diaendoСахарный диабетDiabetes mellitus2072-03512072-0378Endocrinology research centre10.14341/DM13119diaendo-13119Research ArticleОригинальные исследованияOriginal StudiesДиагностика артифициальной гипогликемии вследствие приема пероральных сахароснижающих препаратов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированиемDiagnosis of artificial hypoglycemia due to oral hypoglycemic drugs by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detectionhttps://orcid.org/0000-0002-8771-8300ЮкинаМ. Ю.YukinaM. Y.

Юкина Марина Юрьевна - к.м.н.; Researcher ID: P-5181-2015; Scopus Author ID: 57109367700

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11

Marina Yu. Yukina - MD, PhD.; Researcher ID: P-5181-2015; Scopus Author ID: 57109367700

11, Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow

kuronova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8520-8702ТрошинаЕ. А.TroshinaE. A.

Трошина Екатерина Анатольевна - д.м.н., профессор, член-корр. РАН.

Москва

Ekaterina A. Troshina - MD, PhD, Professor.

Moscow

troshina.ekaterina@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6876-3336НуралиеваН. Ф.NuralievaN. F.

Нуралиева Нурана Фейзуллаевна

Москва

Nurana F. Nuralieva - MD.

Moscow

nuralieva.nurana@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9002-1662ИоутсиВ. А.IoutsiV. A.

Иоутси Виталий Алексеевич - к.х.н.

Москва

Vitaliy A. Ioutsi - PhD.

Moscow

ioutsi.vitalij@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6733-0958РеброваО. Ю.RebrovaO. Y.

Реброва Ольга Юрьевна - д.м.н.

Москва

Olga Yu. Rebrova - MD, PhD.

Moscow

rebrova.olga@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5634-7877МельниченкоГ. А.Mel’nichenkoG. A.

Мельниченко Галина Афанасьевна - д.м.н., профессор, академик РАН.

Москва

Galina A. Melnichenko - MD, PhD, Professor, Academician of RAS.

Moscow

melnichenko.galina@endocrincentr.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9717-9742МокрышеваН. Г.MokryshevaN. G.

Мокрышева Наталья Георгиевна - д.м.н., профессор, член-корр. РАН.

Москва

Natalia G. Mokrysheva - MD, PhD, Professor.

Moscow

mokrisheva.natalia@endocrincentr.ruГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии»РоссияEndocrinology Research CentreRussian FederationГНЦ РФ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии»; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияEndocrinology Research Centre; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2024190320242715058Copyright © Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф., Иоутси В.А., Реброва О.Ю., Мельниченко Г.А., Мокрышева Н.Г., 20242024Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Нуралиева Н.Ф., Иоутси В.А., Реброва О.Ю., Мельниченко Г.А., Мокрышева Н.Г.Yukina M.Y., Troshina E.A., Nuralieva N.F., Ioutsi V.A., Rebrova O.Y., Mel’nichenko G.A., Mokrysheva N.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/13119ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Артифициальная гипогликемия (АрГ) — это снижение уровня глюкозы крови менее 3 ммоль/л вследствие умышленного применения сахароснижающих препаратов пациентом вне врачебных назначений. Своевременная диагностика такого рода гипогликемий позволяет избежать излишних многочисленных обследований и госпитализаций. Однако выявление АрГ до сих пор остается крайне сложной задачей как для медицинского учреждения, так и для лечащего врача. В зарубежной литературе описаны случаи успешного выявления преднамеренного приема пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Таким образом, актуальна разработка и валидация метода определения ПССП с помощью ВЭЖХ-МС/МС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оптимизация диагностики АрГ вследствие приема ПССП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Всего обследовано 92 пациента. Разработка метода ВЭЖХ-МС/МС для обнаружения исследуемых ПССП (иПССП) (n=1-глибенкламид, n=1-гликвидон, n=1-гликлазид, n=1-глимепирид, n=1-глипизид, n=1-натеглинид и n=1-репаглинид) в крови осуществлена на группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n=7), которые получали иПССП, и группе условно здоровых, не получавших никакие лекарственные препараты (n=7). Для валидации метода определение субстанций иПССП осуществлено на группах пациентов с гиперинсулинемической недиабетической гипогликемией (НДГ) неясного генеза (n=11) и с инсулиномой (n=67).

