-1896Abel BS, Muniyappa R, Stratton P, et al. Effects of Recombinant Human Leptin (Metreleptin) on Nocturnal Luteinizing Hormone Secretion in Lipodystrophy Patients. Neuroendocrinology. 2016;103(3-4):402-7. doi: https://doi.org/10.1159/000439432Abel BS, Muniyappa R, Stratton P, et al. Effects of Recombinant Human Leptin (Metreleptin) on Nocturnal Luteinizing Hormone Secretion in Lipodystrophy Patients. Neuroendocrinology. 2016;103(3-4):402-7. doi: https://doi.org/10.1159/000439432Mosbah H, Vatier C, Andriss B, et al. Patients’ perspective on the medical pathway from first symptoms to diagnosis in genetic lipodystrophy. Eur J Endocrinol. 2024;190(1):23-33. doi: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad169Mosbah H, Vatier C, Andriss B, et al. Patients’ perspective on the medical pathway from first symptoms to diagnosis in genetic lipodystrophy. Eur J Endocrinol. 2024;190(1):23-33. doi: https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad169Vantyghem MC, Vincent-Desplanques D, Defrance-Faivre F, et al. Fertility and obstetrical complications in women with LMNArelated familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2223-9. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2521Vantyghem MC, Vincent-Desplanques D, Defrance-Faivre F, et al. Fertility and obstetrical complications in women with LMNArelated familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2223-9. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2521Patni N, Garg A. Congenital generalized lipodystrophies--new insights into metabolic dysfunction. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):522-34. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.123Patni N, Garg A. Congenital generalized lipodystrophies--new insights into metabolic dysfunction. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):522-34. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.123Maguire M, Lungu A, Gorden P, Cochran E, Stratton P. Pregnancy in a woman with congenital generalized lipodystrophy: leptin’s vital role in reproduction [published correction appears in Obstet Gynecol. 2013 Jul;122(1):160]. Obstet Gynecol. 2012;119(2 Pt 2):452-455. doi: https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31822cecf7Maguire M, Lungu A, Gorden P, Cochran E, Stratton P. Pregnancy in a woman with congenital generalized lipodystrophy: leptin’s vital role in reproduction [published correction appears in Obstet Gynecol. 2013 Jul;122(1):160]. Obstet Gynecol. 2012;119(2 Pt 2):452-455. doi: https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31822cecf7Fourman LT, Lima JG, Simha V, et al. A rapid action plan to improve diagnosis and management of lipodystrophy syndromes. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1383318. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1383318Fourman LT, Lima JG, Simha V, et al. A rapid action plan to improve diagnosis and management of lipodystrophy syndromes. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1383318. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1383318Myalept [Internet]. Summary of Product Characteristics. 2020 [cited 6 Jul 2020]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/myalepta-epar-product-information_en.pdfMyalept [Internet]. Summary of Product Characteristics. 2020 [cited 6 Jul 2020]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/myalepta-epar-product-information_en.pdfUS Clinical Trials Registry [интернет]. Clinical Trial NCT05419037 «Natural History of Pregnancy and Pregnancy Outcomes in Metreleptin-Treated vs Untreated Subjects With Lipodystrophy» [доступ от 23.10.2024]. Доступно по ссылке: https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT05419037US Clinical Trials Registry [интернет]. Clinical Trial NCT05419037 «Natural History of Pregnancy and Pregnancy Outcomes in Metreleptin-Treated vs Untreated Subjects With Lipodystrophy» [доступ от 23.10.2024]. Доступно по ссылке: https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT05419037

The authors declare that there are no conflicts of interest present.