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. При исследовании образцов крови методом ВЭЖХ-МС/МС в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа в 100% случаев подтвержден прием препарата, который получал больной, в группе условно здоровых — иПССП не выявлены. Ложноположительный результат не получен ни у условно здоровых и ни у одного пациента с инсулиномой. У 5 из 11 пациентов группы с гиперинсулинемической НДГ неясного генеза диагностирована АрГ, метод идентифицировал иПССП глибенкламид и гликлазид в образцах крови пациентов. У остальных 6 пациентов этой группы были продолжены обследования и диагностированы другие причины НДГ. Чувствительность метода составила 100% [74%; 100%], специфичность — 100% [95%; 100%].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Метод ВЭЖХ-МС/МС обладает высокой диагностической точностью в обнаружении и идентификации иПССП (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, натеглинид и репаглинид) в образцах крови пациентов, получающих данные лекарственные препараты. В настоящее время в силу малой доступности метода данное исследование целесообразно применять у пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией при отрицательных результатах методов визуализации инсулиномы первого ряда (компьютерная томография с контрастированием, ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости).

BACKGROUND

BACKGROUND: Artificial hypoglycemia (ArH) is a decrease of blood glucose levels less than 3 mmol/l due to the deliberate use of hypoglycemic drugs by a patient outside of medical appointments. Timely diagnosis of this kind of hypoglycemia avoids unnecessary numerous examinations and hospitalizations. However, the detection of ArH still remains an extremely difficult task for both the healthcare facility and the attending physician. The foreign literature describes cases of successful detection of deliberate intake of oral hypoglycemic drugs (OHD) using high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection (HPLC-MS/MS). Thus, it is relevant to develop and validate a method for determining OHD using HPLC-MS/MS.

AIM

AIM: To optimize the diagnosis of ArH due to the use of OHD.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: A total of 92 patients were examined. The development of the HPLC-MS/MS method for the detection of the studied OHD (sOHD; n=1-glibenclamide, n=1-gliquidone, n=1-gliclazide, n=1-glimepiride, n=1-glipizide, n=1-nateglinide and n=1-repaglinide) in the blood was carried out in a group of patients with diabetes mellitus type 2 (n=7) who received sOHD, and a group of conditionally healthy people who did not receive any medications (n= 7). To validate the method, the determination of sOHD substances was carried out on groups of patients with hyperinsulinemic nondiabetic hypoglycemia (NDH) of unknown origin (n=11) and with insulinoma (n=67).

RESULTS

RESULTS: In the study of blood samples by HPLC-MS/MS in the group of patients with diabetes mellitus type 2, was confirmed in 100% of the cases the use of the drug that the patient received, in the group of conditionally healthy — sOHD were not detected. A false positive result was not obtained in any conditionally healthy and in any patient with insulinoma. ArH was diagnosed in 5 out of 11 patients in the group with hyperinsulinemic NDH of unknown origin, the method identified sOHD glibenclamide and gliclazide in the patients’ blood samples. In the remaining 6 patients of this group, examinations were continued and other causes of NDH were diagnosed. The sensitivity of the method was 100% [74%; 100%], specificity — 100% [95%; 100%].

CONCLUSION

CONCLUSION: The HPLC-MS/MS method has high diagnostic accuracy in the detection and identification of sOHD (glibenclamide, gliquidone, gliclazide, glimepiride, glipizide, nateglinide and repaglinide) in blood samples of patients receiving these drugs. Currently, due to the low availability of the method, this study is advisable to use in patients with hyperinsulinemic hypoglycemia with negative results of first-line insulinoma imaging methods (computed tomography with contrast enhancement, ultrasound and magnetic resonance imaging of the abdominal cavity).

артифициальная гипогликемияпроизводные сульфонилмочевиныглинидысубстанциивысокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированиемartificial hypoglycemiasulfonylurea derivativesglinidessubstanceshigh-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detectionИсследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075 — 15 — 2022 — 310 от 20.04.2022)ReferencesKinns H, Housley D, Freedman DB. Review Article Munchausen syndrome and factitious disorder: the role of the laboratory in its detection and diagnosis. Ann Clin Biochem. 2013;50:194–203. https://doi.org/10.1177/0004563212473280Kinns H, Housley D, Freedman DB. Review Article Munchausen syndrome and factitious disorder: the role of the laboratory in its detection and diagnosis. Ann Clin Biochem. 2013;50:194–203. https://doi.org/10.1177/0004563212473280Neal JM, Han W. Insulin Immunoassays in the Detection of Insulin Analogues in Factitious Hypoglycemia. Endocr Pract. 2008;14(8):1006-1010Neal JM, Han W. Insulin Immunoassays in the Detection of Insulin Analogues in Factitious Hypoglycemia. Endocr Pract. 2008;14(8):1006-1010Ameh V, Speak N. Factitious hypoglycaemia in a nondiabetic patient. European Journal of Emergency Medicine. 2008;15:59-60Ameh V, Speak N. Factitious hypoglycaemia in a nondiabetic patient. European Journal of Emergency Medicine. 2008;15:59-60Bauman V, Sturkey AC, Sherafat-Kazemzadeh R, et al. Factitious Hypoglycemia in Children and Adolescents with Diabetes. Pediatr Diabetes. 2019;19(4):823-831. https://doi.org/10.1111/pedi.12650Bauman V, Sturkey AC, Sherafat-Kazemzadeh R, et al. Factitious Hypoglycemia in Children and Adolescents with Diabetes. Pediatr Diabetes. 2019;19(4):823-831. https://doi.org/10.1111/pedi.12650Guedes BV, Acosta CS, Cabrera F, et al. Factitious Hypoglycemia in Pregnancy in a Patient With Type 2 Diabetes. Obstet Gynecol. 2014;124:456-458. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000138Guedes BV, Acosta CS, Cabrera F, et al. Factitious Hypoglycemia in Pregnancy in a Patient With Type 2 Diabetes. Obstet Gynecol. 2014;124:456-458. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000000138Patel A, Daniels G. Hypoglycemia secondary to factitious hyperinsulinism in a foster care adolescent - a case report of munchausen syndrome in a community hospital emergency department setting. BMC Emergency Medicine. 2018;18:53. https://doi.org/10.1186/s12873-018-0208-zPatel A, Daniels G. Hypoglycemia secondary to factitious hyperinsulinism in a foster care adolescent - a case report of munchausen syndrome in a community hospital emergency department setting. BMC Emergency Medicine. 2018;18:53. https://doi.org/10.1186/s12873-018-0208-zAkbari M, Soltani A, Mohajeri-tehrani MR, et al. Factitious Hypoglycemia Caused by a Unique Pattern of Drug Use: A Case Report. Int J Endocrinol Metab. 2018;16(1):4-7. https://doi.org/10.5812/ijem.62591Akbari M, Soltani A, Mohajeri-tehrani MR, et al. Factitious Hypoglycemia Caused by a Unique Pattern of Drug Use: A Case Report. Int J Endocrinol Metab. 2018;16(1):4-7. https://doi.org/10.5812/ijem.62591Joshi T, Caswell A, Acharya S. Case Report A difficult case of recurrent hypoglycaemia: role of insulin assays in establishing the diagnosis. Diabet. Med. 2016:е36-е39. https://doi.org/10.1111/dme.13146Joshi T, Caswell A, Acharya S. Case Report A difficult case of recurrent hypoglycaemia: role of insulin assays in establishing the diagnosis. Diabet. Med. 2016:е36-е39. https://doi.org/10.1111/dme.13146Giurgea I, Ulinski T, Touati G, et al. Factitious Hyperinsulinism Leading to Pancreatectomy: Severe Forms of Munchausen Syndrome by Proxy. Pediatrics. 2005;116(1). https://doi.org/10.1542/peds.2004-2331Giurgea I, Ulinski T, Touati G, et al. Factitious Hyperinsulinism Leading to Pancreatectomy: Severe Forms of Munchausen Syndrome by Proxy. Pediatrics. 2005;116(1). https://doi.org/10.1542/peds.2004-2331Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709-728. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1410Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709-728. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1410Glyburide Tablets Prescribing Information. Доступно по: https://www.drugs.com/pro/glyburide-tablets.html. Ссылка активна на 07.01.2024Glyburide Tablets Prescribing Information. Доступно по: https://www.drugs.com/pro/glyburide-tablets.html. Ссылка активна на 07.01.2024Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=cb385cce-5a4f-46a0-a838-500dfff16611. Ссылка активна на 07.01.2024State register of medicines. (In Russ.) Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=cb385cce-5a4f-46a0-a838-500dfff16611. Ссылка активна на 07.01.2024Luna B, Feinglos MN. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus. Am Fam Physician. 2001;63(9):1747-56Luna B, Feinglos MN. Oral agents in the management of type 2 diabetes mellitus. Am Fam Physician. 2001;63(9):1747-56Guide to Prescribing and Titrating Gliclazide Therapy. Доступно по: https://www.bucksformulary.nhs.uk/docs/avc/Link%2012a%20Guideline%20for%20Prescribing%20and%20Titrating%20Gliclazide%20Therapy.pdf. Ссылка активна на 07.01.2024Guide to Prescribing and Titrating Gliclazide Therapy. Доступно по: https://www.bucksformulary.nhs.uk/docs/avc/Link%2012a%20Guideline%20for%20Prescribing%20and%20Titrating%20Gliclazide%20Therapy.pdf. Ссылка активна на 07.01.2024Correa R, Quintanilla Rodriguez BS, Nappe TM. Glipizide. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 JanCorrea R, Quintanilla Rodriguez BS, Nappe TM. Glipizide. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 JanAMARYL. Доступно по: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020496s021lbl.pdf. Ссылка активна на 07.01.2024AMARYL. Доступно по: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020496s021lbl.pdf. Ссылка активна на 07.01.2024Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Иоутси В.А. Клинический случай артифициальной гипогликемии // Медицинский совет. 2020;(7):130–136. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-7-130-136Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Трошина Е.А., Иоутси В.А. Клинический случай артифициальной гипогликемии // Медицинский совет. 2020;(7):130–136. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-7-130-136Imamura Y, Yokono K, Shii K, et al. Plasma levels of proinsulin, insulin and C-peptide in chronic renal, hepatic and muscular disorders. Jpn J Med. 1984;23(1):3-8. https://doi.org/10.2169/internalmedicine1962.23.3Imamura Y, Yokono K, Shii K, et al. Plasma levels of proinsulin, insulin and C-peptide in chronic renal, hepatic and muscular disorders. Jpn J Med. 1984;23(1):3-8. https://doi.org/10.2169/internalmedicine1962.23.3Hoizey G, Lamiable D, Trenque T, et al. Identification and quantification of 8 sulfonylureas with clinical toxicology interest by liquid chromatography-ion-trap tandem mass spectrometry and library searching. Clin Chem. 2005;51(9):1666-72. https://doi.org/10.1373/clinchem.2005.050864Hoizey G, Lamiable D, Trenque T, et al. Identification and quantification of 8 sulfonylureas with clinical toxicology interest by liquid chromatography-ion-trap tandem mass spectrometry and library searching. Clin Chem. 2005;51(9):1666-72. https://doi.org/10.1373/clinchem.2005.050864Zhong GP, Bi HC, Zhou S, et al. Simultaneous determination of metformin and gliclazide in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to a bioequivalence study of two formulations in healthy volunteers. J Mass Spectrom. 2005;40(11):1462-71. https://doi.org/10.1002/jms.907Zhong GP, Bi HC, Zhou S, et al. Simultaneous determination of metformin and gliclazide in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry: application to a bioequivalence study of two formulations in healthy volunteers. J Mass Spectrom. 2005;40(11):1462-71. https://doi.org/10.1002/jms.907Hess C, Musshoff F, Madea B. Simultaneous identification and validated quantification of 11 oral hypoglycaemic drugs in plasma by electrospray ionisation liquid chromatography-mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2011;400(1):33-41. https://doi.org/10.1007/s00216-011-4698-8Hess C, Musshoff F, Madea B. Simultaneous identification and validated quantification of 11 oral hypoglycaemic drugs in plasma by electrospray ionisation liquid chromatography-mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2011;400(1):33-41. https://doi.org/10.1007/s00216-011-4698-8Yang HS, Wu AHB, Johnson-Davis KL, Lynch KL. Development and validation of an LC-MS/MS sulfonylurea assay for hypoglycemia cases in the emergency department. Clin Chim Acta. 2016;454:130-4. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.01.007Yang HS, Wu AHB, Johnson-Davis KL, Lynch KL. Development and validation of an LC-MS/MS sulfonylurea assay for hypoglycemia cases in the emergency department. Clin Chim Acta. 2016;454:130-4. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.01.007Yukina M, Nuralieva N, Zelenkova-Zakharchuk T, et al. Factitious hypoglycemia: psychosocial characteristics of patients. Endocrine Abstracts. 2023;90:EP1119. https://doi.org/10.1530/endoabs.90.EP1119Yukina M, Nuralieva N, Zelenkova-Zakharchuk T, et al. Factitious hypoglycemia: psychosocial characteristics of patients. Endocrine Abstracts. 2023;90:EP1119. https://doi.org/10.1530/endoabs.90.EP1119

The authors declare that there are no conflicts of interest present.